Narkootikumide põhjustatud neeruhaiguse fenotüübi standardimine

Ravindra L Mehta, MD^1,*, Linda Awdishu, Pharm^D2,* et al

Abstraktne

Ravimitest põhjustatudneerudhaiguson neerufunktsiooni häirete sagedane põhjus; nende häirete spektri tuvastamiseks ja iseloomustamiseks pole aga standardeid. Kutsusime kokku rahvusvaheliste, täiskasvanute ja laste, nefroloogide ja apteekrite paneeli, et töötada välja ravimitest põhjustatud neeruhaiguste standardsed fenotüübid osana rahvusvahelise tõsiste kõrvalnähtude konsortsiumi algatatud fenotüüpide standardimise projektist. Kliinilise esituse põhjal pakume välja neli ravimitest põhjustatud neeruhaiguse fenotüüpi: ägeneerudvigastus, glomerulaar-, tubulaarne ja neerukivitõbi, koos primaarsete ja sekundaarsete kliiniliste kriteeriumidega, mis toetavad fenotüübi määratlust, ning ajakulu, mis põhineb KDIGO/AKIN-i ägeda määratlustel.neerudvigastus, äge neeruhaigus ja krooniline neeruhaigus. Uimastitest põhjustatud põhjusliku seose tuvastamineneerudhaiguson keeruline ja nõuab teadmisi konkreetse ravimi bioloogilisest usutavusest, vigastuse mehhanismist, ajakulust ja konkureerivate riskitegurite hindamisest. Need fenotüübid pakuvad arstidele, uurijatele, tööstusele ja reguleerivatele asutustele ühtse raamistiku ravimite nefrotoksilisuse hindamiseks erinevates olukordades. Usume, et see on esimene samm uimastitest põhjustatud neeruhaiguse äratundmiseks ning strateegiate väljatöötamiseks selle seisundi ennetamiseks ja raviks.

Märksõnad:Nefrotoksilisus, ägeneerudvigastus; ravimid; ülitundlikkus; kõrvaltoime; tubulaarne toksilisus; neerukivitõbi; glomerulonefriit; kristalluuria

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche deserticola hoiab ära neeruhaiguse, proovi saamiseks klõpsake siin

Sissejuhatus

Ravimitest põhjustatudneerudhaigus(DIKD) moodustab ligikaudu 19-26 protsenti juhtudestägeneerudvigastus(AKI) hospitaliseeritud patsientidel [1]. Puuduvad standardid ravimite põhjustatud nefrotoksilisuse tuvastamiseks ja selle tulemusena - DIKD-d sageli ei tuvastata. Viimastel aastatel on International Serious Adverse Event Consortium (iSAEC) algatanud fenotüübi standardimise projekti ravimitest põhjustatud kõrvalnähtude jaoks[2]. Koostöös iSAEC-ga oleme välja töötanud DIKD konsensusmääratlused, võttes arvesse selle laia spektrit ja vajadust tasakaalustada praktilisus ja klassifikatsioonide usaldusväärsus erinevates seadetes.

Konsensuse protsess

iSAEC-i toel korraldasime kaheksast telekonverentsist koosneva sarja, millele järgnes kaks rahvusvaheliste, täiskasvanute ja laste, nefroloogide ja apteekrite kohtumist. Paneel töötas välja fenotüübilised kriteeriumid, kasutades modifitseeritud Delphi protsessi, et võimaldada identifitseerida patsiente neljas kategoorias, mis esindavad DIKD spektrit, et värvata subjektid DIKD (DIRECT) geneetilisse uuringusse. Paneel jagunes alarühmadeks ja uuris konkreetseid fenotüüpe. Kriteeriumid võeti kokku ja esitati konsensuse saavutamiseks suuremale rühmale. Kriteeriume võeti arvesse elektrooniliste haiguslugude kasutamise kontekstis DIKD-ga patsientide skriinimiseks nii haiglaravil kui ka ambulatoorsetes tingimustes.

Aruteluliikmetel paluti kaaluda teadaolevaid nefrotoksilisuse mehhanisme, ravimiga kokkupuute aja kulgu ja seadet, nagu allpool üksikasjalikumalt arutatakse. Ägeda neerukahjustuse (AKI) fenotüübi puhul peeti väljakujunenud määratlusi lähtepunktiks ja kohandati DIKD jaoks (nt AKIN/KDIGO kriteeriumid AKI jaoks) [3].

Fenotüübi kirjeldus

Teeme ettepaneku, et DIKD esineks ühes neljast fenotüübist: AKI, glomerulaarhäire, tubulaarne häire või nefrolitiaas/kristalluuria. Iga fenotüübi kliiniline esitlus põhineb biomarkerite muutustel ja muudel tõenditel: Scr (AKI), proteinuuria või hematuuria (glomerulaarne), elektrolüütide häired (torukujulised), ultraheli leidud (nefrolitiaas). Esialgse fenotüübi standardiseerimiseks töötasime välja esmased ja sekundaarsed kriteeriumid. Soovitame, et kõigi DIKD-d põhjustavate ravimite puhul peab olema täidetud vähemalt üks esmane kriteerium (tabel 1).

