Millised on tõhusad inhibiitorid vähi ja fibroosi ravis?---2

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Väikemolekulilised epiteeli-mesenhümaalse ülemineku inhibiitorid vähi ja fibroosi raviks

Ya-Long Feng¹| Dan-Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3 |Ying-Yong Zhao¹

Abstraktne

Pabertaskurätikfibroos javähkmõlemad põhjustavad kogu maailmas suurt haigestumust ja suremust; seega on kiiresti vaja tõhusaid ravistrateegiaid. Kuna ravimiresistentsust on laialdaselt kirjeldatud fibrootilises koes javähk, on tõhusaks raviks vaja välja töötada strateegia uudsete sihtmärkide leidmiseks sihipäraseks uimastisekkumiseksfibroosjavähk. Kuigi paljud tegurid viivadfibroosjavähk, on patofüsioloogiline analüüs näidanud, et koefibroosjavähkjagada ühist protsessiepiteel-mesenhümaalneüleminek (EMT). EMT on seotud paljude vahendajatega, sealhulgas transkriptsioonifaktoritega (tigu, tsingi-sõrme E-kasti siduv valk ja signaalimuundur ja transkriptsiooni 3 aktivaator), signaaliradadega (transformeeriv kasvufaktor 1, RAC-seriin/treoniin-valk kinaas, Wnt, tuumafaktor-kappa B, peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor, Notch ja RAS), RNA-d siduvad valgud (ESRP1 ja ESRP2) ja mikroRNA-d. Seetõttu võivad EMT-le suunatud ravimid olla paljutõotav ravi mõlema vastufibroosja kasvajad. Suur hulk ühendeid, mis on sünteesitud või saadud looduslikest saadustest ja nende derivaatidest, pärsivad EMT-d, suunates need vahendajadfibroosja vähk. EMT sihtimisel avaldasid need ühendid vähivastast toimet mitme vähitüübi korral ja mõnel neist ilmnes ka antifibrootiline toime. SeetõttuEMT-le suunatud ravimitel on mitte ainult nii antifibrootilised kuivähivastanemõju, vaid avaldab ka tõhusat ravitoimet mitmele elundilefibroos ja vähk, mis pakub tõhusat ravi vastufibroosjavähk. Kokkuvõttes pakuvad käesolevas ülevaates esile tõstetud tulemused uusi kontseptsioone uute antifibrootiliste ja kasvajavastaste ravimite avastamiseks.

MÄRKSÕNAD:vähk, epiteel-mesenhümaalneüleminek,fibroos, looduslik toode, väike molekul, transkriptsioonifaktor, kasvaja

1. osa vaatamiseks klõpsake siin

2. osa

Tistanche on hea vähivastase ja fibroosi vastu

2.2.4|Akt signaalirada

Akt (tuntud ka kui proteiinkinaas B või Rac) on seriini/treoniini spetsiifiline proteiinkinaas, mis mängib võtmerolli erinevates rakulistes tegevustes. Paljud raku signaalid edastatakse Akt signaaliraja kaudu ja Akt osaleb EMT-s koostöös teiste valkudega. Näiteks kolmepoolne motiiv, mis sisaldab 14, on onkogeen, mis reguleeris EMT-d ja inimese maovähi metastaase, aktiveerides Akt-signaali. 168 M3 muskariinse atsetüülkoliini retseptorid reguleerisid EMT-d, perineuraalset invasiooni ja metastaase kolangiokartsinoomi korral Akt-homoopiaraja kaudu.16992. edendas EMT-d, aktiveerides Akt/GSK3 raja mitte-väikerakk-kopsuvähi korral.170 Akt signaalirada vahendas sigarettidest põhjustatud EMT-d kopsuvähi korral.171 Lisaks edendas Akt ka EMT koostööd miRNA-dega. MiR-944 inhibeeris EMT-d ja maovähi metastaase metastaasidega seotud käärsoolevähi 1 (MACC1)/Met/Akt signaaliraja kaudu.172 MiR-1296 inhibeeris EMT-d ja hepatotsellulaarse kartsinoomi metastaase seriini/treoniinkinaasi pro1-pro1 kaudu. /PI3K/Akt signaalirada.173 Kokkuvõttes näitavad need andmed, et Akt mängib võtmerolli EMT rakulise signaali ülekandes ja et Akt sihtimine võib olla tõhus lähenemine ravile.fibroosjakasvajad(Tabel 1).

Simvastatiin on 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüümi A inhibiitor, mida algselt kasutati südame-veresoonkonna haiguste raviks. Hiljuti teatati, et simvastatiinil on ravitoime mitmete vähivormide puhul. Simvastatiini manustamine pärssis EMT-d fosfataasi ja tensiini homoloogi (PTEN)/PI3K/Akt raja kaudu EC9706-Rrakkudes, mis viitab simvastatiini uuele ravifunktsioonile vähi korral.34 Trihhostatiin A, histooni deatsetülaasi inhibiitor, on seenevastane antibiootikum. Lisaks oma antibiootilistele omadustele leevendas trihhostatiin A EMT-d bleomütsiini poolt põhjustatud kopsukahjustuse korral hiirtel, inhibeerides Akt signaalirada. Ubenimex inhibeerib mitmeid proteaase, sealhulgas arginüülaminopeptidaasi, leukotrieen A4 hüdrolaasi, alanüülaminopeptidaasi ja kasutatud leutsüül/tsüsteinüülaminopeptidaasi, membraani dipeptidaasi. ägeda müelotsüütilise leukeemia ja lümfödeemi raviks. Ubenimex leevendas omandatud sorafeniibi (esimese valiku vähiravimi) resistentsust neerurakulise kartsinoomi korral, pärssides Akt rada.

Luteoliin on taimedes laialt levinud ja sellel on põletikuvastased, antioksüdantsed, antimikroobsed ja kasvajavastased omadused. Luteoliin nõrgendas TGF-1-indutseeritud EMT-d, vahendades PI3K/Akt/NF-κB-Snail rada kopsuvähirakkudes37 (joonis 2). Lisaks nõrgendas luteoliin maovähi progresseerumist, pöörates Notch signaaliraja kaudu EMT-d tagasi.38 Lisaks pärssis luteoliin ka kolmiknegatiivse rinnavähi metastaase, blokeerides EMT-d ‐kateniini allareguleerimise kaudu.174 Lisaks pärssis luteoliin EMT-d. tsüklilise AMP-le reageeriva elemente siduva valgu 1175 ekspressiooni allareguleerimine kolorektaalvähi rakkudes.176 Kokkuvõttes näitas luteoliin terapeutilist toimet nii koefibroosi kui ka kasvajate puhul erinevate signaaliradade kaudu ning võib olla paljutõotav kandidaatravida fibroosi ja kasvajaid.

- On näidatud, et mangustanipuu viljakestast saadud mangostiin omab erinevaid rakulisi funktsioone, nagu rakutsükli peatamine, rakkude elujõulisuse pärssimine, apoptoosi ja diferentseerumise esilekutsumine, põletiku vähendamine ja adhesiooni vähendamine. ‐Mangostiin pärssis elujõulisust ja EMT-d, vähendades kõhunäärmevähi PI3K/Akt rada.89 Ikaritiin, ikariiini hüdrolüütiline saadus, mis on isoleeritud epimedium perekonna liikmetest, kutsus esile embrüonaalsete tüvirakkude transdiferentseerumise kardiomüotsüütideks, mis on takistatud kardiomüotsüütideks, seotud osteonekroosi ja stimuleeritud neuronite diferentseerumist.36 Ikaritiin pärssis invasiooni ja EMT-d, sihtides PTEN/Akt/HIF-1 signaalirada

2.2.5|PPAR signaalirada

PPAR kuulub tuumahormooni retseptorite superperekonda ja koosneb kolmest isovormist, sealhulgas PPAR, PPAR/δ ja PPAR. PPAR mängis olulist rolli rakkude diferentseerumise, arengu reguleerimisel,12|FENG ET AL.metabolism ja tuumorigenees; eriti PPAR avaldas kaitsvat rolli arengusfibroosja kasvajad. Hiljutine uuring näitas, et PPAR-i aktiveerimine nõrgestas südamefibroosi, mida vahendas EMT ja TGF‐/ERK raja allareguleerimine.177 Lisaks soodustas miR‐130b üleekspressioon EMT teket glioomirakkudes ja inimese hepatotsellulaarses kartsinoomis ning PPAR tuvastati miR-130b funktsionaalse sihtmärgina, mis oli pöördvõrdelises korrelatsioonis PPAR-ga.178 Lisaks teatati, et PPAR-i agonist pioglitasoon pärssis fibrootilisi muutusi primaarsetes ahvi võrkkesta pigmendi epiteelirakkudes, pärssides TGF-i signaaliülekande rada.179 Ühiselt. , näitavad need tulemused, et PPAR võib olla terapeutiline sihtmärkfibroosi ja kasvajate vastu(Tabel 1).

Evodiamiin liigist Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth. avaldab põletikuvastast, rasvumisvastast, ärevusevastast, allergiavastast ja vähivastast toimet. Evodiamiin pärssis TGF-1-indutseeritud EMT-d NRK-52E rakkudes PPAR signaaliraja kaudu.53 Lisaks on kurkumiin Curcuma longa L. aktiivne komponent, millel on antioksüdantne, antibakteriaalne, seenevastane, viirusevastane, põletikuvastane, antiproliferatiivne ja kantserogeensed omadused. Kurkumiinil oli soolefibroosi korral antifibrootiline toime ja see takistas PPAR signaaliraja kaudu EMT-d.

2.2.6|Sälk signalisatsiooni rada

Väga konserveerunud raku signalisatsioonisüsteemina on Notchi signaalirada laialdaselt seotud rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumisega embrüonaalse ja täiskasvanud arengu ajal. Ulatuslikud uuringud on näidanud, et Notchi signaalirada on EMT jaoks tuumorigeneesi ja fibrogeneesi puhul samuti kriitiline. Notch1-indutseeritud EMT üleekspressioon PC-3 rakkudes ja claudiin-1 aitas kaasa EMT tekkele Notchi signaaliraja kaudu inimese bronhiaalepiteelirakkudes.180 181 Lisaks tekitasid Notch ja TGF-1 vastastikuse positiivse regulatsioonisilmuse ja reguleerisid koostöös EMT-d. epiteeli munasarjavähi rakkudes, mis andis uue ülevaate EMT mehhanismist.182 Pealegi suurendas hüpoksiast põhjustatud miR‐34a alareguleerimine EMT kanalite epiteelirakkudes Notchi signaaliraja kaudu, mis näitas, et Notchi signaalirada on fibroosi ajal EMT jaoks kriitilise tähtsusega. .66 Need juhtumid viitavad sellele, et sihipärane sekkumine Notchi signaalirajasse võib olla tõhus strateegiaravida vähki ja fibroosi.

