1. osa: Flavonoidide kaitsev toime mitokondriopaatiate ja nendega seotud patoloogiate vastu: keskendumine ennustavale lähenemisele ja personaalsele ennetamisele

Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com

Abstraktne: Mitokondrite mitmefaktorilisel kahjustusel on "nõiaring", mis viib mitokondriaalse düsfunktsiooni progresseerumiseni ja mitmete organite kahjulike mõjudeni. Mitokondriaalsed kahjustused (mitokondriopaatiad) on seotud raskete patoloogiatega, sealhulgas, kuid mitte ainult, vähi, südame-veresoonkonna haiguste ja neurodegeneratsiooniga. Kuid kaskaadsete patoloogiate tüüp ja tase on väga individuaalsed. Järelikult on patsientide kihistamine, riskihindamine ja leevendavad meetmed kulutõhusa individuaalse kaitse jaoks olulised. Seetõttu on arenenud tervishoius vältimatu paradigma nihe reaktiivselt ennetavale, ennetavale ja personaliseeritud meditsiinile (15:00).Flavonoidid näidata ilmselgeltantioksüdantja puhastav aktiivsus on väga kasulik mitokondriaalsete kahjustuste ja kaskaadsete patoloogiate vastu. Seoses 15.00 keskendub käesolev ülevaade prekliiniliste ja kliiniliste uuringute andmetele, milles hinnatakse flavonoidide tõhusust mitokondriopaatiate ja nendega seotud patoloogiate vastaste tugeva kaitsjana.

Märksõnad: looduslikud ained; fütokemikaalid; flavonoidid; antioksüdantne aktiivsus;genoprotektsioon;stress; mitokondriaalne kahjustus; mitokondriopaatia;mitokondriaalne funktsioon; düsfunktsioon; vigastus;kasvaja teke; vähk; südame-veresoonkonna haigus; neurodegeneratsioon; ennustav ennetav personaliseeritud meditsiin (PPPM/3PM); patsiendi kihistumine

1. Sissejuhatus

Mõisteid mitokondriaalne funktsioon ja düsfunktsioon on laialdaselt kasutusel bioenergeetikas ja rakubioloogias. Mitokondriaalsete protsesside kõrvalekaldeid, sealhulgas adenosiintrifosfaadi (ATP) teket, apoptoosi, tsütoplasma ja mitokondriaalse maatriksi kaltsiumi regulatsiooni, reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) teket ja detoksikatsiooni, metaboliitide sünteesi ja rakusisest transporti, võib nimetada mitokondriaalseks düsfunktsiooniks [1. Mitokondriaalne düsfunktsioon mõjutab erinevaid organeid ja kudesid, sealhulgas aju, lihaseid, võrkkesta, kõrvitsat, maksa ja neerusid, mis on kõige vastuvõtlikumad oksüdatiivse fosforüülimise (OXPHOS) defektidele. Mitokondriaalsete häiretega (mitokondriopaatiaga) patsientidel ilmnevad mitmesugused sümptomid, sealhulgas kurtus, nägemiskahjustus, südame-, maksa- ja neeruprobleemid, insult, migreen, diabeet, epilepsia, ataksia, motoorse ja vaimse arengu hilinemine ning ebaedu, mis kõik on sageli täheldatud mitmete mittemitokondriaalsete häirete korral [2]. Seetõttu on mitokondriopaatiate tõhus juhtimine meditsiinis suur väljakutse.

Praegu diagnoositakse mitokondriaalseid häireid funktsionaalsete uuringute, kliiniliste, biokeemiliste ja histopatoloogiliste uuringute ning molekulaargeneetilise testimise põhjal [3]. Diagnostikameetodid, mis kasutavad rakuvabu nukleiinhappeid või biovedelikke, nagu veri, uriin, sülg, tserebrospinaalvedelik, higi või pisarad, võivad aga asendada invasiivsed koebiopsiad [4-7]. Paradigma nihe reaktiivselt ennetavale, ennetavale ja personaliseeritud meditsiinile (3 PM) põhineb tervishoiu lähenemisviisidel, mis võimendavad sihipäraseid ennetusmeetmeid, mis võtavad arvesse kroonilisi haigusi ning meditsiiniteenuste eetilisi ja majanduslikke aspekte [8, 9]. hõlmab patsiendi individuaalset profiilide koostamist, mis on oluline patsiendi kihistumise, individuaalse eelsoodumuse iseloomustamise ja isikupärastatud ravi jaoks [10]. Lisaks hõlmavad mitmetasandilised diagnostikameetodid molekulaarbioloogilist iseloomustamist, uudseid e-tervisepõhiseid diagnostikavahendeid, küsimustikke ja meditsiinilist pildistamist [9].

