Polüfenoolid endometrioosi dieediteraapia kontseptsioonina – praegune arvamus ja tulevikuperspektiivid (1. osa)

Lisateabe saamiseks võtke ühendusttina.xiang@wecistanche.com

Abstraktne: Endometriooskujutab endast sageli valulikku östrogeenist sõltuvat günekoloogilist häiret, mis on määratletud endomeetriumi näärmete ja emakaõõnde välise strooma olemasoluga. Sellel haigusel on palju erinevaid sümptomeid ning see mõjutab naiste elukvaliteeti ja reproduktiivfunktsioone. Vaatamata uurimistööle ja ulatuslikele uuringutele on selle haiguse patogenees ja molekulaarne alus ebaselge. Tavaline endometrioosi ravi hõlmab kirurgilist resektsiooni, hormonaalset ravi ja ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, kuid nende tõhusus on praegu piiratud paljude kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu on vaja uurida täiendavaid ja alternatiivseid ravistrateegiaid, minimeerida praeguste ravimeetodite kõrvalmõjusid. Taimed on bioaktiivsete ühendite allikad, millel on laia spektriga tervist edendav toime ja mis toimivad endometrioosiga seotud molekulaarsete sihtmärkidega, nagu rakkude proliferatsioon,apoptoos, invasiivsus,põletik, oksüdatiivne stressja angiogenees. Endomeetriumivastaseid omadusi avaldavad peamiseltpolüfenoolid, mis võib avaldada tugevat fütoöstrogeeniefekti, moduleerides östrogeeni aktiivsust. Prekliinilistest uuringutest ja mitmetest kliinilistest uuringutest saadud olemasolevad tõendid näitavad, et looduslikud bioloogiliselt aktiivsed ühendid on paljulubavad kandidaadid endometrioosi ravi uute strateegiate väljatöötamiseks. Selle ülevaate eesmärk on anda põhjalik ülevaade polüfenoolidest ja nende omadustest, mis on väärtuslikud loodusliku ravistrateegia jaoks, toimides endometrioosi progresseerumisega seotud erinevate rakuliste ja molekulaarsete sihtmärkidega.

Märksõnad: endometrioos; dieediteraapia; polüfenoolid; molekulaarsed sihtmärgid; apoptoos; invasioon; angiogenees; põletik; oksüdatiivne stress

Tooteteabe saamiseks klõpsake siin

1. Sissejuhatus

Endometrioos on krooniline günekoloogiline haigus, mis on määratletud endomeetriumi näärmete ja strooma implanteerimisega väljaspool emakaõõnde, peamiselt vaagna kõhukelmesse ja munasarjadesse. See mõjutab ligikaudu 10-15 protsenti reproduktiivses eas naistest, mis ekstrapoleerub ligikaudu 190 miljonile naisele kogu maailmas [1,2]. Enamik haigeid kannatab sageli kroonilise vaagnavalu, düspareunia, düsmenorröa, ebanormaalse emakaverejooksu ja viljatuse all [3, A4]. Kõik need sümptomid mõjutavad patsiendi elukvaliteeti, põhjustades depressiooni, ärevust ja valu tugevusest tingitud sotsiaalsete funktsioonide halvenemist [5]. Endometrioosi edukaks diagnoosimiseks on vaja kirurgilist uurimist või laparoskoopiat koos histoloogilise kinnitusega [6l; Seetõttu on haiguse levimus, selle sümptomid, kaasnevad häired ja riskifaktorid piiratud andmed, ainult lõpliku diagnoosiga patsientide rühma kohta [7].