Sekretaasi inhibiitor DAPT vähendas Snaili ja vimentiini ekspressiooni ning suurendas E-kadheriini ekspressiooni kahes suukaudse lamerakk-kartsinoomi rakuliinis Tca8113 ja CAL27, mis näitab, et Notchi signaaliraja sihipärane pärssimine võib olla uus ravistrateegia. ravidavähk.183 184 Teine sekretaasi inhibiitor RO4929097 mitte ainult ei inhibeerinud EMT-d, invasiooni ja metastaase emakakaelasvähkHeLa ja CaSki rakud, kuid avaldasid ka märkimisväärset terapeutilist toimet korduva pahaloomulise glioomiga, emakakaela ja käärsoole patsientidelvähkja kaugelearenenud tahked kasvajad kliinilistes uuringutes. 67 185, 186 3, 6-Dihüdroksüflavon on kõikjal köögiviljades ja puuviljades ning blokeerib EMT-d rinnavähirakkudes, pärssides Notchi signaalirada.47 Lisaks inhibeeris luteoliin maovähi EMT-d. Notch signaalirada.38 Lisaks on emodiin Polygonumcuspidatumi peamine bioaktiivne komponent, mis surus Notchi signaaliraja kaudu alla EMT alveolaarsetes epiteelirakkudes. Seetõttu on see paljutõotav väljavaade kopsufibroosi ravis.96 Lisaks eraldati berberiin Berberis vulgarisest ja muutis EMT ümber, blokeerides Notch/Snail signaaliraja diabeetilise nefropaatiaga hiirtel.

2.2.7|RAS-i signaalirada

RAS-i signaalirada mitte ainult ei reguleeri vererõhku ja vedeliku tasakaalu, vaid on seotud ka mitmesuguste haigustega, sealhulgasvähkjafibroos. Hiljuti on ilmnenud tõendid viitanud sellele, et RAS-i signaalirada mängib EMT-s võtmerollifibroosja tuumorigenees. Angiotensiin II soodustas EMT-d vereloome tüvirakkude ja stroomarakkudest pärineva faktori 1/CXR4 telje vahelise interaktsiooni kaudu intrahepaatilise kolangiokartsinoomi korral.187 Lisaks soodustas angiotensiin II 1. tüüpi retseptori poolt indutseeritud EMT üleekspressioon ja tuumorigeneesi inimese rinnanäärmetes.vähkrakud ja 1. tüüpi angiotensiin II retseptori vaigistamine pärssis EMT-d, mille indutseeris kõrge glükoosisisaldus, inaktiveerides mTOR/p70s6k signaaliraja inimese proksimaalses tubulaarses epiteelis HK-2FENG ET AL.|13 rakuliin.188 189 Nende tulemuste põhjal tehti ettepanek, et RAS-i pärssimine võib olla tõhus ravi vähi jafibroos. Losartaan on AT1R antagonist, mis parandab neerufunktsioonifibroosEMT pärssimisega hüperglükeemiaga rottidel. 68 Kuigi paljudel RAS-i inhibiitoritel oli kasulik toime kasvajate ja fibroosi korral, teatati, et vähesed inhibeerivad EMT-dvähi ja fibroosi ravi.

2,3|MiRNA signaaliradade sihtimine väikeste molekulide abil

MiRNA-d on endogeensed väikesed mittekodeerivad RNA-d (19-25 nukleotiidi), mis seovad geeniekspressiooni reguleerimiseks messenger-RNA-de 3'-mittetransleeritavat piirkonda. Hiljuti on leitud, et paljud miRNA-d soodustavad või pärsivad EMTinifibroosja kasvajad. Näiteks miRNA-497/Wnt3a/c-Jun reguleeris kasvu ja EMT-d ning miR-497 toimis glioomirakkudes kasvaja supressorina.192 Lisaks inhibeeris miR-205 tuumori kasvu, invasiooni ja EMT-d, suunates semaforiini 4C hepatotsellulaarsesse. kartsinoom.193 Lisaks indutseeris miR-183-5p ülesreguleerimine apoptoosi ja inhibeeris EMT-d, proliferatsiooni, invasiooni ja migratsiooni ezriini alareguleerimise kaudu inimese endomeetriumisvähk194 Kokkuvõttes inhibeerivad EMT-d paljud miRNA-d, sealhulgas miR-145, miR-497, miR-145-5p, miR-138, miR-200a, miR-200b, miR-655, miR-5p ja miR-5p. miR‐32.{12}} Lisaks soodustavad EMT-d ka paljud miRNA-d, sealhulgas miR‐221, miR‐222, miR‐214‐3p ja miR‐181a.

Nelkidest, marjadest saadud flavonoidid ramnetiin ja Cirsium lineare (Thunb.) tsirsilioolSch.-Bip. näitasid põletikuvastaseid ja kasvajavastaseid omadusi. Nii ramnetiin kui ka tsirsiliool kutsusid esile radiosensibilisatsiooni ja inhibeerisid EMT-d miR-34a/Notch1 signaaliülekandega mitteväikerakulistes kopsudesvähkrakkudes.40 Kvertsetiin leevendas TGF-1-indutseeritud fibroosi HK-2 rakkudes, vähendades miR-21 ekspressiooni ning suurendades PTEN-i ja TIMP metallopeptidaasi inhibiitori 3 (TIMP3) ekspressiooni.45 Sophocarpine Sophora alopecuroides L. pärssis kasvaja progresseerumist ja sihtmärgiks muutmise teel. miR‐21 peas ja kaelasvähk.51 Lisaks avaldas sofokarpiin sügavat kasvajavastast toimet, pärssides TGF-i poolt indutseeritud EMT-dpõletikuvastanejavähkomadused. Hiljuti teatati, et nullluu inhibeeris miR-200c kaudu kateniini rada, et blokeerida EMT javähkLisaks reguleeris nikotiin üles FGFR3 ja RB1 ning soodustas EMT-d, vähendades miR-99b ja miR-192 mitteväikerakulistes kopsuvähirakkudes.50 Lisaks leevendas ostiool EMT-vahendatud metastaase, inhibeerides miR-3p-23aR-i. .93 Lisaks pärssis resveratrool proliferatsiooni, invasiooni ja EMT-d miR-200c ülesreguleerimise kaudu HCT-116 kolorektaalse vähi rakkudes.

2.4|RNA splaissimise valgu signaaliradade sihtimine väikeste molekulide abil

RNA-d siduvad valgud, nagu RNA-d siduv Fox-valk 2 (Rbfox2), epiteeli splaissimist reguleeriv valk 1 (ESRP1) ja ESRP2, kontrollivad paljude geenitranskriptide splaissimist ja splaissivad tekkivaid RNA-sid funktsionaalselt ja struktuurselt erinevateks miRNA-deks, et reguleerida EMT protsessi. . Näiteks inhibeeris bleomütsiin ESRP1 ekspressiooni, mis viis FGFR2 suurenenud alternatiivse splaissimiseni selle mesenhümaalseks isovormiks IIIc, mis indutseeris kopsudes EMT.fibroos.205 Lisaks aitas üleekspresseeritud ESRP1 kaasa EMT-le munasarjadesvähk, indutseerides CD44 rakuspetsiifilise variandi ja valgu toega homoloogi.206 Lisaks oli Rbfox2 EMT ajal ülesreguleeritud ja Rbfox2 ammendumine pärssis mesenhümaalsete markergeenide ekspressiooni.

Mitmed uuringud on näidanud, et väikesed molekulid reguleerivad RNA-d siduvate valkude ekspressiooni, et vahendada EMT-d. Näiteks kofeiin, tees ja kohvis sisalduv alkaloid, vähendas p53 ekspressiooni ja suurendas p53 ekspressiooni, muutes seriini/arginiinirikka splaissimisfaktori 3 ekspressiooni EMT reguleerimiseks.

2,5|Teised uudsed vahendajad

Siin tutvustame mõningaid uudseid vahendajaid, kes panustavad EMT-sse ravivõimalusegafibroosja kasvajad. Glükosüültransferaaside perekonda kuuluv N-atsetüülglükoosaminüültransferaas mängis EMT-s võtmerolli. Kaotus 14|FENG ET AL.N-atsetüülglükoosaminüültransferaas I kutsus esile raku-raku adhesiooni, vähendas rakkude migratsiooni ja pärssis ‐SMA, vimentiini ja N‐kadheriini ekspressiooni, mis viitab EMT inhibeerimisele. indutseeritud TGF-1 poolt inimese MCF-10A rakkudes.

Valgu arginiini metüültransferaas 1 (PRMT1) vahendab paljusid olulisi raku funktsioone ja mängib olulist rollivähkrakkude proliferatsioon. Hiljutised uuringud näitasid, et PRMT1 on uudne EMT vahendaja,vähkrakkude migratsioon ja invasioon. Twist1 ja E-kadheriin on nende substraadid.210 Need leiud näitavad kindlalt, et PRMT1-vahendatud Twist metüülimise sihtimine võib olla uus ravistrateegia.fibroosja kasvajad.

2-c tüüpi histoon H2A (Hist2h2ac) ekspresseeriti kõigis rindadesvähid, ja selle ekspressiooni indutseeris EGF CD24 pluss /CD29hi/DC44hi raku alampopulatsioonis. Hist2h2ac vaigistamine pärssis EGF-indutseeritud ZEB1 ekspressiooni ja E-kadheriini allareguleerimist, mis viitas sellele, et Hist2h2ac on uudne EMT regulaator rinnanäärmesvähk.

EGF-sarnane korduv ja diskoidiin I-taoline domeeni sisaldav valk 3 (EDIL3) indutseeris EMT-d ja soodustas hepatotsellulaarse kartsinoomi migratsiooni, invasiooni ja angiogeneesi in vitro.212 Lisaks kutsus EDIL3 üleekspressioon esile ERK ja TGF-i signaalide aktiveerimise ja signaaliülekande. EDIL3 deletsioon pärssis läätse epiteelirakkudes TGF-i signaaliraja kaudu EMT-d.213 Lisaks on interleukiinitaolise EMT indutseerija (ILEI) tsütoplasmaatiline ekspressioon EMT ja kasvaja arengu potentsiaalne marker kolorektaalses piirkonnas.vähkja ILEI üleekspressioon kutsus esile E-kadheriini alareguleerimise ja vimentiini ülesreguleerimise.214 Kuigi nende uudsete vahendajate potentsiaal kudede indutseerimiselfibroosja kasvajaid on uuritud, ei ole üheski uuringus teatatud ühenditest, mis oleksid suunatud sellele vahendajale fibroosi ja kasvajate vastu. Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et need uudsed vahendajad mängivad EMT-s võtmerolli, mis pakub tulevikus uudseid sihtmärke väikestele molekulidele antifibroosi ja kasvajavastases uuringutes.

3|LÕPPKOMMENTAARID

Mõlemad koefibroosja kasvajad põhjustavad kogu maailmas suurt haigestumust ja suremust; seega on kiiresti vaja tõhusaid ravistrateegiaid. Paigaldusuuringud on näidanud, et EMT mängib olulist rollifibroosja kasvajad, mis viitab sellele, et EMT-le suunatud ravimid võivad olla tõhus ravi fibroosi ja kasvajate vastu. Kuigi TGF‐1 on tugev EMT indutseerija, on TGF‐1 vastuolulise rolli tõttu vaja uusi sihtmärke, millel on erinevates bioaktiivsustes mitmeid kasulikke rolle. Nagu ülalpool kokku võetud, reguleerivad EMT-d arvukad vahendajad, sealhulgas paljud transkriptsioonifaktorid (Snail, ZEB ja STAT3), signaalirajad (NF‐κB, Wnt, Akt ja PPAR), RNA-d siduvad valgud (ESRP1 ja ESRP2) ja miRNA-d. . Nende vahendajate sihtimine võib olla fibroosi- ja kasvajavastase ravi uudne terapeutiline strateegia.