Mehhanismid

Ravimi kõrvaltoimed võib liigitada A- ja B-tüüpi reaktsioonideks. A-tüüpi reaktsioonid on annusest sõltuvad toksilisused, mis on ravimi teadaoleva farmakoloogia põhjal prognoositavad ja mida leevendatakse ravimi kokkupuute vähendamise (st annuse vähendamise) või ravimi ärajätmisega (nt aminoglükosiidide toksilisus). B-tüüpi reaktsioonid on ravimi teadaoleva farmakoloogia põhjal ettearvamatud. Toksilisus ei ole annusest sõltuv ja tavaliselt nõuab ravimi ärajätmine, et see paraneks (nt äge interstitsiaalne nefriit prootonpumba inhibiitoritest).

Sageli võib sama ravim esineda erinevate DIKD fenotüüpidena. Näiteks võivad mittesteroidsed põletikuvastased ravimid põhjustada hemodünaamiliste muutuste või ägeda interstitsiaalse nefriidi (AIN) või nefrootilise põletiku tõttu AKI.

glomerulaarkahjustusest tingitud proteinuuria. Riskitegurid, mis soodustavad indiviididel üksikute ravimite kõrvaltoimete tekkimist, on enamikul juhtudel teadmata. Tõsiste ravimite põhjustatud kõrvaltoimete tekkeks on esile kerkimas geneetilised riskifaktorid [4]. A-tüüpi reaktsioonide korral võib ravimi eliminatsiooni geneetiline varieeruvus määrata ravimi üldise ekspositsiooni ja farmakoloogilise toime. Näiteks võivad muutused orgaaniliste anioonide transporterite (OAT) ekspressioonis neerudes põhjustada teatud antimikroobikumide intratsellulaarsete kontsentratsioonide suurenemist koos suurenenud toksilisusega neerutuubulitele. B-tüüpi reaktsioonide aluseks olevad mehhanismid on keerulisemad ja varieeruvamad kui A-tüüpi reaktsioonid. Paljudel organile suunatud toksilisuse juhtudel võib ravimist põhjustatud haigus jäljendada muid haigusi. Näiteks hüdralasiiniga seotud glomerulonefriit (GN) on immuunvahendatud, võib jäljendada luupust või ANCA-positiivset GN-i ja selle võib liigitada B-tüüpi reaktsiooniks. Meie praeguse arusaama põhjal klassifitseerisime DIKD-ga seotud tavalised ravimid A- ja B-tüüpi reaktsioonide suhtes (tabel 2 ja 3).

Ajakursus

Several factors affect the presentation of DIKD, including the drug exposure duration, time course for biomarker change, identification of renal abnormalities, and the duration of the DIKD event. Drugs vary widely in the presentation of nephrotoxicity within each mechanistic type with some causing acute injury (examples: aminoglycosides (Type A) and cephalosporins (Type B)) while others are associated with a slower insidious insult (example: lithium (Type A)). Recognition of DIKD depends on the frequency with which the diagnostic tests are obtained and reviewed and will differ based on the setting (discussed further below). The interplay of factors including the mechanism of toxicity, duration of drug exposure, and frequency of biomarker testing influence the recognition, management and outcomes of DIKD. Based on these observations we propose categorizing DIKD into three broad subsets reflecting the time course of events. These categories build on conceptual models proposed by KDIGO for AKI (considered if the injury develops within 7 days) and CKD (persistence of injury for >90 days). Injury to the kidney beyond 7 days but less than 90 days reflects sub-acute injury similar conceptually to acute kidney disease proposed in KDIGO guidelines. The development of DIKD can similarly be divided into acute (1-7 days), sub-acute (8-90 days), and chronic (>90 päeva) pärast ravimiga kokkupuudet (joonis 1). Teeme ettepaneku kasutada seda raamistikku praktilise lähenemisviisina DIKD kõigi nelja fenotüübi esmaste kriteeriumide rakendamiseks, nagu allpool käsitletakse. Selle kontseptuaalse mudeli põhjal saab iga fenotüübi jaoks kehtestada künnised DIKD tuvastamiseks, selle raskusastme määratlemiseks ja taastumise kindlakstegemiseks.