Endometrioosi patoloogia ja kudede hajumise selgitamiseks kõhuõõnes on välja pakutud erinevaid hüpoteese [8]. Erinevad bioloogilised ja kliinilised tunnused viitavad erinevat tüüpi endometrioosile. Endometrioos võib esineda mitmel kujul, olenevalt histopatoloogiast ja selle anatoomilisest lokaliseerimisest vaagnapiirkonnas: munasarjade endometriootiliste tsüstidena, sügavalt infiltreeruvate endometrioosidena ja erineva värviga pindmiste peritoneaalsete kahjustustena [9]. Kuigi teadlased pühendasid märkimisväärseid jõupingutusi patogeneesi ja endometrioosiga seotud valu selgitamiseks, on paljude bioloogiliste protsesside põhitõed endiselt mõistatuslikud. Vaatamata paljudele endometrioosi patogeneesi selgitavatele teooriatele viitab iga kontseptsioon sellele, et endometrioos on keeruline, mitmefaktoriline ja heterogeenne ebaselge etioloogiaga haigus; selle arengut ja progresseerumist mõjutavad geneetilised, immunoloogilised, hormonaalsed ja keskkonnategurid [10]. Hiljuti on Lagana jt. (2019) võtsid kokku olemasolevad teooriad ja jagasid need kahte põhikategooriasse: siirdamine ja in situ [8]. Transplantatsiooniteooria eeldab, et endometrioos areneb eutoopilise endomeetriumi metastaaside tõttu hematogeense või lümfisüsteemi leviku kaudu erinevatesse kohtadesse]8,11. Seevastu in situ teooria viitab endometrioosi kudede olemasolule, mis on põhjustatud tsöloomi metaplaasiast, peritoneaalse mesoteeli transformatsioonist näärme endomeetriumiks või embrüoloogilisest päritolust [8]. Eraldi teooria ei selgita endometrioosi erinevaid kliinilisi ilminguid ja patoloogilisi vorme. Endometriootiliste kudede moodustumine ja püsimine ektoopilistes kohtades sõltub põhiliselt bioloogilisest põhiprotsessist, nagu adhesioon, proliferatsioon, rakkude invasioon, lokaalne põletik, immuunsüsteemi düsregulatsioon ja neoangiogenees [2]. Teine üha enam teatatud oluline tunnus endometrioosi patogeneesis on uute närvikiudude kasv endometriootilistes kahjustustes, mida stimuleerivad põletikulised vahendajad ja mis põhjustavad endometrioosiga seotud kroonilisi valusid [12].

2. Praegune ravi

Endometrioosi ravi sõltub patsiendi valdavatest sümptomitest, nagu vanus, kõrvaltoimete profiil, endometriootiliste kahjustuste ulatus ja asukoht ning eelnev ravi [13]. Peamine ravimeetod hõlmab kirurgiat, farmakoteraapiat ja pikaajalist terviklikku individuaalset ravi [14,15]. Kirurgiline sekkumine kujutab endast esmast ravi, mille eesmärk on ektoopiliste endometriootiliste kahjustuste hävitamine või eemaldamine. Tõepoolest, operatsioon suurendab valu leevendust mõnel, kuid mitte kõigil naistel. Kuigi kirurgiline resektsioon eemaldab täielikult kõik nähtavad ektoopilised endometriootilised kahjustused, on teatatud kõrgest retsidiivide määrast kuni 50 protsenti viie aasta jooksul pärast operatsiooni [16].

Kõige tavalisem farmakoloogiline lähenemisviis endometrioosi ravis on mittesteroidsed põletikuvastased ravimid valusümptomite leevendamiseks koos suukaudsete kontratseptiividega [17,18]. Hormoonravi eesmärk on esile kutsuda hüpoöstrogeenset, kudede proliferatsiooni pärssimist japõletik[19]. Teise valiku ravimeetodid, mis pärsivad süsteemset östrogeeni taset, hõlmavad progestiini monoteraapiat ja gonadotropiini vabastava hormooni agoniste (GnRH)[20]. Tavapäraste meditsiiniliste ravimeetodite efektiivsus on enamikul patsientidest piiratud või katkendlik. See toob kaasa hulgaliselt kõrvaltoimeid, nagu perimenopausis staadiumis sümptomid, osteoporoos, läbimurdeverejooks, lipiidide profiili muutused ja maksafunktsiooni häired, mis tulenevad selle meditsiinilise lähenemisviisi põhjustatud hüpoöstrogeensest seisundist [21, 22]. Järelikult on endometrioosiga patsientide ravitulemuste parandamiseks vaja uurida täiendavaid ja alternatiivseid võimalusi. Strateegiad, mis täiendavad tavapärast ravimteraapiat, võivad hõlmata mitteravimeid: nõelravi, dieedi muutmine, toidulisandid ja fütoteraapia [23-25]. Looduslikud ravimeetodid on ülimalt olulised võimalused, mis võivad kiirendada paranemisprotsessi ja aidata minimeerida praeguse ravi kõrvalmõjusid. Uute alternatiivsete ravimeetodite otsimine peaks algama nende eeliste ja ohutuse demonstreerimisega, tõenditel põhinevate põhitulemustega, mis on saadud endometriootiliste mudelite abil [26].