Paljud väikesed molekulid pärsivad EMT-d, suunates need vahendajad, sealhulgas kaubanduslikud ravimid ja looduslikest saadustest saadud ühendid. Lisaks on need ühendid, mis on suunatud EMT-le, näidanud vähivastast toimet mitut tüüpivähk. Näiteks luteoliin mitte ainult ei nõrgendanud maovähkkuid näitas ka ravitoimet kopsuvähirakkudes. Seetõttu jõudsime järeldusele, et EMT-le suunatud ühendid avaldasid vähivastast toimet ühte tüüpi vähi korral, võivad olla tõhusad ka teist tüüpi vähi puhul. Veelgi enam, kurkumiin oli suunatud EMT-le ja sellel oli nii vähivastased kui ka antifibrootilised omadused, mis viitab sellele, et EMT-le suunatud ravimid võivad avaldada nii fibroosi- kui ka vähivastast toimet. Kokkuvõttes näitavad need andmed, et EMT-le suunatud ravimitel pole mitte ainult nii fibroosi- kui ka vähivastast toimet, vaid need on aktiivsed ka mitut tüüpi elundite vastu.fibroosja vähk, mis võivad aidata leida ravivaid ravimeid fibroosi ja vähi vastu.

Väikesed molekulid on bioaktiivsete juhtivate ühendite jaoks tohutu ressurss ning oluline on uudsed bioaktiivsed ühendid tõhusalt ja kiiresti avastada. Siin võtsime kokku mitmed meetodid looduslike toodete kui ravimikandidaatide väljavaadete uurimiseks. Esiteks kasutatakse molekulaarset dokkimist ligandi ja sihtvalgu vahelise interaktsiooni ennustamiseks ning molekulaarsel dokkimisel põhinev virtuaalne sõelumine aitab eristada aktiivseid ühendeid mitteaktiivsetest. Lisaks saab plii optimeerimise käigus arvutustega kiiresti testida teadaolevate toimeainete struktuuride modifikatsioone enne sünteesi. Seetõttu võivad arvutusmeetodid kiirendada bioaktiivsete ühendite avastamist. Teiseks kasutatakse pöördfarmakokineetikat ravimite avastamiseks looduslikest toodetest koos FENG ET AL-iga.|15 määratletud kliinilist kasu. Pöördfarmakokineetikat saab kasutada potentsiaalsete sihtkudede/elundite/molekulide suunamiseks ning seejärel kavandatakse bioaktiivsete ühendite avastamiseks ja nende vastavate mehhanismide paljastamiseks edasised füsioloogiliselt olulised farmakoloogilised mudelid.

Väärib märkimist, et paljudel ühenditel on madal lahustuvus, mis piirab nende kliinilist efektiivsust ja piirab nende kliinilist kasutamist. Õnneks on biosaadavuse suurendamiseks mitu võimalust, näiteks kokristallisatsioon ning fosfolipiidide komplekside ja nanoemulsioonide moodustumine.

Lõpuks, tuginedes hüpoteesile, et EMT-le suunatud ravimitel on nii fibrootiline kui ka vähivastane toime, on avastatud palju olulisi EMT-le kaasaaitavaid vahendajaid. Lisaks pärsib suur hulk ühendeid EMT kasvajate jafibroosneid vahendajaid sihtides. Eelnimetatud vahendajate põhjal loodetakse tulevikus kavandada ja välja töötada palju uusi ravimeidravida kasvajaid ja fibroosi.

TUNNUSTUS

Seda uuringut toetas Hiina Riiklik Loodusteaduste Fond (toetuse nr 81673578, 81872985, 81603271).

HUVIDE KONFLIKT

Autorid kinnitavad, et huvide konflikt puudub.

AUTORI KAASALAD

Kõik autorid osalesid selle käsikirja kirjutamises ja muutmises ning on andnud esitamiseks lõpliku nõusoleku.

VIITED

1. Wang C, Wang Z, Zhao T jt. Optiline molekulaarkujutis kasvaja tuvastamiseks ja pildipõhiseks operatsiooniks.Biomaterjalid. 2018;157:62‐75.

2. Aparicio LA, Blanco M, Castosa R jt. Epiteelirakkude plastilisuse kliinilised tagajärjedvähkprogresseerumist.VähkLett. 2015;366(1):1‐10.

3. Wynn TA. Reguleerivad ühised ja ainulaadsed mehhanismidfibroosmitmesuguste fibroproliferatiivsete haiguste korral.J Clin Investeeri. 2007;117(3):524‐529.

4. Levin A, Tonelli M, Bonventre J jt. ISNGKH tippkohtumine. Globaalne neerutervis 2017. aastal ja pärast seda: tegevuskava hoolduse, teadusuuringute ja poliitika lünkade kõrvaldamiseks.Lancet. 2017;390(10105):1888‐1917.

5. Bohm M, Schumacher H, Teo KK jt. Kõrge riskiga patsientidel saavutatud vererõhk ja kardiovaskulaarsed tulemused: ONTARGETi ja TRANSCENDi uuringute tulemused.Lancet. 2017;389(10085):2226‐2237.

6. Rangarajan S, Bone NB, Zmijewskal AA jt. Metformiin muudab väljakujunenud kopsud ümberfibroosbleomütsiini mudelis.Nat Med. 2018;24(8):1121‐1127.

7. Davis FM, Stewart TA, Thompson EW, Monteith GR. EMT sihtimine sissevähk: farmakoloogilise sekkumise võimalused.Trends Pharmacol Sci. 2014;35(9):479‐488.

8. Nakaya Y, Sheng G. EMT arengumorfogeneesis.Vähk Lett. 2013;341(1):9‐15.

9. Zhang L, Wang X, lai M. Epiteeli-mesenhümaalse vähi ülemineku moduleerimine looduslike saaduste abil.Fitoteraapia. 2015;106:247‐255.

10. Wynn TA. Rakulised ja molekulaarsed mehhanismidfibroos. J Pathol. 2008;214(2):199‐210.

11. Newmani DJ, Cragg GM. Looduslikud tooted uute ravimite allikana 30 aasta jooksul 1981–2010.J Nat Prod. 2012;75(3):311‐335.

12. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Looduslikud tooted fibroosivastase ravi allikana.Trendid Pharmacol Sci. 2018;39(11):937‐952.

13. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Looduslikud tooted neeruhaiguste ennetamiseks ja raviks.Fütomeditsiin. 2018;50:50‐60.

14. Hu HH, Chen DQ, Wang YN jt. Uued teadmised TGF-/Smad-signalisatsioonist koesfibroos. Chem Biol Suhelda. 2018;292:76‐83.

15. Lamouille S, Xu J, Derynck R. Molekulaarsed mehhanismidepiteel-mesenhümaalneüleminek.Nat Rev Mol Kamber Biol. 2014;15(3):178‐196.

16. Preisser L, Miot C, Le Guillou Guillemette H, et al. IL-34 ja makrofaagide kolooniaid stimuleeriv faktor on C-hepatiidi viiruses üleekspresseeritudfibroosja indutseerida profibrootilisi makrofaage, mis soodustavad kollageeni sünteesi maksa tähtrakkude poolt.Hepatoloogia. 2014;60(6):1879‐1890.

17. Chen X, Li J, Hu L jt. Teovalgu ekspressiooni kliiniline tähtsus maosvähk: metaanalüüs.Hum Genoomika. 2016;10(S2):22.

18. Kwon CH, Park HJ, Choi JH jt. Tigu ja serpinA1 soodustavad kasvaja progresseerumist ja ennustavad prognoosi kolorektaalses piirkonnasvähk. Oncotarget. 2015;6(24):20312‐20326.

19. Osorio LA, Farfan NM, Castellon EA, Contreras HR. Tigude transkriptsioonifaktor suurendab eesnäärme motoorikat ja invasiivset võimetvähkrakud.Mol Med Rep. 2016;13(1):778‐786.

20. Boutet A, Esteban MA, Maxwell PH, Nieto MA. Tegude geenide taasaktiveerimine neerufibroosi ja kartsinoomide korral - ümberpööratud embrüogeneesi protsess?Lahtri tsükkel. 2007;6(6):638‐642.

21. Zhu Y, Tan JT, Xie H, Wang JF, Meng XX, Wang RL. HIF-1 reguleerib EMT-d tigude ja kateniini radade kaudu parakvaadi mürgistuse põhjustatud varajases kopsuhaigusesfibroos. J Kamber Mol Med. 2016;20(4):688‐697.

22. Luo W, Liu X, Sun W, Lu JJ, Wang YT, Chen XP. Toosendaniin, looduslik toode, inhibeeris TGF-1 indutseerimistepiteel-mesenhümaalneüleminek ERK/Snail raja kaudu.Fütoter Res. 2018;32(10):2009‐2020.

23. Pei Z, Fu W, Wang G. Looduslik toode liiga sentaniin pärsibepiteel-mesenhümaalneüleminek ja kasvaja kasv pankreasesvähkAkt/mTOR signaalimise deaktiveerimise kaudu.Biochem Biophys Res Commun. 2017;493(1):455‐460.

24. Gheorgheosu D, Jung M, Oren B jt. Betuliinhape pärsib melanoomi NGAL-indutseeritud epiteeli-mesenhümaalset üleminekut.Biol Chem. 2013;394(6):773‐781.

25. Fu JJ, Ke XQ, Tan SL jt. Looduslik ühend kodonolaktoon nõrgendab TGF-1-vahendatud epiteeli-mesenhümaalset üleminekut ja rindade motoorikatvähkrakud.Oncol Rep. 2016;35(1):117‐126.

26. Dermani FK, Amini R, Saidijam M, Pourjafar M, Saki S, Najafi R. Zerumbone pärsibepiteel-mesenhümaalneüleminek javähktüvirakkude omadusi, inhibeerides miR-200c kaudu kulgevat kateniini rada.J Cell Physiol. 2018; 233(12):9538‐9547.

27. Xue M, Cheng Y, Han F jt. Triptoliid nõrgendab neerutorukesiepiteel-mesenhümaalneüleminek miR-188-5p-vahendatud PI3K/Akt raja kaudu diabeetilise neeruhaiguse korral.Int J Biol Sci. 2018;14(11):1545‐1557.

28. Chen H, Chen Q, Jiang CM jt. Triptoliid pärsib parakvaadi poolt indutseeritud idiopaatilist kopsufibroospärssides TGFB1-sõltuvat epiteeli-mesenhümaalset üleminekut.Toxicol Lett. 2018;284:1‐9.

29. Wang M, Chen DQ, Chen L jt. Rakulise reniin-angiotensiini süsteemi komponentide, porikoonhapete, sihtmärgi Smad3 fosforüülimise ja Wnt/kateniini raja neerude vastased uudsed inhibiitoridfibroos. Br J Pharmacol. 2018;175(13): 2689‐2708.

30. Chen H, Yang T, Wang MC, Chen DQ, Yang Y, Zhao YY. Uus RAS-i inhibiitor 25-O-metüülimine F nõrgendab epiteeli-mesenhümaalset üleminekut ja tubulointerstitsiaalsetfibroospärssides selektiivselt TGF-vahendatud Smad3 fosforüülimist.Fütomeditsiin. 2018;42:207‐218.