Seadistamine

Nefrotoksilisus on tavaline nii haiglaravi kui ka ambulatoorse ravi korral, kuid selle teatatud sagedus varieerub mitme teguri tõttu. Hospitaliseeritud patsiendid on üldiselt haigemad, neil on suurem risk kokku puutuda nefrotoksiinide, kontrastainete ja protseduuridega ning neid jälgitakse sagedamini kui ambulatoorse ravi patsiente. DIKD tuvastamine ambulatoorses ravis on keerulisem, tõenäolisem, et see jääb vahele ja sellest ei teatata. Lisaks on põhjusliku seose tuvastamine keerulisem, kui biomarkerite väärtused puuduvad ja ravimiga kokkupuute ajalugu on puudulik. See on eriti oluline AKI fenotüübi jaoks, kus meie praegune

definitsioonid hindavad Scr-i muutusi määratud aja jooksul seoses konkreetse viitega. Sageli pole see võrdluskreatiniini väärtus saadaval. DIKD kroonilisi vorme (nt tubulaarsed häired, neerukivitõbi ja glomerulaarhaigused) tuntakse samamoodi tõenäolisemalt kliinikus ära, kuid põhjuslikku seost konkreetse ravimiga võib olla raskem kindlaks teha.

Nende tegurite arvessevõtmiseks teeme ettepaneku, et DIKD juhtumid vastaksid järgmistele miinimumkriteeriumidele:

1. Ravimiga kokkupuude peab olema vähemalt 24 tundi enne sündmust.

2. põhjendatud tõendid põhjusliku ravimi bioloogilise usutavuse kohta, mis põhinevad teadaoleval ravimi toimemehhanismil; ainevahetus ja immunogeensus.

3. Samaaegsete riskide ja muude nefrotoksiliste ainetega kokkupuute arvessevõtmiseks on vaja täielikke andmeid (sh ravilugu, biomarkerite kontsentratsioonid, kaasuvad haigused, samaaegsed riskifaktorid).

4. Omistatava ravimi ja fenotüübi vahelise seose tugevus peaks põhinema ravimiga kokkupuute kestusel, täidetud esmaste ja sekundaarsete kriteeriumide ulatusel ning vigastuse ajal.

Ägeda neerukahjustuse fenotüüp

Põhijooned

AKI fenotüüp põhines KDIGO kriteeriumidel koos muudatustega, et võtta arvesse aluseks oleva kroonilise neeruhaiguse olemasolu, aja kulgu ja seadistust [3]. Kuna seerumi kreatiniinisisalduse muutused on selle fenotüübi tunnuseks, hõlmab see ägedat tubulaarset nekroosi ja ägedat interstitsiaalset nefriiti. Kuigi teatud ravimite, nt angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite (ACE), angiotensiini retseptori blokaatorite (ARB) ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA-de) puhul on tunnustatud hemodünaamilisi muutusi, ei ole praegu hemodünaamilise kahjustuse kohta üksmeelt määratletud. Kuna kreatiniinisisalduse mööduvad muutused (tavaliselt 1. staadiumis AKI) võivad tekkida muude tegurite tõttu, nt dehüdratsioon ja hüpotensioon ravimiga kokkupuute taustal, ning need taanduvad, kui need tegurid korrigeeritakse, on sageli raske eristada esmaseid ravimist põhjustatud toimeid muudest teguritest. Hiljutised uuringud ACE/ARB-ga kokku puutunud südamekirurgia patsientidega viitavad sellele, et need muutused on üldiselt kerged (1. astme kriteeriumid), taanduvad annuse vähendamise või ärajätmisega ega pruugi kujutada endast kliiniliselt olulist vigastust [5]. Järelikult ei lisanud me spetsiifilisuse suurendamiseks hemodünaamilisi muutusi eraldiseisvate kriteeriumidena ja tegime ettepaneku, et esmased kriteeriumid peavad vastama minimaalselt KDIGO 2. etapile, et neid saaks pidada potentsiaalseks DIKD sündmuseks (tabel 1).

AKI üldine tõsidus peab põhinema KIDGO lavastuskriteeriumidel.