3. Endometrioosi toitumis- ja toitumisaspektid

Ebaõnnestunud ravi ja endometrioosi kroonilise iseloomu tõttu kasutavad paljud endometrioosi all kannatavad naised selle haiguse enda kontrolli all hoidmiseks täiendavaid ravistrateegiaid [27]. Viimase Austraalia riikliku veebiküsitluse kohaselt kasutab 76 protsenti endometrioosiga naistest mittefarmakoloogilisi tavasid ja elustiili valikuid, nagu lõõgastustehnikad, liikumine ja toitumine. Peaaegu pooled naised said dieeditoetust ja dieedi tõhususe paranemise skoorid olid kõrged [28]. Viimastel aastatel on üha suurem arv endometrioosihaigeid keskendunud tervist edendavatele ja ravi toetavatele toitumisteguritele [29].

Taimed on paljulubavad bioaktiivsete ühendite allikad, mis võivad parandada terapeutilisi strateegiaid [30]. Toidu bioaktiivsete ühendite sihtmärgiks võivad olla erinevad rajad, mis on seotud endometrioosiga seotud füsioloogiliste ja patoloogiliste protsessidega, sealhulgas muutunud põletikuline mikrokeskkond, kinnitumis- ja invasioonimehhanismid, angiogenees, östrogeeni aktiivsus, menstruaaltsüklilisus, klooriorgaaniline koormus ja prostaglandiinide metabolism [15, 29,31]. Endometrioosi dieetravi võib põhineda endometrioosi östrogeenisõltuvusel ning östrogeeni taset langetavaid dieedi komponente võib kasutada endometrioosi raviks või taandarenguks [29,32]. Endometrioosi toitumisharjumuste muutmine võib aidata vähendada põletikumarkereid, mis on endometrioosi korral suurenenud [33]. Endometrioosi ravi dieet võib leevendada prostaglandiinide toimet, mis põhjustavad valu endometrioosi progresseerumisel [34]. Erinevaid aktiivseid ühendeid, millel on erinevad terapeutilised omadused, nagu antiproliferatiivsed, põletikuvastased, antioksüdantsed ja valuvaigistavad omadused, peetakse endometrioosi korral tõhusaks molekulaarsete ühendite kompleksiks [35].

Toitumise mõju kohta endometrioosile on tehtud palju teaduslikke uuringuid. Enamikes dokumentides on kirjeldatud juhtumikontrolli uuringuid, milles hinnatakse dieedi rolli endometrioosiriskis, samas kui dieedi tõhusust ja dieediühendite potentsiaali endometrioosi ravis on uuritud harvemini. Meie arvates tuleks kaaluda bioaktiivsete ühendite toimimise teaduslikku alust endometrioosi ravis ja kirjeldada nende võimalikku ravitoimet, et selgitada nende panust paranemisprotsessi ja mõju raskete endometrioosi sümptomite kontrollile.

4. Endometrioosi dieedijuhtimise molekulaarsed eesmärgid

Taimed on looduslike bioaktiivsete ühendite allikad, millel on laia spektriga tervist edendav toime ja mis interakteeruvad endometrioosiga seotud molekulaarsete sihtmärkidega, nagu rakkude proliferatsioon ja apoptoos, rakkude adhesioon, invasiivsus, põletik, oksüdatiivne stress ja angiogenees. Toitainete endometrioosivastane potentsiaal võib puudutada ka tugevat fütoöstrogeeni toimet, mis moduleerib östrogeeni aktiivsust. Endometrioosiga seotud düsreguleeritud füsioloogilised protsessid, mis aitavad kaasa bioaktiivsete polüfenoolühendite potentsiaalsetele molekulaarsetele sihtmärkidele, on skemaatiliselt esitatud joonisel 1.