31. Zhang Z, Xu J, Liu B jt. Ponicidiin inhibeerib TNF-indutseeritud põletikueelset tsütokiiniepiteel-mesenhümaalnekolorektaalse üleminek ja metastaasidvähkrakud, pärssides Akt/GSK-3/Snail rada.Põletikuline ravim -ökoloogia. 2018: 1-12. https://doi.org/10.1007/s10787‐018‐0534‐5

32. Huang SY, Chang SF, Liao KF, Chiu SC. Tanshinone IIA pärsibepiteel-mesenhümaalneüleminek põie vähirakkudes STAT3-CCL2 signaaliülekande moduleerimise kaudu.Int J Mol Sci. 2017;18(8):14.

33. Tang HY, He HY, Ji H jt. Tanshinone IIA parandab bleomütsiini poolt indutseeritud kopsuhaigustfibroosja pärsib transformeerivat kasvufaktorist sõltuvat epiteeli üleminekut mesenhümaalseks.J Surg Res. 2015;197(1):167‐175.

34. Jin YY, Xu K, Chen QJ jt. Simvastatiin pärsib kiirgusresistentse söögitoru teketvähkrakke, suurendades radiosensitiivsust ja pöörates EMT protsessi ümber PTEN-PI3K/Akt raja kaudu.Exp Kamber Res. 2018; 362(2):362‐369.

35. Sun Y, Jiang XB, Lu Y jt. Oridoniin takistabepiteel-mesenhümaalneüleminek ja TGF-1-indutseeritud epiteeli-mesenhümaalne üleminek, inhibeerides TGF-1/Smad2/3 osteosarkoomi korral.Chem Biol Suhelda. 2018;296:57‐64.

36. Xu B, Jiang CW, Han HX jt. Icariin pärsib glioblastoomirakkude invasiooni ja epiteeli-mesenhümaalset üleminekut, suunates EMMPRINi PTEN/Akt/HIF-1 signaaliülekande kaudu.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42(12):1296‐1307.

37. Chen KC, Chen CY, Lin CJ jt. Luteoliin nõrgendab TGF-1-indutseeritudepiteel-mesenhümaalnekopsuvähirakkude üleminek, sekkudes PI3K/Akt‐NF‐κB‐Snail rada.Elu Sci. 2013;93(24):924‐933.

38. Zang MD, Hu L, Fan ZY jt. Luteoliin pärsib maovähi progresseerumist, pöördudes tagasiepiteel-mesenhümaalneüleminek Notchi signaaliraja mahasurumise kaudu.J Trans Med. 2017;15:11.

39. Wu KJ, Ning ZY, Zeng J jt. Silibiniin pärsib kateniini / ZEB1 signaaliülekannet ja pärsib põievähi metastaase kahekordse blokeerimise kauduepiteel-mesenhümaalneüleminek ja tüvi.Kamber Signaal. 2013;25(12):2625‐2633.

40. Kang J, Kim E, Kim W jt. Ramnetiin ja tsirsiliool kutsuvad esile radiosensibiliseerimise ja inhibeerivadepiteel-mesenhümaalneüleminek (EMT) miR-34a-vahendatud Notch-1 ekspressiooni pärssimise teel mitteväikerakk-kopsuvähi rakuliinides.J Biol Chem. 2013;288(38):27343‐27357.

41. Gao XJ, Liu JW, Zhang QG, Zhang JJ, Xu HT, Liu HJ. Nobiletin pärssis hüpoksia põhjustatud hüpoksiatepiteel-mesenhümaalnekopsuvähirakkude üleminek, inaktiveerides Notch-1 signaali ja lülitades sisse miR-200b.Pharmazie. 2015;70(4):256‐262.

42. Da CL, Liu YT, Zhan YY, Liu K, Wang RZ. Nobiletiin pärsibepiteel-mesenhümaalneinimese mitteväikerakk-kopsu üleminekvähkrakke, antagoniseerides TGF‐1/Smad3 signaalirada.Oncol Rep. 2016;35(5):2767‐2774.

43. Boreddy SR, Srivastava SK. Degueliin pärsib pankrease vähirakkudes epiteeli-mesenhümaalset üleminekut (EMT) tigude repressioonide ja RKIP induktsiooni abil: NF-κB keskne roll.Vähk Res. 2011;71:2‐3705.

44. Yu D, Ye T, Xiang Y jt. Kvertsetiin pärsibepiteel-mesenhümaalneüleminekut, vähendab invasiivsust ja metastaase ning pöörab tagasi IL-6 indutseeritudepiteel-mesenhümaalneüleminek, MMP ekspressioon, pärssides STAT3 signaaliülekannet pankrease vähirakkudes.OncoTargets Ther. 2017;10:4719‐4729.

45. Cao YC, Hu JL, Sui JY, Jiang LM, Cong YK, Ren GQ. Kvertsetiin on võimeline leevendama TGF-indutseeritud toimetfibroosneerutuubulite epiteelirakkudes, pärssides miR-21.Exp Ther Med. 2018;16(3):2442‐2448.

46. ​​Xing S, Yu W, Zhang X jt. Dendrobium Officinale'st ekstraheeritud isoviolatiin muudab TGF-1-vahendatud epiteeli-mesenhümaalse ülemineku hepatotsellulaarsetes kartsinoomirakkudes, deaktiveerides TGF-/Smad ja PI3K/Akt/mTOR signaaliülekanderadu.Int J Mol Sci. 2018;19(6):1556.

47. Chen JL, Chang H, Peng XL jt. 3,6- dihüdroksüflavon pärsibepiteel-mesenhümaalneüleminekut rinnavähirakkudes, pärssides Notchi signaalirada.Sci Rep. 2016;6:9.

48. Yang GN, Zhao ZJ, Zhang XX jt. Berberiini mõju neerutuubulaarsele epiteeli-mesenhümaalsele üleminekule Notch / tigu raja pärssimisega diabeetilise nefropaatia mudeli KKAy hiirtel.Ravim Des Devel Seal. 2017;11: 1065‐1079.

49. Kou Y, Li L, Li H jt. Berberiin pärssis epiteeli-mesenhümaalset üleminekut PI3K/Akt ja RAR/RAR ristkõne reguleerimise kaudu melanoomirakkudes.Biochem Biophys Res Commun. 2016;479(2):290‐296.

50. Du XM, Qi F, Lu SY, Li YC, Han W. Nikotiin reguleerib üles FGFR3 ja RB1 ekspressiooni ning soodustab mitteväikerakk-kopsuvähi rakkude proliferatsiooni ja epiteeli-mesenhümaalset üleminekut miR-99b ja miR-192 alareguleerimise kaudu .Biomed Pharmacother. 2018;101:656‐662.

51. Liu W, Zhang BL, Chen G jt. MiR-21 sihtimine sofokarpiiniga pärsib kasvaja progresseerumist ja pöördub tagasiepiteel-mesenhümaalneüleminek peas ja kaelasvähk. Mol Seal. 2017;25(9):2129‐2139.

52. Zhang PP, Wang PQ, Qiao CP jt. Hepatotsellulaarse kartsinoomi diferentseerimisravi, inhibeerides Akt / GSK-3 / -kateniini telje ja TGF-indutseeritud EMT aktiivsust sofokarpiiniga.Vähk Lett. 2016;376(1):95‐103.

53. Wei JL, Li ZR, Yuan F. Evodiamiin võib pärssida TGF-1-indutseeritudepiteel-mesenhümaalneüleminek NRK52E rakkudes Smad ja PPAR-raja kaudu.Cell Biol Int. 2014;38(7):875‐880.

54. Lu GY, Huang SM, Liu ST, Liu PY, Chou WY, Lin WS. Kofeiin kutsub esile kasvaja tsütotoksilisuse, reguleerides alternatiivset splaissimist alamrühmadesvähk-seotud geenid.Int J Biochem Kamber Biol. 2014;47:83‐92.

55. Gordillo‐Bastidas D, Oceguera‐Contreras E, Salazar‐Montes A, Gonzalez‐Cuevas J, Hernandez‐Ortega LD, Armendariz‐Borunda J. Nrf2 ja Snail‐1 eksperimentaalse maksa ennetamiselfibrooskofeiini poolt.Sõna J Gastroentero. 2013;19(47):9020‐9033.

56. Deng GL, Zeng S, Ma JL jt. Neferiini kasvajavastane toime rakkude invasioonile ja oksaliplatiini tundlikkusele, mida reguleerib EMT tigude signaalimise kaudu hepatotsellulaarse kartsinoomi korral.Sci Rep. 2017;7:14.

57. Wang YD, Wu ZY, Hu LK. Metformiini regulatiivne mõju Snail/miR-34 süsteemile: ZEB/miR-200 süsteemisepiteel-mesenhümaalneüleminek (EMT) kolorektaalse vähi (CRC) korral.Eur J Pharmacol. 834, 2018:45‐53.

58. Zhang N, Liu YY, Wang YY, Zhao MY, Tu L, Luo F. Detsitabiin muudab TGF-1-indutseeritudepiteel-mesenhümaalneüleminek mitteväikerakulistes kopsudesvähkreguleerides miR‐200/ZEB telge.Ravim Des Devel Seal. 2017;11:969‐983.

59. Zhang X, Wang XH, Xu R jt. YM155 vähendab kiirgusest põhjustatud invasiooni ja pöördub tagasiepiteel-mesenhümaalneüleminek, sihtides glioblastoomi STAT3.J Trans Med. 2018;16:11.

60. Li LF, Lee CS, Lin CW jt. Trihhostatiin A nõrgendab ventilatsiooni suurendatudepiteel-mesenhümaalneüleminek bleomütsiini poolt indutseeritud ägeda kopsukahjustusega hiirtel, pärssides Akt rada.PLOS Üks. 2017;12(2):23.

61. Liu S, Gao MW, Wang XQ jt. Ubenimex nõrgendab omandatud sorafeniibi resistentsust neerurakulise kartsinoomi korral, inhibeerides Akt signaaliülekannet lipofagiaga seotud mehhanismis.Oncotarget. 2016;7(48):79127‐79139.

62. Herbertz S, Sawyer JS, Stauber AJ jt. Galunisertibi (LY2157299 monohüdraadi) kliiniline areng, mis on transformeeriva kasvufaktori signaaliraja väikese molekuli inhibiitor.Ravim Des Devel Seal. 2015;9:4479‐4499.

63. Petersen M, Thorikay M, Deckers M jt. TGF I ja II tüüpi retseptorkinaaside inhibiitori GW788388 suukaudne manustamine vähendab neerufunktsioonifibroos. Kidney Int. 2008;73(6):705‐715.

64. Liu LR, Wang YY, Yan R jt. Oksümatriin inhibeerib kõrge glükoosisisalduse poolt indutseeritud neerutuubulaarset EMT-d SnoN ülesreguleerimise ja TGF-1/Smad signaaliraja pärssimise kaudu.PLOS Üks. 2016;11(3):12.

65. Su H, Jin X, Zhang X jt. FH535 suurendab kiirgustundlikkust ja pöörab ümber kiirgusresistentse söögitoru epiteeli-mesenhümaalset üleminekutvähkrakuliin KYSE-150R.J Trans Med. 2015;13:104.