AKI fenotüübi edasiseks iseloomustamiseks esialgse esituse põhjal pakume välja tabelis 1 näidatud sekundaarsed kriteeriumid. Sekundaarseid kriteeriume kasutatakse fenotüüpide edasiseks eristamiseks (st AIN-i positiivne galliumi skaneerimine), kihistumise võimaldamiseks ja analüüsimiseks eelnevalt kindlaksmääratud alarühmades ( nt oliguursed vs mitteoliguursed esitlused). AKI fenotüüp ise sisaldab mitmeid mehhanisme. Näiteks võib neerufunktsiooni muutus peegeldada otsest nefrotoksilist toimet (st aminoglükosiidist või tsisplatiinist ATN) või idiosünkraatilist toimet.(st AIN prootonpumba inhibiitorist). Mõlemal juhul määravad fenotüübi muutused Scr-is ja uriinierituses, kuid sekundaarsed kriteeriumid, nagu uriin ja perifeerne eosinofiilia ning positiivne galliumi skaneerimine, võivad pakkuda täiendavat klassifikatsiooni (tabel 1). Soovitame võimaluse korral kasutada neeru biopsia andmeid, et kinnitada aluseks olevaid mehhanisme (nt AIN vs ATN) ja iseloomustada fenotüüpi. Patsiendi juhtum on esitatud joonisel 2, mis näitab AKI kriteeriumide rakendamist DIKD jaoks. Sellel AKI-juhtumil on patsiendil ravimi kahjustusest tingitud seerumi kreatiniinisisalduse märkimisväärne tõus. Sel juhul on seerumi kreatiniini tase enne ravimi alustamist ja seda korratakse ravikuuri ajal, et luua selge vigastuse ajakava. Lisaks neerukahjustusele on patsiendil sügelev lööve, mis viitab sellele, et tegemist võib olla B-tüüpi reaktsiooniga. Tuginedes ravimiga kokkupuute ajakavale ja tõenäolistele toksilisuse mehhanismidele, on tõenäoline, et tal on vankomütsiinist põhjustatud AKI, kuid ägeda tubulaarse nekroosi ja ägeda interstitsiaalse nefriidi alamklassifikatsiooni on ilma histoloogiliste tõenditeta raske kindlaks teha. Seejärel kinnitab neeru biopsia ägedat tubulointerstitsiaalset vigastust ning raviplaan sisaldab antibiootikumide vahetamist ja steroidide kuuri. Neerukahjustuse esilekerkivad biomarkerid (nt NGAL, KIM-1< il18)="" combined="" with="" functional="" markers="" (e.g.="" serum="" creatinine="" and="" urine="" output)="" may="" permit="" further="" delineation="" of="" these="" events="" including="" transient="" hemodynamic="" alterations,="" and="" could="" aid="" in="" defining="" the="" aki="">

Kroonilise neeruhaiguse mõju

Kroonilise neeruhaiguse aluseks oleva seisundi selge hindamise võimaldamiseks ja standardse lähenemisviisi loomiseks AKI alguse ja kestuse kindlaksmääramiseks standardisime "algtaseme" ja "võrdlus" Scr väärtuste määratlused (lisa 1). Mõistsime, et mõnel juhul võib patsientidel esineda kõrgenenud Scr ilma eelneva kontrollväärtuseta. Nendel juhtudel teeme ettepaneku nõustuda Scr absoluutse või suhtelise langusega, mis on samaväärne 1. etapiga vastavalt 48 tunni jooksul (pärast ravimi annuse muutmist) või 7 päeva jooksul (ravimi kasutamise katkestamine). Nendel juhtudel peaks Scr-i langus vastama kriteeriumidele 2 nädala jooksul pärast ravimi kasutamise lõpetamist, et tagada spetsiifilisus. Mõnede AKI vormide taandumine pärast ravimi kasutamise katkestamist (AIN-i puhul) võib võtta kauem aega ja see liigitatakse alaägeda vigastuse alla. AKI arendamine olemasoleva kroonilise neeruhaiguse taustal nõuab Scr või uriini eritumise samalaadset muutust; patsiendid peavad siiski vastama kroonilise neeruhaiguse kriteeriumidele (lisa 1).

Aja kulgemise ja seadistuse mõju

Kuna paljudel ravimitel ilmnevad biomarkerite muutused väljaspool akuutse ajaperioodi ajaraamistikku, pakume välja alaägeda fenotüübi, mis nõuab sarnast Scr muutuse raskusastet nagu AKI fenotüübi puhul, kuid võimaldab Scr tõusu 4 nädala jooksul alates ravimi alustamisest ja jätkuva ravimiga kokkupuute määramisel või maksimaalselt kahe nädala jooksul pärast ravimi kasutamise lõpetamist. Patsientide puhul, kelle Scr langust peeti neerukahjustuse tõendiks, peavad kriteeriumid olema täidetud 90 päeva jooksul pärast ravimi annuse muutmist või ravi katkestamist. See lähenemisviis võimaldab vigastusi klassifitseerida ja jälgida nende kestuse ja tulemuste järgi.

Glomerulaarne fenotüüp

Kuigi glomerulaarkahjustuse tekkega on seostatud mitmeid ravimeid, on see DIKD suhteliselt harv vorm. Märkimisväärne proteinuuria, hematuuria ja sellega seotud uriinisetete kõrvalekalded on selle fenotüübi peamised tunnused; seda tuleb aga eristada primaarsest (nt idiopaatiline minimaalse muutusega haigus) või sekundaarsest (nt diabeet) glomerulaarprotsessist. Sellest tulenevalt tegime ettepaneku, et fenotüüp nõuab neeru biopsiat ravimiga kokkupuute jätkumise ajal või 4 nädala jooksul pärast ravimi kasutamise lõpetamist, mis näitab spetsiifilisi tunnuseid, mis on varem seotud ravimi toksilisusega (nt kollapseeruv fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos pamidronaadiga). Mõistsime, et sageli segavad biopsia tunnused muud tegurid (nt samaaegsed haigused) ja need peavad olema kooskõlas ravimiga kokkupuute perioodiga. Valisime uriini valgu ja kreatiniini (UPCR) ja uriini albumiini ja kreatiniini (UACR) suhte > 0,8 või 24-tunnise valgu eritumise