4.1.Rakkude ellujäämine ja apoptoos

Endomeetriumi rakkude proliferatsiooni kontrollib peamiselt sugusteroidide ja neile vastavate retseptorite vaheline interaktsioon. Endometriootilise koe proliferatiivne potentsiaal on endometrioosiga naiste eutoopilises endomeetriumis oluliselt suurem kui haigusvabade patsientide endomeetriumis [36. Kompleksne mikrokeskkond koosneb põletikueelsetest ja endokriinsetest vahendajatest ümbritsevates endometriootilistes kahjustustes, soodustades endometriootiliste rakkude proliferatsiooni [37]. Emakaväliseid endometriootilisi kudesid iseloomustab östrogeeni retseptori beeta (ER) märkimisväärselt kõrgem tase võrreldes eutoopiliste endomeetriumi kudede ja rakkudega. ER mängib apoptoosivastases signaaliülekandes kriitilist rolli ja vastutab endogeensest immuunseirest kõrvalehoidmise mehhanismi eest rakkude ellujäämiseks TNF-indutseeritud apoptoosikompleksi ning I ja apoptoosi inaktiveerimise kaudu. ER aktiveerib ka tsütoplasma põletikulisi komponente, mille tulemuseks on interleukiin 1 (IL-1) suurenemine, mis suurendab endomeetriumi rakkude adhesiooni ja proliferatsiooni. [38]. Lisaks suurendab proliferatsiooni kõrge östrogeeni tase endometriootiliste kahjustuste mikrokeskkonnas, mis on tingitud aromataasi lokaalselt suurenenud ekspressioonist ja 2. tüüpi hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi (17 -HSD) vähenemisest endometriootilistes implantaatides [9].

Tuumafaktor-kappa B (NF-kB), pleiotroopne transkriptsioonifaktor, mängib samuti olulist rolli endometrioosi tekkes, kaitstes rakke apoptoosi eest apoptootiliste geenide aktiveerimise ja endometriootiliste rakkude proliferatsiooni indutseerimise kaudu [39]. Normaalsetes tingimustes ei jää tervete naiste endomeetriumi rakud menstruatsiooni ajal ellu ektoopilistes kohtades, kuna rakkude käivet reguleerib apoptoos, vältides rakkude levikut ja kinnitumist. Endomeetriumi koe vähenenud vastuvõtlikkus apoptoosi suhtes

põhjustab suurenenud invasiivsust ja endomeetriumi rakkude ebanormaalset ellujäämist kõhukelmes [40]. Erinevad uuringud viitavad sellele, et apoptoosiga seotud spetsiifiliste valkude, sealhulgas B-raku lümfoomi 2 (BCL-2) valguperekonna, B-rakulise lümfoomi ülisuure (BCL-XL) valgu, BCL-2, düsreguleeritud ekspressioon seotud X(BAX) valk, FAS/FASL süsteem, tsüsteiin-asparagiinproteaasid (kaspaasid) ja surviviin esindavad võimalikke tegureid, mis on seotud endometriootiliste rakkude apoptoosiresistentsusega [41-43]. Mõned uuringud on hinnanud erinevate bioaktiivsete toiduühendite mõju endometriootiliste rakkude proliferatsiooni ja apoptoosi reguleerivatele mehhanismidele, mis viitab nende terapeutilisele potentsiaalile.