66. Du R, Sun WJ, Xia L jt. Hüpoksiast põhjustatud mikroRNA-34a allareguleerimine soodustab EMT-d, sihites Notchi signaalirada torukujulistes epiteelirakkudes.PLOS Üks. 2012;7(2):12.

67. LoConte NK, Razak ARA, Ivy P jt. Sekretaasi inhibiitori RO4929097 mitmekeskuseline 1. faasi uuring kombinatsioonis kapetsitabiiniga refraktaarsete tahkete kasvajate korral.Investeerige uutesse ravimitesse. 2015;33(1):169‐176.

68. Yao YF, Li Y, Zeng XF, Ye Z, Li X, Zhang L. Losartaan leevendab neerudefibroosja pärsib endoteeli-mesenhümaalset üleminekut (EMT) kõrge rasvasisaldusega dieedist põhjustatud hüperglükeemia korral.Esiosa Pharmacol. 2018;9:12.

69. Xu S, Jiang B, Wang H, Shen CS, Chen H, Zeng L. Kurkumiin pärsib soolestikkufibroosPPAR-vahendatud pärssimise teelepiteel-mesenhümaalneüleminek.Evid Based Complement Alternatiivne Med. 2017;2017:787606‐787612.

70. Li W, Jiang ZD, Xiao X jt. Kurkumiin inhibeerib superoksiidi dismutaasi poolt indutseeritud epiteeli-mesenhümaalset üleminekut PI3K/Akt/NF-κB raja kaudu pankrease vähirakkudes.Int J Oncol. 2018;52(5):1593‐1602.

71. Gallardo M, Ponce‐Cusi R, Calaf GM. Kurkumiin pärsibepiteel-mesenhümaalneüleminek ja invasioon rinnasvähkrakke, kontrollides miR-34a ekspressiooni.Cancer Res. 2017;77:2‐1478.

72. Deng QF, Sun X, Zhao L jt. Kurkumiini pöördsigaretisuitsu ekstrakti poolt indutseeritud inimese põie epiteeli-mesenhümaalne üleminek pärsib in vitro NF-κB signaaliülekannet.Int J Clin Exp Med. 2016;9(2):5031‐5044.

73. Dermani FK, Saidijam M, Amini R, Mahdavinezhad A, Heydari K, Najafi R. Resveratrool pärsib proliferatsiooni, invasiooni jaepiteel-mesenhümaalneüleminek, suurendades miR-200c ekspressiooni HCT-116 kolorektaalse vähi rakkudes.J KamberBiochem. 2017;118(6):1547‐1555.

74. Xu JH, Liu DY, Niu HL jt. Resveratrool muudab doksorubitsiini resistentsuse, inhibeeridesepiteel-mesenhümaalneüleminek (EMT) PTEN/Akt signaaliraja moduleerimise kaudu maovähi korral.J Exp Clin Vähk Res. 2017;36:14.

75. Zhang YQ, Liu YJ, Mao YF, Dong WW, Zhu XY, Jiang L. Resveratrool parandab lipopolüsahhariidide põhjustatud epiteeli-mesenhümaalset üleminekut ja kopsufibroosoksüdatiivse stressi pärssimise ja kasvufaktori-1 signaalide muutmise kaudu.Clin Nutr. 2015;34(4):752‐760.

76. Choi SY, Piao ZH, Jin L jt. Piceatannool nõrgendab neerufunktsioonifibroosindutseeritud ühepoolsest kusejuha obstruktsioonist histooni deatsetülaasi 4/5 või p38-MAPK signaalide allareguleerimise kaudu.PLOS Üks. 2016;11(11):21.

77. Hong DR, Park MJ, Jang EH, Jung B, Kim NJ, Kim JH. Hispolon kui TGF-indutseeritud epiteeli-mesenhümaalse ülemineku inhibiitor inimese epiteeli vähirakkudes TGF-tigu / keerdtelje kaasreguleerimise teel.Oncol Lett. 2017;14(4):4866‐4872.

78. Autanski DB, Nagalingam A, Bonner MY, Arbiser JL, Saxena NK, Sharma D. Honokiol pärsibepiteel-mesenhümaalneüleminek rinnavähirakkudes, suunates signaalimuunduri ja transkriptsiooni 3/ZEB1/E-kadheriini telje aktivaatori.Mol Oncol. 2014;8(3):565‐580.

79. Li WD, Wang Q, Su QZ jt. Honokiol pärsib neeruvähirakkude metastaase kahekordse blokeeriva epiteeli-mesenhümaalse ülemineku kaudu javähktüvirakkude omadused moduleerides miR-141/ZEB2 signaalimist.MolKamber. 2014;37(5):383‐388.

80. Avtanski DB, Nagalingam A, Bonner MY, Arbiser JL, Saxena NK, Sharma D. Honokiol aktiveerib LKB1‐miR‐34a telje ja antagoniseerib leptiini onkogeenset toimet rinnanäärmesvähk. Oncotarget. 2015;6(30):29947‐29962.

81. Chen L, Chen DQ, Wang M jt. RAS/Wnt/-kateniini telje aktiveerimise roll podotsüütide vigastuse ja tubulointerstitsiaalse nefropaatia patogeneesis.Chem Biol Interact. 2017;273:56‐72.

82. Lou W, Chen Y, Zhu KY, Deng HZ, Wu TH, Wang J. Polyphyllin I ületab kopsude EMT-ga seotud resistentsuse erlotiniibi suhtesvähkrakud IL-6/STAT3 raja inhibeerimise kaudu.Biol Pharm Bull. 2017;40(8):1306‐1313.

83. Liu XW, Sun ZT, Deng JK jt. Polüfülliin I pärsib invasiooni jaepiteel-mesenhümaalneüleminek eesnäärmevähi CIP2A / PP2A / ERK signaaliülekande kaudu.IntJ Oncol. 2018;53(3):1279‐1288.

84. Gao YX, Shi LH, Cao Z jt. Telotsiinibufagiin pärsibepiteel-mesenhümaalnerinna üleminekvähkrakud läbi fosfoinositiidi 3-kinaasi / proteiinkinaasi B / rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi / tigu signaaliraja.Oncol Lett. 2018;15(5):7837‐7845.

85. Feng LM, Wang XF, Huang QX. Tümokinoon kutsub esile tsütotoksilisuse ja EMT ümberprogrammeerimise maovähirakkudes, sihtides PI3K / Akt / mTOR rada.J Biosci. 2017;42(4):547‐554.

86. Kou B, Kou QS, Ma B jt. Tümokinoon pärsib metastaatilist fenotüüpi jaepiteel-mesenhümaalneüleminek neerurakulise kartsinoomi korral, reguleerides LKB1 / AMPK signaalirada.Oncol Rep. 2018;40(3):1443‐1450.

87. Kou B, Liu W, Zhao W jt. Tümokinoon pärsibepiteel-mesenhümaalneüleminek eesnäärmevähi rakkudes, reguleerides negatiivselt TGF-/Smad2/3 signaalirada.Oncol Rep. 2017;38(6):3592‐3598.

88. Li J, Khan MA, Wei C jt. Tümokinoon inhibeerib emakakaelavähi rakkude SiHa ja CaSki migratsiooni ja invasiivseid omadusi in vitro, suunates epiteeli ja mesenhümaalse üleminekuga seotud transkriptsioonifaktorid Twist1 ja ZEB1.Molekulid. 2017;22(12):2105.

89. Xu QH, Ma JG, Lei JJ jt. ‐Mangostiin pärsib elujõulisust jaepiteel-mesenhümaalnepankrease vähirakkude üleminek, vähendades PI3K / Akt rada.BioMed Res Int. 2014;2014:546353.

90. Mak KK, Wu ATH, Lee WH jt. Pterostilbeen, mustikate bioaktiivne komponent, pärsib rinnavähi tüvirakkude teket kasvaja mikrokeskkonnas ja metastaase, moduleerides NF-κB/microRNA 448 ahelat.Mol Nutr Food Res. 2013;57(7):1123‐1134.

91. Gu TT, Chen TY, Yang YZ jt. Pterostilbeen leevendab fruktoosist põhjustatud neerude toimetfibroospärssides TGF-1/TGF-I tüüpi retseptori/Smadsi signaaliülekannet proksimaalsetes tubulaarsetes epiteelirakkudes.Eur J Pharmacol. 2018;842:70‐78.

92. Feng HT, Lu JJ, Wang YT, Pei LX, Chen XP. Osthole inhibeeris TGF-indutseeritudepiteel-mesenhümaalneüleminek (EMT), pärssides NF-κB vahendatud tigude aktivatsiooni kopsuvähi A549 rakkudes.Kamber Adh Migr. 2017;11(5‐6):464‐475.

93. Wen YC, Lee WJ, Tan P jt. Inhibeerides tigude signaaliülekannet ja miR‐23a‐3p, pärsib ostiool EMT-vahendatud metastaatilise võime eesnäärmevähi korral.Oncotarget. 2015;6(25):21120‐21136.

94. Ricca C, Aillon A, Viano M, Bergandi L, Aldieri E, Silvagno F. D-vitamiin pärsibepiteel-mesenhümaalneüleminek TGF-i aktiivsuse negatiivse tagasiside reguleerimise teel.J Steroid Biochem. 2019;187:97‐105.

95. Li R, Dong TT, Hu C, Lu JJ, Dai J, Liu PS. Salinomütsiin represseerisepiteel-mesenhümaalneepiteeli munasarjavähi rakkude üleminek Wnt / kateniini raja allareguleerimise kaudu.OncoTargets Seal. 2017;10:1317‐1325.

96. Gao RD, Chen RL, Cao Y jt. Emodiin pärsib TGF-1-indutseeritudepiteel-mesenhümaalneüleminek alveolaarsetes epiteelirakkudes Notchi signaaliraja kaudu.Toxicol Appl Pharmacol. 2017;318:1‐7.

97. Ma ZQ, Gulia‐Nuss M, Zhang X, Brown MR. Botaanilise insektitsiid, toosendaniini mõju emaste vere seedimisele ja munade tootmiseleAedes aegypti(Diptera: Culicidae): paikne manustamine ja allaneelamine.J Med Entomol. 2013;50(1):112‐121.

98. Wei MG, Sun W, He WM, Ni L, Yang YY. Feruulhape nõrgendab TGF-1-indutseeritud neerurakkude toimetfibroosNRK-52E rakkudes, inhibeerides Smad/ILK/Snail rada.Evid Põhineb Täiendage Alternatiiv Med. 2015;2015:619720.

99. Chilosi M, Calio A, Rossi A jt. Epiteeli ja mesenhümaalse üleminekuga seotud valgud ZEB1, -kateniin ja -tubuliin-III idiopaatilises kopsuhaigusesfibroos. Kaasaegne Pathol. 2017;30(1):26‐38.

100. Xu M, Cao FL, Li NY, Gao X, Su XJ, Jiang XL. Leptiin indutseerib epiteeli-mesenhümaalset üleminekut ERK signaaliraja aktiveerimise kaudu kopsudesvähkrakud.Oncol Lett. 2018;16(4):4782‐4788.

101. Hashiguchi Y, Kawano S, Goto Y jt. Np63-miR-205 telje kasvajat supresseerivad rollidepiteel-mesenhümaalnesuu lamerakk-kartsinoomi üleminek ZEB1 ja ZEB2 sihtimise kaudu.J Kamber Physiol. 2018;233(10):6565‐6577.