Viimastel aastatel on flavonoidide, looduslikult esinevate polüfenoolsete ühendite kasulik mõju tervisele meelitanud meditsiinilisi uuringuid, sealhulgas nende kasutamist mitokondriaalsete kahjustustega [11] seotud patoloogiate puhul, nagu vähk, südame-veresoonkonna ja neurodegeneratiivsed haigused[12]. Flavonoidide tõhusust toetavad ulatuslikud eelkliinilised tõendid, mis on aluseks edasistele uuringutele nende ühendite võimaliku tulevase kasutamise kohta mitokondriopaatiate spetsiifilises sihipärases ja personaalses ravis vastavalt 3 PM lähenemisviisile [13-19].

Selles ülevaates käsitletakse flavonoidide efektiivsust mitokondriopaatiate, näiteksvähk, südame-veresoonkonna haigused(CVD) ja neurodegeneratiivsed häired, rõhutades vajadust kella 15.00 täiustatud rakendamise järele.

2. Mitokondriaalsed kahjustused ja nendega seotud kahjustused

Eukarüootsetes organismides on mitokondritel oluline roll sellistes rakufunktsioonides nagu energia metabolism, biosüntees, ioonide reguleerimine, oksüdatsioon ja/või redutseerimine ning rakukommunikatsiooni, vananemise, immuunvastuste, apoptoosi, ellujäämise ja surmaga seotud signaalirajad [12] . Mitokondrite põhifunktsioonid on ATP süntees OXPHOS-i kaudu, metaboliitide oksüdatsioon Krebsi tsükli kaudu ja rasvhapete oksüdatsioon [20]. Mitokondri genoom kodeerib võtmetähtsusega elektronide transpordiahela (ETC) valke, mis mängivad olulist rolli energia tootmisel aeroobsetes organismides [21]. Inimese mitokondriaalne DNA (mtDNA) on kaheahelaline ringikujuline molekul, mis koosneb 16 569 aluspaarist [22]. Normaalsetes tingimustes sisaldavad mitokondrid oma DNA mitut koopiat (100 kuni 10,{10}} raku kohta) [23].

ETC on ka ROS-i ja reaktiivsete lämmastikuliikide (RNS) allikas, OXPHOS-i kõrvalsaadused, mis põhjustavad DNA, RNA ja valgu kahjustusi [24]. Aluse väljalõikamise parandamise (BER) võimetus kahjustatud mtDNA-d parandada põhjustab ROS-i tootmisega seotud ETC häireid (näidatud joonisel 1). Lisaks võib ETC aktiivsus olla ka ravimi (venetoklaksi) tundlikkuse ennustaja ja sihtmärk hulgimüeloomiga patsientidel [25]. Enamgi veel,oksüdatiivne stressand insufficient DNA damage repair could increase DNA damage resulting in mitochondrial dysfunction in patients with depression. Therefore, a marker 8-oxoguanine of oxidative DNA damage obtained from fluid biopsies (blood, urine) could be beneficial for the prevention and prediction of neurodegenerative disorders such as mito chondriopathies [26]. Subsequently, extensive oxidative mtDNA damage manifests in several mitochondrial dysfunctions and diseases [27]. Mitochondrial dysfunctions can also be caused by mtDNA mutations, deletions, and impaired DNA replication (shown in Figure 1)[28]. For example, the mtDNA m.3243A>G-mutatsioon võib põhjustada kliinilisi fenotüüpe, mis on seotud kahe kliinilise sündroomiga: emalt päritud diabeet ja kurtus (MDD) ning mitokondriaalne entsefalomüopaatia, laktatsidoos ja insuldi episoodi (MELAS) sündroom [29]. Veelgi enam, mtDNA mutatsioonidega seotud mitokondriaalsete sündroomide mõned kliinilised tunnused hõlmavad emade perekonna ajalugu, mis on tingitud mitokondriaalsest pärilikkusest. Mitokondriaalse genoomi järjestuse analüüsi lihtsus, mis on tingitud konsensusliku inimese järjestuse olemasolust, võib aidata ära tunda mtDNA häireid pärilikkuse osas. Teised mitokondriaalse düsfunktsiooniga seotud mtDNA mutatsioonid omandatakse elu jooksul vananemisprotsessi käigus. Need omandatud mtDNA mutatsioonid on sageli seotud vanusega seotud haigustega, nagu diabeet. Seetõttu peetakse mitokondriaalse põhigeneetika mõistmise edusamme oluliseks vahendiks pärilike mitokondriaalsete mutatsioonide ja haiguste fenotüüpide vaheliste seoste analüüsimisel omandatud mtDNA mutatsioonide tuvastamise kaudu[30,31]. Peale selle võivad mitokondriaalse düsfunktsiooni põhjustada patogeensed mtDNA säilitamisega seotud tuumageenide variandid, sealhulgas need, mis kodeerivad mtDNA replikatsiooniensüüme, valgud, mis toimivad mitokondriaalse nukleotiidide kogumi säilitamisel, ja valgud, mis osalevad mitokondriaalses fusioonis (näidatud joonisel 1)[32]. Lisaks on vananemisprotsess seotud mitokondriaalse biogeneesi (fusiooni ja lõhustumise) vähenemisega ning ka kriitilise protsessiga düsfunktsionaalsete mitokondrite kõrvaldamiseks, mida iseloomustab mitofagia [20]. Lisaks suureneb mtDNA mutatsioonide esinemissagedus ja sagedus vanusega märkimisväärselt, aidates kaasa rakkude vananemisele [33].