4.2. Rakkude kinnitamine ja infusioon

Refluksiga endomeetriumi koe fragmentide esialgne kinnitumine vaagna kõhukelme külge on Sampsoni endometrioosi päritolu retrograadse teooria põhimõte |44]. Subperitoneaalse endometriootilise kahjustuse tekkimine nõuab peritoneaalse mesoteeli ekstratsellulaarse maatriksi ümberkujundamist ja invasiooni nende ümbritsevasse keskkonda [45]. Menstruaalvesi ja morfoloogilised muutused võivad kergesti kahjustada puutumata mesoteeli – kaitsebarjääri implantatsiooni vastu; regurgiteeritud endomeetriumi rakkude implanteerimiseks [46-48] saab luua ka oma adhesioonikoha. Endomeetriumi fragmentide kleepumist kõhukelmele suurendab endometrioosi põdevatel naistel tsellulaarsete adhesioonimolekulide ületootmine, mis hõlbustavad rakkudevahelist seondumist ja rakkude kinnitumist rakuvälise maatriksiga; sealhulgas CD44 transmembraanne glükoproteiin, rakuadhesioonimolekulid (CAM), nagu integriinid, kadheriinid, selektiinid, immunoglobuliinide superperekond (Ig-CAM) ja transmembraaniga ankurdatud proteoglükaanid, nagu syndekaanid [49, 50].

Külgnevate kudede invasiooni progresseerumine nõuab rakuvälise maatriksi lagunemist. Arvatakse, et ekstratsellulaarse maatriksi lagunemist ja ümberkujunemist moduleerivad peamiselt maatriksi metalloproteinaasid (MMP), eriti MMP-1,2, 3,9 ja 11 ning nende inhibiitorid (metalloproteinaaside koe inhibiitorid, TIMP) [51]. MMP-d on endometriootiliste kahjustuste säilitamise ja ellujäämise esialgsed vahendajad, peamiselt seetõttu, et nende ekspressioon suureneb märkimisväärselt endometriootilistes implantaatides [52]. MMP-sid reguleerivad erinevad hormoonid, põletikulised tsütokiinid, sealhulgas 1L-6, lL-1 ja kasvufaktorid. Peamine inhibiitor on progesteroon, mis võib kaudselt reguleerida MMP ekspressiooni plasminogeeni aktivaatori raja kaudu, suurendades plasminogeeni aktivaatori inhibiitor 1 (PAI-1) ja latentse MMP-proensüümi aktivatsiooni vähendamine plasmiini poolt [53].

4.3.Angiogenees

Uute veresoonte moodustumine on endometriootiliste kahjustuste tekke ja säilitamise jaoks ülioluline, eriti kõhukelme mikrokeskkonnas, mis näitab uue verevarustuse tähtsust endometrioosi arengus. Lokaalset neovaskularisatsiooni suurendab peritoneaalvedelikus leiduvate kasvufaktorite, proangiogeensete tegurite, steroidhormoonide ja põletikuliste tsütokiinide kompleksne segu [54]. Paljud proangiogeensed tegurid, sealhulgas fibroblastide kasvufaktorid (FGF), trombotsüütidest pärinev endoteelirakkude kasvufaktor (PDGF), transformeeriv kasvufaktor alfa ja beeta (TGF-x ja TGF-), hepatotsüütide kasvufaktor (HGF), erütropoetiin, angiogeniini, tuumori nekroosifaktor-alfa (TNF-c) ja IL-8 on avastatud suurenenud kontsentratsioonides endometrioosiga naiste kõhukelmevedelikus [54]. Vaskulaarse endoteeli kasvufaktorit (VEGF), mida toodavad suures koguses aktiveeritud peritoneaalsed makrofaagid, neutrofiilid, lümfotsüüdid ja endomeetriumi stroomarakud, peetakse kõige olulisemaks angiogeenseks aineks endoteelirakkude proliferatsiooni ja migratsiooni esilekutsumisel, mis võib samuti suurendada veresoonte läbilaskvust [5556 . VEGF toimib vastusena füsioloogilistele aktivaatoritele, nagu põletik ja hüpoksia. Endometriootiliste kahjustuste varases staadiumis tuvastatud luuüdist pärinevad endoteeli eellasrakud värvatakse hüpoksiast põhjustatud alfafaktori (HIF-1) ja stroomarakkudest pärineva faktori 1 (SDF-1) abil. )[57,58]. Uued ained, nagu antiangiogeensed tegurid, võivad olla selle haiguse ravimisel uus ja paljutõotav lähenemisviis [59].