102. Muto Y, Suzuki K, Kato T jt. Tsingisõrme E-kasti siduva homeobox 1 heterogeenne ekspressioon mängib metastaasides keskset rolli miR-200c reguleerimise kauduepiteel-mesenhümaalneüleminek.Int J Oncol. 2016;49(3):1057‐1067.

103. Tang WB, Zheng LF, Yan RH jt. MiR302a-3p võib neerufunktsiooni moduleeridaepiteel-mesenhümaalneüleminek diabeetilise neeruhaiguse korral, sihtides ZEB1.Nefron. 2018;138(3):231‐242.

104. Chen MX, Nie J, Liu Y jt. Ib/II faasi uuring väikeses annuses detsitabiiniga praimitud kemoimmunoteraapia ohutuse ja efektiivsuse kohta ravimiresistentse retsidiivse/refraktaarse seedetraktiga patsientidelvähk. Int J Vähk. 2018;143(6):1530‐1540.

105. Mateen S, Raina K, Agarwal C, Chan D, Agarwal R. Silibinin sünergiseerib histooni deatsetülaasi ja DNA metüültransferaasi inhibiitoritega E-kadheriini ekspressiooni ülesreguleerimisel koos inimese mitteväikerakk-kopsuvähi rakkude migratsiooni ja invasiooni pärssimisega.J Pharmacol Exp Ther. 2013;345(2):206‐214.

106. Wang B, Liu T, Wu JC jt. STAT3 süvendab TGF-1-indutseeritud maksa epiteeli-mesenhümaalset üleminekut ja migratsiooni.Biomed Pharmacother. 2018;98:214‐221.

107. Lin XL, Liu MH, Liu YB jt. Kasvufaktori 1 transformeerimine soodustab migratsiooni ja invasiooni HepG2 rakkudes: epiteeli-mesenhümaalseks üleminek JAK / STAT3 signaalimise kaudu.Int J Mol Med. 2018;41(1):129‐136.

108. Xiao J, Gong YN, Chen Y jt. IL-6 soodustab inimese peritoneaalsete mesoteelirakkude epiteeli-mesenhümaalset üleminekut, võimalik, et JAK2/STAT3 signaaliraja kaudu.Am J Physiol Renal Physiol. 2017;313(2): F310‐F318.

109. Zhang CH, Guo FL, Xu GL, Ma J, Shao F. STAT3 teeb vahendamiseks koostööd Twistigaepiteel-mesenhümaalneüleminek inimese hepatotsellulaarsetes kartsinoomirakkudes.Oncol Rep. 2015;33(4):1872‐1882.

110. Xiong H, Hong J, Du W et al. STAT3 ja ZEB1 valkude rollid E-kadheriini alareguleerimises ja inimese kolorektaalvähisepiteel-mesenhümaalneüleminek.J Biol Chem. 2012;287(8):5819‐5832.

111. Liu JS, Zhong Y, Liu GY jt. STAT3 signaalimise roll tubulaarsete epiteelirakkude EMT kontrollimisel neerude ajalfibroos. Cell Physiol Biochem. 2017;42(6):2552‐2558.

112. Wang LL, Zhang F, Cui JY, Chen L, Chen YT, Liu BW. CAF-id suurendavad paklitakseeli resistentsust, indutseerides EMT-d läbi IL-6/JAK2/STAT3 raja.Oncol Rep. 2018;39(5):2081‐2090.

113. Nakada S, Kuboki S, Nojima H jt. Pin1 rollid EMT indutseerimise võtmemolekulina STAT3 ja NF-κB aktiveerimise teel inimese sapipõiesvähk. Ann Surg Oncol. 2019;26(3):907‐917.

114. Wang T, Lin F, Sun X jt. HOXB8 suurendab kolorektaalse proliferatsiooni ja metastaasevähkrakke, edendades EMT-d STAT3 aktiveerimise kaudu.Cancer Cell Int. 2019;19:3.

115. Han ML, Wang YM, Guo GC jt. MicroRNA-30d vahendatud rindvähkinvasioon, migratsioon ja EMT, sihtides KLF11 ja aktiveerides STAT3 raja.J Cell Biochem. 2018;119(10):8138‐8145.

116. Shao QY, Jiang CM, Sun C jt. Tanshinone IIA leevendab kõhukelmefibroosinhibeerides EMT-d TGF‐/Smad raja reguleerimise kaudu.Trop J Pharm Res. 2017;16(12):2857‐2864.

117. Chen L, Yang T, Lu DW jt. TGF‐ / Smad düsregulatsiooni keskne roll CKD progresseerumisel ja selle ravi võimalikud sihtmärgid.Biomed Pharmacother. 2018;101:670‐681.

118. Troncone E, Martini I, Stolfi C, Monteleone G. Transforming growth factor‐1/Smad7 in intestinal immunity, põletik javähk. Front Immunol. 2018;9:1407.

119. Fransvea E, Angelotti U, Antonaci S, Giannelli G. Blocking transforming growth factor‐up‐regulates E‐kadheriini ja vähendab migratsiooni ja invasiooni hepatotsellulaarsete kartsinoomirakkudesse.Hepatoloogia. 2008;47(5):1557‐1566.

120. Chiang KC, Yeh CN, Hsu JT jt. D-vitamiini analoog MART-10 pärsib metastaaside potentsiaali pankrease epiteeli-mesenhümaalse ülemineku allareguleerimise kauduvähkrakud.Vähk Lett. 2014;354(2):235‐244.

121. Mann DA, Oakley F, Marek C, Meso M, Millward-Sadler H, Wright M. NF-κB inhibiitor sulfasalasiin suurendab CCl-st taastumist₄indutseeritudfibroos: terapeutilised tagajärjed.Hepatoloogia. 2003;38(4):591A.

122. Al Dhaheri Y, Eid A, Arafat K jt.Origanum majorana ekstrakt kutsub esile apoptoosi ja pärsib inimese rinna MDA-MB-231 migratsiooni ja invasioonivähkrakuliini NF-κB raja inaktiveerimise kaudu.Eur J Vähk. 2012;48:S23 ‐S234.

123. Garg B, Giri B, Modi S jt. NF‐κB kasvaja stroomas moduleerubvähkpankrease hiiremudelite kasvvähk.Pankreas. 2016;45(10):1506‐1506.

124. Huang CY, Hsieh NT, Li CI, Weng YT, Liu HS, Lee MF. MED28 reguleerib epiteeli-mesenhümaalset üleminekut NF-κB kaudu inimese rinnasvähkrakud.J Cell Physiol. 2017;232(6):1337‐1345.

125. Lin YC, Lin JC, Hung CM jt. Osthole inhibeerib insuliinitaolise kasvufaktori 1 indutseeritud epiteeli üleminekut mesenhümaalseks, inhibeerides PI3K/Akt signaalirada inimese ajusvähkrakud.J Agr Food Chem. 2014;62(22):5061‐5071.

126. Su CM, Lee WH, Wu ATH jt. Pterostilbeen pärsib kolmiknegatiivset rindavähkmetastaase, indutseerides mikroRNA-205 ekspressiooni ja moduleerib negatiivselt epiteeli-mesenhümaalset üleminekut.J Nutr Biochem. 2015;26(6):675‐685.

127. Zhao YY. Traditsioonilised kasutusalad, fütokeemia, farmakoloogia, farmakokineetika ja kvaliteedikontrollPolyporus umbellatus(Pers.) Friikartulid: ülevaade.J Etnopharmacol. 2013;149(1):35‐48.

128. Zhao YY, Shen X, Chao X jt. Ergosta-4, 6, 8 (14), 22-tetra-3-oon kutsub esile G2 / M rakutsükli peatamise ja apoptoosi inimese hepatotsellulaarse kartsinoomi HepG2 rakkudes.Biochim Biophys Acta Gen Teema. 2011;1810(4):384‐390.

129. Zhao YY, Chao X, Zhang YM, Lin RC, Sun WJ. Tsütotoksilised steroidid alatesPolyporus umbellatus. Planta Med. 2010;76(15):1755‐1758.

130. Zhao YY, Xie RM, Chao X, Zhang YM, Lin RC, Sun WJ. Bioaktiivsusele suunatud isoleerimine, diureetiliste ühendite tuvastaminePolyporus umbellatus. J Etnopharmacol. 2009;126(1):184‐187.

131. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH jt. Agosta-4,6,8(14),22-tetra-3-ooni (ergooni) mõju adeniinist põhjustatud kroonilise neerupuudulikkuse rotile: seerumi metabonoomiline uuring, mis põhineb üliefektiivsel vedelikkromatograafial / ülitundlikul massispektromeetrial MassLynx i-FIT algoritmiga.Clin Chim Acta. 2012;413(19‐20):1438‐1445.

132. Zhao YY, Shen XF, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC. Uriini metabonoomika uuring Agosta‐4,6,8(14),22‐tetra‐3‐ooni kaitsva toime kohta kroonilise neerupuudulikkuse korral rottidel, kasutades UPLC Q‐TOF/MS ja uudset MS-i^Eandmete kogumise tehnika.Protsess Biochem. 2012;47(12):1980‐1987.

133. Zhao YY, Chen H, Tian T, Chen DQ, Bai X, Wei F. Farmako-metabonoomiline uuring kroonilise neeruhaiguse ja ergooni terapeutilise toime kohta UPLC-QTOF/HDMS abil.PLOS Üks. 2014;9(12):e115467.

134. Zhao YY, Zhang L, Long FY jt. UPLC-Q-TOF/HSMS/MS^EAdeniinist põhjustatud metabonoomika roti väljaheidete metaboolsete profiilide ja Agosta-4,6,8(14),22-tetra-3-ooni sekkumismõjude jaoks.Chem Biol Interact. 2013;201(1‐3):31‐38.

135. Zhao YY, Zhang L, Mao JR jt. Ergosta-4,6,8(14),22-tetra-3-oon, mis on eraldatudPolüporus umbellatus hoiab ära varajast neerukahjustust aristolochhappest põhjustatud nefropaatiaga rottidel.J Pharm Pharmacol. 2011;63(12):1581‐1586.

136. Chen H, Cao G, Chen DQ jt. Metaboloomika annab ülevaate aktiveeritud redokssignalisatsioonist ja lipiidide metabolismi düsfunktsioonist kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel.Redoks Biol. 2016;10:168‐178.

137. Chen L, Chen DQ, Liu JR jt. Ühepoolne kusejuha obstruktsioon põhjustab soolestiku mikroobset düsbioosi ja ainevahetushäireid, mis soodustavad tubulointerstitsiaalsetfibroos. Exp Mol Med. 2019;51(3):38.

138. Zhang J, Cai HQ, Sun LX et al. LGR5, uudne funktsionaalne glioomi tüvirakkude marker, soodustab EMT-d, aktiveerides Wnt/-kateniini rada ja ennustab glioomipatsientide kehva ellujäämist.J Exp Clin Vähk Res. 2018;37:16.

139. Xie SL, Fan S, Zhang SY jt. SOX8 reguleeribvähktüvelaadsed omadused ja tsisplatiini poolt indutseeritud EMT keele lamerakk-kartsinoomi korral, toimides Wnt/kateniini rajal.Int J Vähk. 2018;142(6):1252‐1265.