>1 gramm päevas, mis tõendab märkimisväärset proteinuuria [6]. Lisaks tegime ettepaneku, et uriinianalüüs, milles on rohkem kui 50 punast vereliblet suure võimsusega välja kohta või düsmorfseid punaseid vereliblesid (nagu akantotsüüdid) või RBC-d, näitaks märkimisväärset hematuuriat ja glomerulaarset kaasatust. Need määratlused kajastavad kliinilisi olukordi, kus enamik arste kaaluks neeru biopsiat. Mõistsime, et UPCR ja UACR ei ole võrdväärsed, kuid praktilistel eesmärkidel soovitame ajastatud kogumise puudumisel kasutada kumbagi testi, et tuvastada kahtlustatavate glomerulaarkahjustustega patsiente. Valisime selle sündroomi määratlemisel täpsema määratluse, arvestades selle haruldust, erinevalt idiopaatilistest glomerulaarhäiretest ja muudest asümptomaatilise proteinuuria põhjustest. Joonisel fig 2 on kujutatud glomerulaarhäire juhtum, mis tõstab esile ülaltoodud kriteeriumide kohaldamise koos DIKD kinnitavate tõenditega neerubiopsial.

Tubulaarne häire

Narkootikumidest põhjustatud tubulaarseid häireid on kirjeldatud mitmete ravimitega, mida käsitletakse tubulaarsete transpordimehhanismide kaudu, ja on võimalik, et neerutransportööride mutatsioonid võivad põhjustada tubulaarset toksilisust. Olenevalt ravimi käitlemise kohast, ravimiga kokkupuutest ja ravi kestusest on kaasatud mitmeid erinevaid mehhanisme. Enamikul juhtudel on need annusest sõltuvad ja tavaliselt ilmnevad kroonilise jätkuva kokkupuute korral. Kirjeldatud on mitmeid mustreid, alates isoleeritud kõrvalekalletest (nt fosfaadi leke) kuni üldisemate kahjustusteni, mis soodustavad proksimaalset neerutuubulaarset atsidoosi (RTA) või omandatud Fanconi sündroomi. Tunnistades torukujuliste düsfunktsioonide laia spektrit, tegime ettepaneku klassifitseerida see fenotüüp, et hõlmata kõrvalekaldeid fosfaadi, glükoosi, magneesiumi, kaaliumi ja torukujuliste valkude uriiniga või vee käitlemises. Neid seostatakse seerumi elektrolüütide, vesinikkarbonaadi ja pH sekundaarsete muutustega (tabel 1). Võtmeprobleem on eristada DIKD-d kaasasündinud defektidest, muudest haigustest (nt sarkoid) või toksiinide poolt vahendatud tubulaarsest düsfunktsioonist. Tubulaarsete häirete korral võib elektrooniliseks jälgimiseks ja võimalike vigastuste tuvastamiseks kasutada ainult esmaseid kriteeriume, kuid sekundaarsed kriteeriumid on diagnoosi kinnitamiseks ja spetsiifilisuse parandamiseks hädavajalikud.

Nefrolitiaas

Sõltuvalt nende lahustuvusest uriinis võivad ravimid sadestuda kristallideks. Ravimite sadestumine hõlmab asümptomaatilise isoleeritud kristalluuria spektrit kuni obstruktiivsete kivideni. Kristalluuria võib samuti põhjustada AIN-i. Seda on hästi kirjeldatud retroviirusevastaste ravimitega, nagu indinaviir, mis põhjustab tavaliselt isoleeritud kristalluuriat, kuid harvemini obstruktiivset nefropaatiat. Ravimitest põhjustatud neerukivisid on kirjeldatud ka sulfa antibiootikumide ja triamtereeni kasutamisel. Lisaks võib neerukivitõbi seostada tubulaarsete häiretega seotud RTA sündroomidega. Pildistamine on sageli ainus meetod neerukivitõve tuvastamiseks, kuid see ei pruugi olla kõigil juhtudel kättesaadav. Arvestades aga neerukivitõve suurt esinemissagedust elanikkonnas, on oluline näidata ajalist seost ravimiga ja analüüsida kivide koostist, kui see on saadaval.

Kombineeritud fenotüübid

Kuigi fenotüüpidel on erinevad tunnused, võib patsiendil tekkida rohkem kui üks fenotüüp. Näiteks võivad ravimitest põhjustatud kristalluuria ja neerukivitõbi põhjustada obstruktsiooni või AIN-i AKI-d. Arvasime, et need kombineeritud fenotüübid on võimalikud. Sellistel juhtudel tuleb iga fenotüüpi hinnata iseseisvalt, et teha kindlaks seos ravimi kokkupuutega.