4.4. Immuunsüsteemi düsregulatsioon

Põletik mängib endometrioosi progresseerumisel üliolulist rolli ja seda seostatakse immuunrakkude profiili muutumisega kõhuõõnes [33]. Endomeetriumi kude on oluline põletikuliste vahendajate, nagu tsütokiinid, kemokiinid ja prostaglandiinid, allikas, mis tõmbavad ligi makrofaage, neutrofiile, monotsüüte, eosinofiile ja T-rakke, mis võivad mõjutada kõhuõõnes toimuvaid protsesse [60]. Endometrioosi kõhukelmevedelikku iseloomustab põletikuliste vahendajate, nagu IL-1, IL-6, IL-8, TGF-, TNF-, VEGF, tsüklooksügenaas-2, suurenenud kontsentratsioon (COX-2) ​​ja monotsüütide kemoatraktantvalk 1 (MCP-1)[61,62]. Põletikuliste vahendajate muutused tulenevad peaaegu igat tüüpi immuunrakkude ebanormaalsest funktsioonist endometrioosi põdevatel naistel.

Kõhukelme makrofaagid on kõige levinumad immuunrakud, mida leidub kõige rohkem kõhukelmevedelikes. Kõhukelme keskkonda reguleerivad aktiveeritud makrofaagid, mis võivad eemaldada rakujääke ning eemaldada punaseid vereliblesid ja kahjustatud koe fragmente. Kahjustuses esinevad makrofaagid võivad lahustuvate vahendajate, nagu tsütokiinid, prostaglandiinid ja ensüümid, sekretsiooni kaudu esile kutsuda kudede paranemist, põletikku ja angiogeneesi. Endometrioosi põdevate naiste kõhukelmes on aga makrofaagidel vähenenud fagotsüütiline aktiivsus ja kõhuõõnes võib tagasitõmbunud endomeetriumi rakkude hulk olla suurem. M1 ja M2 makrofaagide tasakaalustamatust teatati endometrioosi korral koos M2 tüüpi ülesreguleerimisega. M2 makrofaagidel peaks olema ülioluline roll endometrioosi arengus, moduleerides adaptiivset immuunvastust ja seega soodustades endomeetriumi rakkude implantatsiooni ja proliferatsiooni [33]. Makrofaagidest pärinevad tegurid, nagu prostaglandiinid ja kõhuõõnes toodetud tsütokiinid, võivad samuti moduleerida looduslike tapjarakkude aktiivsust [63]. NK-rakkude tsütotoksiline funktsioon kõhuõõnde jõudvate endomeetriumi rakkude vastu on vähenenud ja on pöördvõrdeline haiguse kaugelearenenud staadiumidega [64]. Lisaks täheldati T-rakkude tsütotoksilise aktiivsuse vähenemist, põletikueelse tsütokiini sekretsiooni moduleerimist ja haiguse varases staadiumis levinud tsütokiini profiili muutumist Th2 tsütokiini profiiliks hilises staadiumis ja autoantikehade tootmist B-lümfotsüütide poolt [8,65 ]. Selle muutunud põletikulise niši olemasolu võib soodustada endometriootiliste kahjustuste implanteerimist ja arengut refluksiga endomeetriumi koest. On olulisi tõendeid selle kohta, et immuunsüsteem mängib selles haiguses otsustavat rolli. Hädasti on vaja uudseid immuunradadele suunatud ravistrateegiaid [13].