Nagu eespool mainitud, on mitokondriaalsed kahjustused seotud erinevate väga heterogeensete haigustega nende erinevate kliiniliste tunnuste ja geneetilise etioloogia poolest. Seetõttu võib mitokondriaalsete kahjustustega seotud molekulaarsete mehhanismide analüüs ja/või selgitamine kujutada endast väljakutseid diagnoosimisel ja edasisel kliinilisel juhtimisel [34]. Lõpuks on mitokondriaalne düsfunktsioon paljude mitokondriopaatiatena tuntud haiguste, sealhulgas pahaloomuliste kasvajate, südame-veresoonkonna haiguste ja neurodegeneratsiooni tunnuseks. Seetõttu on hädavajalik leida mitokondriaalsete haiguste mehhanismidele suunatud uudsed ravimeetodid.

2.1.Mitokondiopaatiad on seotud vähi arenguga

Mitokondritel on olulised funktsioonid apoptootilistes radades ja Warburgi fenotüübi mehhanismides, protsessides, mis on tihedalt seotudvähk. Mitokondrid mängivad olulist rolli apoptootilise rakusurma olemuslikus rajas, mis on seotud mitokondriaalse välismembraani läbilaskvuse, tsütokroom c vabanemise, apoptooside moodustumise, kaspaaside aktivatsiooni ja rakusurmaga [35]. Apoptoosi vältimine on inimese vähi arengu tunnusjoon. Vähirakud kasutavad mitmeid ellujäämisstrateegiaid, sealhulgas anti-apoptootilise ja ellujäämist soodustava signaali aktiveerimist mitokondriaalse apoptoosi pärssimise kaudu. Seetõttu on sisemised (mitokondriaalsed) apoptootilised rajad vähivastaste strateegiate jaoks paljulubav sihtmärk [36].

1956. aastal kirjeldas Otto Warburg protsessi, mille käigus vähirakud säilitavad kiire proliferatsiooni; seda protsessi, mida tuntakse Warburgi efektina, iseloomustab suurenenud glükoosi omastamine ja laktaadi sekretsioon (aeroobne glükolüüs) isegi normoksilistes tingimustes, mis viitab sellele, et mitokondriaalse hingamise defektid võivad soodustada tuumori teket [37, 38]. Imetajatel suurendab proteiinkinaaside (PK), nagu PKL, PKR, PKM1 ja PKM2, moduleerimine Warburgi efekti vähirakkudes [39]. Lisaks põhjustab mtDNA ammendumine mitokondrite funktsiooni muutusi rinna-, neeru-, eesnäärme- ja muude vähivormide ning vanusega seotud haiguste korral, mis rõhutab mitokondrite rolli kasvaja tekkes [40-43]. Lisaks on vähirakkudes kirjeldatud Krebsi tsükli ensüümide mitmesuguseid mutatsioone, sealhulgas suktsinaatdehüdrogenaasi (SDH), fumaraathüdrataasi (FH) ja isotsitraatdehüdrogenaasi 1 (IDH1) ja 2 (IDH2) [44]. SDH mutatsioonid on seotud hüpoksia raja aktiveerimisega, mis võib muuta mitokondriaalset sulandumist ja lõhustumist, mitofagiat ja OXPHOS-i. Lisaks põhjustavad FH ja IDH mutatsioonid kasvaja initsiatsiooni rakkude diferentseerumise pärssimise kaudu ning IDH1 ja DH2 mutatsioonid põhjustavad vähirakkudes energianihet [45, 46]. Mainitud Krebsi tsükli ensüümide kõrvalekalded soodustavad kantserogeneesi ühe metaboliitide, sealhulgas 2-hüdroksüglutaraadi ja tsitraadi tootmise, rasvhapete suurenenud oksüdatsiooni ja epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT) indutseerimise kaudu [47].