140. Zhang E, Yang Y, Chen S jt. Luuüdi mesenhümaalsed stroomarakud nõrgendavad ränidioksiidi poolt indutseeritud kopsufibroospotentsiaalselt nõrgendades Wnt/-kateniini signaaliülekannet rottidel.Vars Kamber Res Seal. 2018;9(1):311.

141. Chen DQ, Cao G, Chen H jt. Geeni- ja valguekspressioonid ning metaboomika näitavad aktiveeritud redoks-signalisatsiooni ja Wnt/-kateniini rada on seotud kroonilise neeruhaigusega patsientidel metaboliitide düsfunktsiooniga.RedoksBiol. 2017;12:505‐521.

142. Krishnamurthy N, Kurzrock R. Wnt/‐kateniini raja sihtiminevähk: värskendus efektorite ja inhibiitorite kohta.VähkTreat Rev. 2018;62:50‐60.

143. Tu XZ, Hong D, Jiang YY jt. FH535 pärsib kolorektaalse proliferatsiooni ja migratsioonivähkrakke, reguleerides CyclinA2 ja Claudin1 geeniekspressiooni.Gene. 2019;690:48‐56.

144. Liu X, Du P, Han L, Zhang AL, Jiang K, Zhang QY. MiR-200a ja FH535 mõju koos taksooliga proliferatsioonile ja mao invasioonilevähk. Pathol Res Pract. 2018;214(3):442‐449.

145. Turcios L, Vilchez V, Acosta LF jt. Sorafeniib ja FH535 kombinatsioonis toimivad sünergistlikult hepatotsellulaarsele kartsinoomile, suunates rakkude bioenergeetika ja mitokondriaalse funktsiooni.Dig Maks Dis. 2017;49(6):697‐704.

146. Xia GS, Li SH, Zhou W. Isoquercitririn, Tetrastigma hemsleyanum Diels et Gilg koostisained, inhibeerib hepatotsüütide kasvufaktori/hajumisfaktori poolt indutseeritud kasvajarakkude migratsiooni ja invasiooni.Kamber Adhes Migr. 2018;12(5):464‐471.

147. Liu L, Wang QF, Mao J jt. Salinomütsiin pärsibvähkraku karm ja nõrgendab TGF-indutseeritud neerurakk-kartsinoomi rakkude epiteeli-mesenhümaalset üleminekut.Chem Biol Suhelda. 2018;296:145‐153.

148. Yu Z, Cheng H, Zhu H jt. Salinomütsiin suurendab doksorubitsiini tundlikkust, muutes kolangiokartsinoomi rakkude epiteeli-mesenhümaalset üleminekut, reguleerides ARK5.Brasiilia J Med Biol Res. 2017;50(10):7.

149. Wang YZ, Zhang J, Zhao YL jt. Mükoloogia, kasvatamine, traditsioonilised kasutusalad, fütokeemia ja farmakoloogiaWolfiporia kookos(Schwein.) Ryvarden et Gilb: ülevaade.J Etnopharmacol. 2013;147(2):265‐276.

150. Chen DQ, Cao G, Chen H et al. Kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega ja 5-metoksütrüptofaani antifibrootilise toimega seotud seerumi metaboliitide tuvastamine.Nat Commun. 2019;10(1):1476.

151. Miao H, Zhao YH, Vaziri ND jt. Dieedist põhjustatud hüperlipideemia lipidoomilised biomarkerid ja selle raviPoriakookosid. J Agric Food Chem. 2016;64(4):969‐979.

152. Chen H, Chen L, Tang DD jt. Metaboloomika näitab hüperlipideemilisi biomarkereid ja antihüperlipideemilist toimetPoria kookos. Curr Metabolomics. 2016;4(2):104‐115.

153. Miao H, Li MH, Zhang X, Yuan SJ, Ho CC, Zhao YY. Fu-Ling-Pi antihüperlipideemiline toime on seotud rasvhapete ebanormaalse metabolismiga, mida hinnatakse UPLC-HDMS-põhise lipidoomikaga.RSC Adv. 2015;5(79):64208‐64219.

154. Zhao YY, Feng YL, Du X, Xi ZH, Cheng XL, Wei F. Pinnakihi etanooli ja vesiekstraktide diureetiline toimePoria kookosrotis.J Etnopharmacol. 2012;144(3):775‐778.

155. Feng YL, Lei P, Tian T jt. Mõne epidermise fraktsiooni diureetiline toimePoria kookosid. J Etnofarmakol. 2013;150(3):1114‐1118.

156. Zhao YY, Feng YL, Bai X, Tan XJ, Lin RC, Mei Q. Ultraperformance-vedelikkromatograafial põhinev metabonoomiline uuring veepinnakihi terapeutilise toime kohtaPoria kookosid adeniinist põhjustatud kroonilise neeruhaiguse kohta annab uue ülevaate anti-fibroosmehhanism.PLOS Üks. 2013;8(3):e59617.

157. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. Uriini metabonoomiline uuring pinnakihistPoria kookosid kui efektiivne ravi krooniliste neerukahjustuste korral rottidel.J Etnopharmacol. 2013;148(2):403‐410.

158. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. Varajase neerukahjustuse neerude metaboolne profileerimine ja neerude renoprotektiivne toimePoria kookosepidermis kasutades UPLC Q-TOF/HSMS/MS^E. J Pharm Biomed Anal. 2013;81‐82:202‐209.

159. Wang M, Chen DQ, Wang MC jt. Poricoic acid ZA, uudne RAS-i inhibiitor, nõrgendab tubulointerstitsiaalifibroosja podotsüütide kahjustus, pärssides TGF-/Smad signaalirada.Fütomeditsiin. 2017;36:243‐253.

160. Chen L, Cao G, Wang M jt. Maatriksi metalloproteinaas-13 inhibiitor perioodiline hape ZI parandab neerude töödfibroosleevendadesepiteel-mesenhümaalneüleminek.Mol Nutr Food Res. 2019;63(12):e1900132.

161. Chen DQ, Feng YL, Chen L jt. Porikoiinhape A suurendab melatoniini AKI-CKD ülemineku pärssimist, reguleerides Gas6/Axl-NF-κB/Nrf2 telge.Tasuta Radic Biol Med. 2019;134:484‐497.

162. Wang M, Chen DQ, Chen L jt. Uued RAS-i inhibiitorid perioodiline hape ZG ja porikoonhape ZH nõrgendavad neerufunktsioonifibroosWnt / kateniini raja ja Smad3 signaalimise sihipärase fosforüülimise kaudu.J Agr Toit Chem. 2018;66(8):1828‐ 1842.

163. Tian T, Chen H, Zhao YY. Traditsioonilised kasutusalad, fütokeemia, farmakoloogia, toksikoloogia ja kvaliteedikontrollAlismaOrientale(Sam.) Julep: arvustus.J Etnopharmacol. 2014;158:373‐387.

164. Feng YL, Chen H, Tian T, Chen DQ, Zhao YY, Lin RC. Etanooli ja selle vesiekstraktide diureetiline ja antidiureetiline toimeAlismatis risoom. J Etnopharmacol. 2014;154(2):386‐390.

165. Chen DQ, Feng YL, Tian T jt. Alismatis rhizoma fraktsioonide diureetiline ja antidiureetiline toime.J Etnopharmacol. 2014;157:114‐118.

166. Miao H, Zhang L, Chen DQ, Chen H, Zhao YY, Ma SC. Uriini biomarker ja ravimehhanismRhizoma Alismatishüperlipideemia kohta.Biomed Chromatogr. 2017;31(4):e3829.

167. Dou F, Miao H, Wang JW jt. Integreeritud lipidoomika ja fenotüübi uuring paljastab traditsiooniliselt kasutatava kaitsva toime ja biokeemilise mehhanismiAlisma OrientaleJuzepzuk kroonilise neeruhaiguse korral.Front Pharmacol. 2018;9:53.

168. Wang FQ, Ruan LT, Yang JR, Zhao QL, Wei W. TRIM14 soodustab mao migratsiooni ja invasioonivähkreguleerides epiteeli-mesenhümaalset üleminekut Akt-signaali aktiveerimise kaudu, mida reguleerib miR‐195‐5p.Oncol Rep. 2018;40(6):3273‐3284.

169. Feng YJ, Hu X, Liu GW jt. M3 muskariinse atsetüülkoliini retseptorid reguleerivadepiteel-mesenhümaalneüleminek, perineuraalne invasioon ja migratsioon/metastaasid kolangiokartsinoomi korral Akt raja kaudu.Vähk Kamber Int. 2018;18:12.

170. Dou Y, Lei JQ, Guo SL, Zhao D, Yue HM, Yu Q. CNPY2 täiustabepiteel-mesenhümaalneüleminek Akt/GSK3 raja aktiveerimise kaudu mitteväikerakk-kopsudesvähk. Kamber Biol Int. 2018;42(8):959‐964.

171. Jiang B, Guan Y, Shen HJ jt. Akt/PKB signaalimine reguleerib sigaretisuitsu poolt indutseeritud kopsuepiteeli-mesenhümaalset üleminekut.Kopsuvähk. 2018;122:44‐53.

172. Pan T, Chen WJ, Yuan XM, Shen J, Qin C, Wang LB. MiR‐944 pärsib maovähi metastaase, vältidesepiteel-mesenhümaalneüleminek MACC1/Met/Akt signaalimise kaudu.FEBS Avatud Bio. 2017;7(7):905‐914.

173. Xu QR, Liu X, Liu ZK jt. MicroRNA-1296 inhibeerib metastaase jaepiteel-mesenhümaalnehepatotsellulaarse kartsinoomi üleminek, sihtides SRPK1-vahendatud PI3K/Akt rada.Mol Vähk. 2017;16:15.

174. Lin D, Kuang G, Wan JY jt. Luteoliin pärsib kolmiknegatiivse rinna metastaasevähkmuutes epiteeli-mesenhümaalseks ülemineku kateniini ekspressiooni allareguleerimise kaudu.Oncol Rep. 2017;37(2):895‐902.

175. Spencer M, Finlin BS, Unal R et al. Omega-3 rasvhapped vähendavad rasvkoe makrofaage insuliiniresistentsusega inimestel.Diabeet. 2013;62(5):1709‐1717.

176. Yuan L, Lang TY, Jin BW et al. Luteoliin pärsib kolorektaalset toimetvähkraku epiteel-mesenhümaalne üleminek, pärssides CREB1 ekspressiooni, mis selgus võrdlevas proteoomika uuringus.J Proteoomika. 2017;161:1‐10.

177. Yan XL, Wang YY, Yu ZF, Tian MM, Li H. Peroksisoomi proliferaatori poolt aktiveeritud retseptori aktiveerimine nõrgendab diabeetilist kardiomüopaatiat TGF-/ERK raja ja epiteeli-mesenhümaalse ülemineku reguleerimise kaudu.Elu Sci. 2018;213:269‐278.

178. Sheng XD, Chen H, Wang H jt. MicroRNA-130b soodustab rakkude migratsiooni ja invasiooni, suunates inimese glioomi peroksisoomi proliferaatori poolt aktiveeritud retseptori.Biomed Pharmacother. 2015;76:121‐126.