4.5. Oksüdatiivne stress

Oksüdatiivne stress tuleneb tasakaalustamatusest reaktiivsete hapniku/lämmastiku liikide (ROS/RNS) tootmise ja organismi võime vahel eemaldada ja detoksifitseerida ROS/RNS kahjulikke mõjusid [66]. Keha olulised molekulid, nagu membraanilipiidid, nukleiinhapped ja valgud, on ROS-i sihtmärgid. Oksüdatiivne stress on seotud paljude krooniliste haiguste, nagu vähk, neurodegeneratiivsed ja südame-veresoonkonna haigused ning vananemine, patogeneesis [67]. Endometrioos võib hõlmata ROS-i tootmist, kuna makrofaagid, erütrotsüüdid ja apoptootiline endomeetriumi kude, mis on siirdatud retrograadse menstruatsiooni kaudu kõhuõõnde, on oksüdatiivse stressi indutseerijad. On teatatud raua kuhjumisest endometrioosihaigete kõhuõõne erinevatesse osadesse. Kõhukelme raua ülekoormus võib olla hemoglobiini lagunemise või peritoneaalsete kahjustuste verejooksu tagajärg. Makrofaagid ja lümfotsüüdid värvatakse ja aktiveeritakse põletikueelsete heemiproduktide ja oksüdatiivse stressi signaalide vabastamisega. Kõhukelme makrofaagide ja lümfotsüütide suurenenud aktiivsus tugevdab omakorda oksüdatsioonistressi endometrioosi kõhukelmes [68]. Lisaks aktiveerib ROS NF-kB, mis viib mitme geeni ekspressioonile, mis on seotud rakkude kasvu, angiogeneesi ja põletikumehhanismide reguleerimisega endometrioosi korral [69]. Lämmastikku sisaldavate ühendite alamklass võib endometrioosi patoloogias avaldada kahjulikku mõju. Endometrioosi põdevatel naistel on peritoneaalvedelikus leitud lämmastikoksiidi süntaasi endoteeli ja indutseeritavate vormide (eNOS ja iNOS), ensüümide, mis lõpuks toodavad lämmastikoksiidi (NO) suurenenud kontsentratsiooni. Endometrioosi tingimustes on NOS-i ja NO kõrgenenud tasemed korrelatsioonis reproduktiivsete bioloogiliste protsesside, nt ovulatsiooni, viljastamise, implantatsiooni ja embrüonaalse arenguga. Lisaks on suurenenud endometrioosiga seotud eNOS-i aktiivsus näidanud positiivset korrelatsiooni östrogeeni ja progesterooni taseme vahel [70]. Lisaks võivad endogeensete antioksüdantsete ensüümide, nagu superoksiiddismutaas (SOD) ja glutatioonperoksüdaas (GPX) potentsiaali kõrvalekalded kaasa aidata endometrioosi korral tekkivale oksüdatiivsele kahjustusele [70]. Östrogeen osaleb SOD induktsioonis, et ületada liigset oksüdatiivset stressi; selle antioksüdantse ensüümi üleekspressioonil on aga kahjulik mõju ja see aitab kaasa endometriootiliste rakkude ellujäämise soodustamisele ja nende kaitsmisele apoptoosi eest. Superoksiidi anioon, mida toodetakse suurtes kogustes, vahendab mitmeid signaaliülekandeteid ja põhjustab notsitseptiivsete neuronite aktiveerimise kaudu endometrioosiga seotud valu [71]. Oksüdatiivset stressi on peetud kroonilise vaagnavalu etioloogiliseks teguriks ja antioksüdantide lisamisel on tõestatud mõju valu vähendamisele endometrioosiga patsientidel [72]. Need leiud rõhutavad oksüdatiivse tasakaalustamatuse vastu suunatud terapeutiliste lähenemisviiside väljatöötamise tähtsust: oksüdatiivse stressi seisundi vähendamine võib avaldada endometrioosi vastu kaitsvat toimet.