Põhjusliku seose hindamine ja otsustamine

Põhjusliku seose hindamise tööriistu, nagu Naranjo skaalat, on kasutatud ravimite kõrvaltoimete omistamiseks ja neid on muudetud, et parandada tundlikkust teatud tüüpi kõrvaltoimete suhtes [7]. DIKD põhjusliku seose hindamise tööriistu ei ole välja töötatud ega teatatud. Põhjusliku seose hindamise väljakutsed hõlmavad kokkupuudet mitme ravimiga ja samaaegseid AKI riske. Näiteks suurendaksid sepsise taustal antibiootikumide põhjustatud DIKD riski hüpotensiivsed episoodid ja kokkupuude kontrastainetega. Nendes olukordades teeme ettepaneku hinnata iga ravimit eraldi, võttes arvesse selle võimalikku panust fenotüüpi ja selle aluseks olevaid riskitegureid. Mitme ravimiga kokkupuute korral tuleks iga põhjuslik mõjurida ajalise seose, toime ulatuse ja kestuse ning selle aluseks oleva mehhanismi teadmiste põhjal klassifitseerida (st esmane, sekundaarne).

Eeldatavad kasutusalad ja piirangud

DIKD-d ei ole praegu süstemaatiliselt tuvastatud, arvestades iga üksiku ravimi esitluse varieeruvust. Fenotüübi standardimine annab raamjuhiseid farmaatsiatööstusele ravimite väljatöötamiseks, reguleerivatele asutustele ohutuse järelevalveks, arstidele ja patsientidele tunnustamiseks. Kavandatav klassifikatsioon nõuab valideerimist, kuid reguleerivad asutused võivad seda kasutada neerutoksilisuse dokumenteerimise standardimiseks kliinilistes uuringutes. Kui need kriteeriumid kinnitatakse kliinilistes uuringutes, oleks arstidel ühtne meetod ravimite kõrvaltoimete kirjeldamiseks ja registreerimiseks ning patsientide teavitamiseks konkreetsete ravimite toksilisuse võimalikest riskidest ja tagajärgedest. Teadlased tugineksid nendele esialgsetele fenotüüpidele uute vahenditega, nt kahjustaksid biomarkereid, et täiendavalt iseloomustada komponentide toksilisust. Elektroonilisi haiguslugusid (EMR) saab koolitada, et tuvastada 4 laia fenotüüpi ning luua apteekritele ja arstidele hoiatussüsteeme, et tuvastada ravimite nefrotoksilisust ja töötada välja kvaliteedimõõdikud, et vältida ravimite nefrotoksilisust. Seda lähenemisviisi on edukalt rakendatud hiljutistes pediaatrilistes ja täiskasvanutes tehtud uuringutes, mis näitavad ravimite toksilisuse esinemissagedust ja hoiatussüsteemi tõhusust selle parandamiseks [8]. Eeldatakse, et fenotüübi standardimine parandab DIKD äratundmist. Kui need kriteeriumid on kinnitatud, saab neid kasutada ka kvaliteedi mõõtmiseks. See täiustab DIKD epidemioloogia kirjeldust, nagu Selby ja tema kolleegid näitasid KDIGO kriteeriumide rakendamisel AKI skriinimiseks ja tuvastamiseks [9]. Me mõistame, et fenotüübi liigitus on lai. Kuid esmaste ja sekundaarsete kriteeriumidega hierarhiline kategoriseerimine toob esile vigastuste ühised jooned, et võimaldada paremat äratundmist. Struktureeritud sekundaarsed kriteeriumid eristavad vigastust veelgi. Näiteks võib patsiente, kellel on tuvastatud tubulaarne düsfunktsioon, veelgi liigitada häiritud veekäitluse või happe-aluse häirete alla. Lai kategoriseerimine käsitleb vigastuste mitut mehhanismi, kuna määratlus põhineb biomarkeri esitusviisil. See hõlbustab standardset vigastuste tuvastamist ja hoiatamist, kui manustatakse tunnustatud nefrotoksilist ravimit. Tunnistame, et need kavandatud fenotüübid ei sisalda kõiki võimalikke DIKD mehhanisme. Oleme tahtlikult välistanud hemodünaamilised kahjustused, kuna hemodünaamiliste muutuste ja mööduva AKI kohta puudub konsensus. Praegused KDIGO määratlused nõuavad äratundmist mõjutavate neerueelsete tegurite piisavat arvestamist ja korrigeerimist. Nende standardsete määratluste puudumisel oleme valinud suurema spetsiifilisuse. Me mõistame, et see võib põhjustada vale klassifitseerimise, kui mõju on kerge, mööduv ja piiratud. Eeldame, et aja jooksul paraneb neerueelse seisundi biomarkeritega DIKD-st tulenevate hemodünaamiliste muutuste tuvastamine, mis viib AKI fenotüübi täpsustamiseni. Lisaks, kui fenotüüp on määratluses liiga tundlik, suureneb risk enneaegselt peatada ravimi kasutamine patsiendi hooldamiseks või peatada ravimi väljatöötamine kandidaatravimi jaoks.