179. Hatanaka H, ​​Koizumi N, Okumura N jt.Epiteel-mesenhümaalnePPAR-agonistid hoiavad ära TGF-i poolt indutseeritud võrkkesta pigmendi epiteeli üleminekulaadsed fenotüübilised muutused.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012; 53(11):6955‐6963.

180. Lv J, Sun BH, Mai ZT, Jiang MM, Du JF. CLDN-1 soodustas Notchi raja kaudu epiteeli migratsiooni ja mesenhümaalset üleminekut (EMT) inimese bronhide epiteelirakkudes.Mol Kamber Biochem. 2017;432(1‐2):91‐98.

181. Zhang LH, Sha JJ, Yang GL, Huang XY, Bo JJ, Huang YR. Notchi raja aktiveerimine on seotud eesnäärme epiteeli-mesenhümaalse üleminekugavähkrakud.Kamber Tsükkel. 2017;16(10):999‐1007.

182. Zhou JS, Jain S, Azad A jt. Notch ja TGF moodustavad positiivse regulatoorse ahela ja reguleerivad EMT-d epiteeli munasarjadesvähkrakud.Kärjesignaal. 2016;28(8):838‐849.

183. Zhang JP, Zheng GJ, Zhou L jt. Sälk signalisatsioon kutsub esile anepiteel-mesenhümaalneüleminek metastaaside soodustamiseks suu lamerakk-kartsinoomi korral.Int J Mol Med. 2018;42(4):2276‐2284.

184. Yuan X, Wu H, Han N jt. Sälgu signaalimine ja EMT mitteväikerakk-kopsudesvähk: bioloogiline tähtsus ja terapeutiline rakendus.J Hematol Oncol. 2014;7:87.

185. Pan E, Supko JG, Kaley TJ jt. RO4929097 I faasi uuring bevatsizumabiga korduva pahaloomulise glioomiga patsientidel.J Neuroncol. 2016;130(3):571‐579.

186. Diaz‐Padilla I, Hirte H, Oza AM jt. Ib faasi kombineeritud uuring RO4929097, sekretaasi inhibiitori ja temsiroliimuse kohta kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel.Investeerige uutesse ravimitesse. 2013;31(5):1182‐1191.

187. Okamoto K, Tajima H, Nakanuma S jt. Angiotensiin II suurendab epiteeli-mesenhümaalset üleminekut aktiveeritud maksa tähtrakkude ja stroomarakkudest pärineva faktori-1/CXCR4 telje vahelise interaktsiooni kaudu intrahepaatilise kolangiokartsinoomi korral.Int J Oncol. 2012;41(2):573‐582.

188. Gong QY, Hou FL. Angiotensiin II 1. tüüpi retseptori vaigistamine pärsib kõrge glükoosisisaldusega indutseeritud aktiivsustepiteel-mesenhümaalneüleminek inimese neerude proksimaalsetes tubulaarsetes epiteelirakkudes mTOR/p70S6K signaaliraja inaktiveerimise kaudu.Biochem Biophys Res Commun. 2016;469(2):183‐188.

189. Oh E, Kim JY, Cho Y jt. Angiotensiin II tüüpi 1 retseptori üleekspressioon rinnasvähkrakud indutseerivad epiteeli-mesenhümaalset üleminekut ning soodustavad kasvaja kasvu ja angiogeneesi.Biochim Biophys Acta, Mol CellRes. 2016;1863(6):1071‐1081.

190. Pinter M, Kwanten WJ, Jain RK. Reniini-angiotensiini süsteemi inhibiitorid leevendamiseksvähkraviga seotud kõrvaltoimed.ClinVähkRes. 2018;24(16):3803‐3812.

191. Martin N, Manoharan K, Thomas J, Davies C, Lumbers RT. -Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokaatorid ja inhibiitorid kroonilise südamepuudulikkuse korral säilinud väljutusfraktsiooniga.Cochrane Andmebaas Syst Rev. 2018; 6:199.

192. Lu F, Ye Y, Zhang H jt. MiR‐497/Wnt3a/c‐jun tagasisideahel reguleerib kasvu ja epiteeli-mesenhümaalse ülemineku fenotüüpi glioomirakkudes.Int J Biol Macromol. 2018;120:985‐991.

193. Lu J, Lin YX, Li FY jt. MiR‐205 pärsib kasvaja kasvu, invasiooni jaepiteel-mesenhümaalneüleminek, sihtides SEMA4C hepatotsellulaarse kartsinoomi korral.FASEB J. 2018;32(11):6123‐6134.

194. Yan H, Sun BM, Zhang YY jt. MiR-183-5p ülesreguleerimine vastutab apoptoosi soodustamise ja pärssimise eest.epiteel-mesenhümaalneinimese endomeetriumi vähirakkude üleminek, proliferatsioon, invasioon ja migratsioon Ezrini allareguleerimise teel.Int J Mol Med. 2018;42(5):2469‐2480.

195. Yin Q, Han Y, Zhu DY jt. MiR-145 ja miR-497 pärsivad TGF-indutseeritudepiteel-mesenhümaalnemitteväikerakk-kopsu üleminekvähksihtides MTDH-d.Cancer Cell Int. 2018;18:9.

196. Li JF, Wang QR, Wen RL jt. MiR-138 pärsib rakkude proliferatsiooni ja pöördub tagasiepiteel-mesenhümaalneüleminek mitteväikerakulises kopsusvähkrakke, sihtides GIT1 ja SEMA4C.J Kamber Mol Med. 2015;19(12):2793‐2805.

197. Guo RS, Hao GJ, Bao Y jt. MiR‐200a reguleerib negatiivselt TGF‐1-indutseeritudepiteel-mesenhümaalneperitoneaalsete mesoteelirakkude üleminek, suunates ZEB1 / 2 ekspressiooni.Am J Physiol Renal Physiol. 2018;314(6):F1087‐F1095.

198. Yang X, Hu Q, Hu LX jt. MiR‐200b reguleeribepiteel-mesenhümaalnekeemiaresistentse rinna üleminekvähkrakke, sihtides FN1.Discov Med. 2017;24(131):75‐85.

199. Lv ZD, Kong B, Liu XP jt. MiR-655 pärsib epiteeli-mesenhümaalset üleminekut, sihtides Prrx1 kolmiknegatiivses rinnasvähk. J Cell Mol Med. 2016;20(5):864‐873.

200. Cao JM, Li GZ, Han M, Xu HL, Huang KM. MiR-30c-5p pärsib mao migratsiooni, invasiooni ja epiteeli-mesenhümaalset üleminekutvähkMTA1 sihtimise kaudu.Biomed Pharmacother. 2017;93:554‐560.

201. Li L, Wu DP. MiR-32 pärsib proliferatsiooni,epiteel-mesenhümaalneüleminek ja metastaasid, sihtides TWIST1 mitteväikerakk-kopsuvähkrakud.OncoTargets Ther. 2016;9:1489‐1498.

202. Stinson S, Lackner MR, Adai AT jt. Trihorhinophalangeal 1 (TRPS1) sihtimine MiR-221/222 soodustab rinnanäärme epiteeli-mesenhümaalset üleminekutvähk. Teaduslik signaal. 2011;4(186):4-pt5.

203. Liu MN, Liu LM, Bai M jt. Twist/miR‐214/E-kadheriini telje hüpoksiast põhjustatud aktiveerimine soodustab neerutuubulite epiteelirakkude mesenhümaalset üleminekut ja neerufibroos. Biochem Biophys Res Commun. 2018;495(3):2324‐2330.

204. Zhiping C, Shijun T, Linhui W, Yapei W, Lianxi Q, Qiang D. MiR‐181a soodustab eesnäärme epiteeli üleminekut mesenhümaalseksvähkrakke, sihtides TGIF2.Eur Rev Med Pharmacol. 2017;21(21):4835‐4843.

205. Chen KJ, Li Q, Weng CM jt. Bleomütsiiniga täiustatud fibroblasti kasvufaktori retseptori 2 alternatiivne splaissimine kutsub esile epiteeli ja mesenhümaalse ülemineku kopsudesfibroos. Biosci Rep. 2018;38(6):BSR20180445.

206. Jeong HM, Han J, Lee SH jt. ESRP1 on munasarjades üleekspresseeritudvähkja soodustab munasarjavähirakkudes üleminekut mesenhümaalselt epiteeli fenotüübile.Onkogenees. 2017;6:13.

207. Braeutigam C, Rago L, Rolke A, Waldmeier L, Christofori G, Winter J. RNA-siduv valk Rbfox2: EMT juhitud alternatiivse splaissimise oluline regulaator ja rakuinvasiooni vahendaja.Onkogeen. 2014;33(9):1082‐1092.

208. Zhang G, Isaji T, Xu Z, Lu X, Fukuda T, Gu J. N-atsetüülglükoosaminüültransferaas-I kui epiteeli-mesenhümaalse ülemineku uudne regulaator.FASEB J. 2018;33(2):2823‐2835.

209. Xu QS, Isaji T, Lu YY jt. N-atsetüülglükoosaminüültransferaas III rollid epiteeli-mesenhümaalsel üleminekul, mis on põhjustatud kasvufaktori 1 (TGF-1) transformeerimisest epiteelirakuliinides.J Biol Chem. 2012;287(20):16563‐16574.

210. Avasarala S, Van Scoyk M, Rathinam MKK jt. PRMT1 on uudne regulaatorepiteel-mesenhümaalne- üleminek mitteväikerakk-kopsuvähi korral.J Biol Chem. 2015;290(21):13479‐13489.

211. Monteiro FL, Vitorino R, Wang J jt. Histooni H2A isovorm Hist2h2ac on uudne proliferatsiooni regulaator jaepiteel-mesenhümaalneüleminek rinnanäärme epiteelis ja rinnanäärmesvähkrakud.VähkLett. 2017;396:42‐52.

212. Xia HP, Chen JX, Shi M jt. EDIL3 on uudne regulaatorepiteel-mesenhümaalneüleminek, mis kontrollib hepatotsellulaarse kartsinoomi varajast kordumist.J Hepatol. 2015;63(4):863‐873.

213. Zhang R, Wei YH, Zhao CY jt. EDIL3 ammendumine pärsibepiteel-mesenhümaalneläätse epiteelirakkude üleminek transformeeriva kasvufaktori raja kaudu.Int J Ophthalmol. 2018;11(1):18‐24.

214. Gao ZH, Lu C, Wang ZN jt. ILEI: uudne markerepiteel-mesenhümaalnekolorektaalse üleminek ja halb prognoosvähk. Histopatoloogia. 2014;65(4):527‐538.

215. Zhu BQ, Zhang Q, Wang JR, Mei XF. Baikaleiini kokristallid, millel on suurem lahustuvus ja suurem biosaadavus.CrystGrowth Des. 2017;17(4):1893‐1901.

216. Yin JT, Xiang CY, Wang PQ, Yin YY, Hou YT. Kanepiõlil ja vähemal arvul pindaktiivsetel ainetel põhinevad bioühilduvad nanoemulsioonid suurema biosaadavusega baikaleiini suukaudseks manustamiseks.Int J Nanomed. 2017;12:2923‐2931.

217. Zhou Y, Dong WJ, Ye J jt. Fosfolipiidkompleksil põhinev uudne maatriksdispersioon baikaleiini suukaudse biosaadavuse parandamiseks: valmistamine, in vitro ja in vivo hindamised.Ravim Deliv. 2017;24(1):720‐728.