Lisaks täheldati endomeetriumi, emakakaela, rinna- ja epiteeli munasarjavähi rakkudes mutatsioone mtDNA-s, eriti komplekside I, IⅢ, IV ja V geenides, mis on tihedalt seotud OXPHOS-i ja redoksregulatsiooniga [44, 46, 48 ]. Täpsemalt on kompleksi I mutatsioonid seotud kõrgema ketoglutaraadi/suktsinaadi suhtega, mis soodustab tuumori teket hüpoksiaga indutseeritava faktori 1 (HIF1) destabiliseerimise kaudu [49]. Kuigi mtDNA mutatsioonid põhjustavad mitokondriaalset düsfunktsiooni ja vähktõve arengut, mõjutavad need mutatsioonid ka tuumageeni ekspressiooni retrograadse signaalimise kaudu [44].

2.2. Mitokondriaalne düsfunktsioon südame-veresoonkonna haiguste korral

CVD-d on ülemaailmse suremuse ja haigestumuse peamine põhjus [50]. Mitokondritel on südame homöostaasis keskne roll. Mitokondriaalne morfoloogia reageerib muutustele kardiomüotsüütides [51]. Mitokondriaalsed haigused, mis mõjutavad eelistatavalt südant, on seotud mitokondriaalsete düsfunktsioonidega, nagu häired OXPHOS-is või ETC-s[52]. Struktuurilised ja funktsionaalsed muutused mitokondriaalsetes organellides põhjustavad isheemilist kardiomüopaatiat, südamepuudulikkust ja insulti [53].

Lisaks põhjustavad mitokondriaalse dünaamika häired, sealhulgas mitokondriaalne sulandumine, lõhustumine, biogenees ja mitofagia, CVD-de, nagu diabeetiline kardiomüopaatia, ateroskleroos, isheemia-reperfusioonikahjustus, südame hüpertroofia ja dekompenseeritud südamepuudulikkus [54], arengut ja progresseerumist. Mitmed tuumageenid, mis reguleerivad mtDNA säilitamist ja replikatsiooni, sealhulgas mitokondriaalne transkriptsioonifaktor A (TFAM), mtDNA polümeraas (POLG) ja PEO1 (Twinkle), on CVD-des 【55】 muutunud. Lisaks soodustavad mtDNA geeniekspressiooni düsreguleerivad mtDNA mutatsioonid insuldi ja müokardiinfarkti patogeneesi [56]. Lisaks põhjustab hüpoksia muutusi rakulistes mehhanismides, mis põhjustavad oksüdatiivset stressi ja sellele järgnevat mitokondriaalset düsfunktsiooni [57].