Tunnistame pakutud raamistiku mitmeid piiranguid. AKI fenotüüp hõlmab erinevaid patoloogilisi vigastusi ja spetsiifiliste mehaaniliste biomarkerite puudumine muudab AKI diferentseerimise kliiniliselt keeruliseks. Oleme pakkunud välja KDIGO kriteeriumid kui ühendava määratluse patsientide tuvastamiseks ja kasutades sekundaarseid kriteeriume, et täpsustada vigastuse olemust, suurust ja ulatust. Eeldame, et neerukahjustuse tekkivad biomarkerid suudavad tuvastada kohaspetsiifilisust ja koos funktsionaalsete hinnangutega, saame fenotüüpi veelgi täpsustada. Kavandatud lähenemisviis on praktiline ja tõstatab vajaduse biomarkerite järele vigastuste eristamiseks. Lisaks valiti kavandatud biomarkerite piirväärtused spetsiifilisuse tõttu, kuid need piirväärtused ei tohiks asendada kliinilist hinnangut, kuna võib olla patsiente, kellel tekib DIKD, kuid kes ei vasta biomarkeri muutuste künnistele. Näiteks patsiendil, kellel tekib aminoglükosiidide tõttu seerumi kreatiniinisisalduse tõus, kuid kes ei vasta 2. staadiumi AKI kriteeriumidele, võiks arsti hinnangul siiski diagnoosida DIKD. Praegused fenotüübid ei käsitle mitme mehhanismi vigastust kui üksust, millel võib olla ühe mehhanismi vigastustest erinev prognoos. Lisaks, nagu eelnevalt mainitud, ei anna need määratlused põhjuslikku seost ja sageli võib patsient kokku puutuda mitme ravimiga. Fenotüübi äratundmist piirab biomarkerite mõõtmise sagedus, mistõttu on DIKD täpse aja jooksul ebakindlus. EMR-sõeluuringu esmaste ja sekundaarsete kriteeriumide kasutamise praktilisus tuleb veel kindlaks teha. Kuigi laias kategooriates kaotab DIKD mõningase detailsuse, suurendab see EMR-i tuvastamise strateegiate teostatavust.

Järeldused

Oleme kasutanud konsensusel põhinevat lähenemisviisi, et luua 4 spetsiifilist fenotüüpi, et iseloomustada DIKD-d, tuginedes olemasolevatele teadmistele haiguse mehhanismide, aja kulgemise ja seadistuse kohta. Tunnistame konsensusliku lähenemisviisi loomupäraseid piiranguid ja tulevase valideerimise puudumist. Tunnistame, et fenotüüpe vaadatakse edasi, tuginedes nende tulemustele tulevastes uuringutes. Siiski oleme kindlad, et need fenotüübid pakuvad arstidele, uurijatele ning tööstusele ja reguleerivatele asutustele järjepidevat raamistikku ravimite toksilisuse hindamiseks erinevates olukordades. Usume, et see on esimene samm DIKD äratundmise ja DIKD ennetamise ja juhtimise strateegiate väljatöötamise suunas.

Lisa 1: Mõisted

Äge neerukahjustus (AKI):on protsess, mis põhjustab neerufunktsiooni järsu languse ja mis määratakse kindlaks järgmiste kriteeriumide täitmisega[3]:

i.Scr absoluutne tõus (suurem või võrdne 0,3 mg/dl või suurem või võrdne 26,4 μmol/l) (48 tunni jooksul) võrreldes võrdlusväärtusega Scr

ii. Scr protsentuaalne suurenemine 50 protsendist või sellest suurem (15- korda võrdlusest) 7 päeva jooksul

iii.Reduction in urine output (documented oliguria of < 0.5 ml/kg/hr for >6 tundi) vaatamata piisavale vedelikuga elustamisele, kui see on asjakohane.

iv. Scr absoluutne vähenemine (suurem või võrdne 0,3 mg/dl või suurem või võrdne 26,4 μmol/l) (48-tunnise aja jooksul) võrreldes võrdlusväärtusega Scr

v. Scr suhteline vähenemine 50% või suurem (1.{2}}kordne võrdlusväärtusest) 7 päeva jooksul.