4.6. Hormonaalne tasakaalutus

Endometrioosi hormonaalne tasakaalustamatus on mitmete rakufunktsioonide, nagu proliferatsioon, invasioon, angiogenees, põletik, neurogenees ja valu tekitamine, vaheldumise peamine regulaator[55]. Endomeetriumi kudesid kontrollivad steroidhormoonid, nagu 17 -östradiool ja progesteroon, mis muudavad sadade geenide ekspressiooni menstruaaltsükli erinevates faasides. Eutoopilised endomeetriumi koed ja endometriootilised koed ektoopilistes kohtades sisaldavad immunoreaktiivseid östrogeeni retseptoreid ja progesterooni retseptoreid (PR); seetõttu reageerivad nad 17 -östradioolile ja progesteroonile ilmselt sarnaste histoloogiliste muutustega[73]. Kohalikku östrogeeni tootmist nii emakavälises kui ka eutoopilises endomeetriumis peetakse kudede kasvu stimuleerivaks ja sellel on ülioluline roll endometrioosi arengut kontrollivate immunoloogiliste mehhanismide reguleerimisel. Ensüüm aromataas, mis kuulub tsütokroom P450 superperekonda, vastutab östradiooli sünteesi viimase etapi eest androgeenide (androsteendiooni ja testosterooni) aromatiseerimise kaudu östrogeenideks (vastavalt östroon ja östradiool)[74]. Endometrioosiga premenopausis naistel tekib östradiool kolmest peamisest aromataasi ekspresseerivast kudedest. Need on munasarjad, mis muudavad kolesterooli peamiselt östradiooliks ja sekreteerivad seda perioodiliselt vereringesse, perifeersed koed, nagu rasvkude ja nahk, mis muudavad androsteendiooni suhteliselt väikestes kogustes östooniks, ja endometriootne kude, mis sünteesib de novo suures koguses östradiooli kolesterool aromataasi ja steroidogeense ägeda regulatoorse valgu (StAR) kaudu[73]. Vastupidiselt endometriootilistele kahjustustele ei suuda normaalne endomeetrium nende ensüümide puudumise tõttu östrogeeni sünteesida [75]. Endometrioosi korral suureneb lokaalne östradiooli tase östradiooli tootva aromataasi ekspressiooni ülesreguleerimise ja 17 -HSD 2. tüüpi aktiivsuse vähenemise tõttu, mis on seotud östradiooli inaktiveerimisega oksüdeerumisel vähemaktiivseks östrooniks [76]. Normaalsetes tingimustes aktiveeritakse 17 -tüüpi 2 HSD ekspressioon epiteelirakkudes parakriinse signaaliga, mille käivitab progesteroon stroomarakkude PR-de kaudu. PR-del on kaks isovormi: PR-A ja PR-B; PR-B mängib endomeetriumis tõenäoliselt olulisemat bioloogilist funktsiooni. Progesterooniresistentsus endometriootilises koes on tingitud PR-de täielikust vähenemisest ja PR-B drastilisest allareguleerimisest endometriootilistes stroomarakkudes [77J. Östrogeeniretseptorite (ER) puhul täheldatakse ER-i isotüübi olulist vähenemist ja ER-i suurenemist. ER-i kõrgenenud ekspressioon on seotud selle promootori hüpometüleerimisega, samas kui ER-i vähenemine on tingitud selle promootori hüpermetüleerimisest ja ER-i otsesest inhibeerimisest [78]. Arvatakse, et E2 / ER suhte suurendamine suurendab kahjustuste ellujäämist ja põletikku. See on seotud positiivse tagasiside ahelaga, stimuleerides COX-2 aktivatsiooni, mis on seotud hormoonide, nagu prostaglandiin E (PGE,) tootmisega, millel on tähtsus põletiku ja valu korral. PGE2 omakorda mõjutab steroidogeenseid geene, peamiselt aromataasi üleekspresseerimist, ja toetab östradiooli püsivat tootmist [78, 79]. Selle häire kontrollimiseks võiks tavapärase farmakoteraapia asemel välja töötada uudse alternatiivse ravi östradiooli biosünteesi reguleerimiseks ja selle koaktivaatorite moduleerimiseks ilma ovulatsiooni pärssimata. Ained, mis seonduvad konkureerivalt ER-dega, nagu fütoöstrogeenid, on soovitatavad edaspidisteks uuringuteks, et näidata nende mõju hormoonide ja põletikuliste markerite tasemele endometrioosi korral.

Lisateabe saamiseks klõpsake linki:
https://www.xjcistanche.com/news/part2-polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-f-55045874.html