Krooniline neeruhaigus (CKD): Prior evidence of markers of kidney damage for ≥ 3 months (microalbuminuria, proteinuria >300 mg/24 tundi või kõrvalekalded pilditestides) või glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR)<60 ml/min/1.73="" m2="" for="" ≥3="" months="" calculated="" with="" mdrd="" (modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease)="" equation,="" with="" or="" without="" other="" signs="" of="" kidney="" damage="" as="" described="" above.="" chronic="" kidney="" disease="" should="" be="" staged="" from="" stage="" 1="" to="" 5="" based="" on="" the="" calculated="" ckd-epi/ckid="">

Võrdlus kreatiniini määramiseks AKI ajastuse määramiseks:Sõltuvalt saadaolevatest väärtustest tuleks eelistamise järjekorras kasutada järgmisi kriteeriume

a) Madalaim Scr vahetult enne indeksi sündmust. Peab vastama järgmistele kriteeriumidele

a.Enne ravimiga kokkupuudet

b.90 päeva jooksul pärast indeksisündmust

c.Indeksisündmuse lähim väärtus

d.Madalaim väärtus enne ravimiga kokkupuutumist

a)o 12 kuud eGFR-i staadiumi kindlakstegemiseks CKD-EPI või Skid põhjal (pediaatria)

b) Ajaloolised tõendid kroonilise neeruhaiguse kohta, mis põhinevad standardkriteeriumidel: proteinuuria, biopsia, ultraheli suurus

c) Kroonilise neeruhaigusega kooskõlas olevad pildiuuringud

d) Kroonilise ravimiga kokkupuute korral on vaja väärtusi enne ravimi kasutamist, nt liitium

Uus algus AKI: AKI tõendid ilma eelnevate neerukahjustusteta (tavaline uriinianalüüs, normaalsed pilditestid ja arvutatud MDRD (neeruhaiguse dieedi muutmine) GFR on suurem või võrdne 90 ml/min/1,73 m2).

AKI CKD-s:Tõendid AKI kohta, mille neerukahjustuse kriteeriumid on märgitud kroonilise neeruhaiguse määratluses, loetakse kroonilise neeruhaiguse korral AKI-ks.

e. Kui 90 päeva jooksul pärast indeksit Scr mõõtmist ei toimu, kasutage haiglaravi Scr

b) Scr-kriteeriumide vähendamiseks ilma eelneva võrdlusmärgita madalaim väärtus pärast ravimi vähendamist või lõpetamist

c) AKI fenotüübil on kaks Scr võrdlusväärtust:

a.Viide 1:

i. Madalaim väärtus 90 päeva jooksul pärast esmase ravimi alustamist

b.Viide 2:

i. Madalaim väärtus, mis on kõige lähemal ravimi alustamisele

1UC San Diego School of Medicine 2UC San Diego Skaggs School of Pharmacy 3UCL Center for Nephrology, Royal Free Hospital, UK 4University College Dublin School of Medicine & Medical Science, Health Sciences Centre, Belfield, Dublin 4, Iirimaa 5 University of Sao Paolo 6Albany Medical College 7Care Hospitals, India 8Rahvusvaheline tõsiste kõrvalnähtude konsortsium 9Cincinnati ülikooli meditsiinikolledž

Viited

1. Mehta RL, et al. Ägeda neerupuudulikkuse spekter intensiivravi osakonnas: PICARDi kogemus. Kidney Int. 2004; 66(4):1613–21. [Avaldatud: 15458458]

2. Aithal GP jt. Juhtumi määratlus ja fenotüübi standardimine ravimitest põhjustatud maksakahjustuse korral. Clin Pharmacol Ther. 2011; 89(6):806–15. [Avaldatud: 21544079]

3.Group., KDIGOKAKIW KDIGO kliinilise praktika juhised ägeda neerukahjustuse korral. Neerude inter. 2012; 2:1–138.

4. McCormack M, et al. HLA-A*3101 ja karbamasepiini põhjustatud ülitundlikkusreaktsioonid eurooplastel. N Engl J Med. 2011; 364(12):1134–43. [Avaldatud: 21428769]

5. Joyner JL et al. Ägeda neerukahjustuse etioloogia otsustamine: TRIBE-AKI mitmekeskuselise uuringu kogemus. BMC Nephrol. 2014; 15:105. [Avaldatud: 24996668]

6. Park YH et al. Hematuria ja proteinuuria massikooli uriini sõeluuringus. Pediatr Nephrol. 2005; 20(8):1126–30. [Avaldatud: 15947990]

7. Naranjo CA, et al. Meetod ravimi kõrvaltoimete tõenäosuse hindamiseks. Clin Pharmacol Ther. 1981; 30(2):239–45. [Avaldatud: 7249508]

8.Moffett BS, Goldstein SL. Äge neerukahjustus ja suurenev kokkupuude nefrotoksiliste ravimitega mittekriitiliselt haigetel lastel. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6(4):856–63. [Avaldatud: 21212419]

Selby NM et al. Elektroonilise tulemuste aruandluse kasutamine AKI diagnoosimiseks ja jälgimiseks haiglaravil. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7(4):533–40. [Avaldatud: 22362062]