In patients with atherosclerosis and associated CVDs dysfunctional mitochondria affect cellular respiration and energy production and also act as dangerous ROS generators leading to the induction of apoptosis [58]. The accumulation of ROS and RNS in the heart by dysfunctional mitochondria is associated with several CVDs, including cardiomyopathies and heart failure [59,60]. Interestingly, ROS production caused by TFAM dysfunction is related to mtDNA damage and consequent cardiomyocyte cell cycle arrest resulting in lethal cardiomyopathy [61]. Moreover, the prognosis of cardiomyopathy is poor in children with mitochondrial diseases, especially those with mtDNA defects, including the m.3243A>G mutation in mitochondrially encoded tRNA-Leu(UUA/G)1(MT-TL1), the m.13513G>A mutation in mitochondrially encoded NADH: Ubiquinone oxidoreductase core subunit 5(MT-ND5), the m.8528T>Cmutation in the overlapping region of mitochondrially encoded ATP synthase membrane subunits 6(MT-ATP6) and 8(MT-ATP8), the m.3302A>G mutation in MT-ND1, the m.1644G>Mutatsioon mitokondriaalselt kodeeritud tRNA valiinis (MT-TV) ja patogeensed mutatsioonid BolA perekonnaliikmes 3 (BOLA3) ja tafatsiini TAZis. Nimetatud mitokondriaalsete mutatsioonidega lastel on suurem kardiomüopaatia ja sellega seotud suremuse risk. Seetõttu võib mitokondriaalsete kahjustuste üksikasjaliku fenotüübiga geneetiline analüüs olla kasulik kardiomüopaatia prognoosimisel [62]. Lisaks võivad mitmed tuumageenimutatsioonid otseselt mõjutada mitokondriaalset hingamisahelat ja selle komponente. Kompleksi I (NDuFS1, NDuFS2, NDUFS3), kompleksi IV (SURF1, SCO1, SCO2, COX10, COX15), kompleksi V (ATP12, TMEM70), mitokondriaalse translatsiooni (TACO1, EFG1) ja kardiolipiini biosünteesi (TAZ) geenide muutused ) on seotud kardiomüopaatiaga [59]. Lisaks esindavad intermüofibrillaarsed mitokondrid pikkade ja tihedate organellide ja kontraktiilsete müofilamentide hästi organiseeritud võrgustikku. Südamepuudulikkuse korral vähendab intermüofibrillaarsete mitokondrite ja sarkoplasmaatilise retikulaarsete füüsikaliste ja keemiliste interaktsioonide rikkumine kardiomüotsüütide kontraktiilsust ja kutsub esile rakusurma [63]. Lisaks võib südamepuudulikkust iseloomustada mitokondriaalse kaltsiumi ülekoormuse, suurema ROS-i vabanemise ja vähenenud ATP tootmisega [64]. Südamepuudulikkuse ajal suurendab kaltsiumi ülekoormus tavaliselt mitokondriaalset lõhustumist ja talitlushäireid. Seejärel põhjustavad need protsessid südame aktiivsuse vähenemist, mida iseloomustab vähenenud võime täita vasakut vatsakest ja väljutada verd vastavalt keha vajadustele. Seda südame metaboolset vajadust võib seostada südame löögisageduse, müokardi inotroopse seisundi ja müokardi seina pinge muutustega, mis kokkuvõttes soodustavad südamekahjustusi. Kaltsiumi akumuleerumine on seotud ka mitokondriaalse energeetika (ATP produktsiooni) vähenemisega, mis põhjustab negatiivseid muutusi ETC-s ja OXPHOS-is, mis on seotud rakke kahjustava ROS-i tekke ja apoptoosi indutseerimisega [65]. Lisaks on kardiolipiin võtmetähtsusega mitokondriaalne fosfolipiid sisemises mitokondriaalses membraanis, mis on vajalik ETC aktiivsuseks. Kardiolipiini kadumine põhjustab ROS-i tootmist, mis on seotud kardiolipiini peroksüdatsiooni ja tsütokroom c vabanemisega, mis põhjustab kardiomüotsüütide apoptoosi. Südamepuudulikkuse korral põhjustab see nõiaring mitokondriaalse düsfunktsiooni ja sellele järgneva kardiomüotsüütide surma [66].

2.3. Mitokondriopaatiad neurodegeneratsioonis

Normaalne mitokondriaalne dünaamika on oluline polaarsuse säilitamiseks väga polariseeritud neuronites [67,68]. Neuronaalsete rakkude surm ajuhäirete (neurodegeneratsioon) ja vigastuste (neurotoksilisus ja isheemia) korral on seotud mitmesuguste muutustega mitokondriaalses homöostaasis ja/või funktsioonis, mis hõlmavad liiklust, kvaliteedikontrolli, käivet, bioenergeetikat, elektronide transporti ja signaalimist [69]. Neuronid sõltuvad oma energiavajaduse täitmisel OXPHOS-ist rohkem kui muud rakutüübid [70]. Neurodegeneratiivseid häireid iseloomustab ka mtDNA mutatsioonide järkjärguline kuhjumine, mis võib potentsiaalselt vähendada ETC ja ATP tootmise efektiivsust ning suurendada ROS tootmist [71]. Kõrgem ROS-i tase võib põhjustada täiendavaid mtDNA mutatsioone "nõiaringis", mis viib rakusurma [72]. Lisaks täheldati mikrotuubulitega seotud valgu tau (tau) kõrvalekaldeid mitmesuguste neurodegeneratiivsete häirete, sealhulgas Alzheimeri tõve (AD), Parkinsoni tõve (PD) ja Picki tõve korral [73]. Mitokondriaalne düsfunktsioon on tihedalt seotud tau patoloogiaga AD korral; Arvatakse, et hüperfosforüülitud ja agregeerunud tau üleekspressioon kahjustab aksonite transporti ja põhjustab mitokondrite ebanormaalset jaotumist [74].

Mitokondriaalne düsfunktsioon ja oksüdatiivne stress soodustavad AD ja PD, kahte kõige levinumat vanusega seotud neurodegeneratiivset haigust [71]. AD, seniilse dementsuse vorm, iseloomustab kahjustatud mitokondrite kuhjumine vananemise ajal. Amüloid-peptiidi (A) naastude rakuväline ladestumine ja neurofibrillaarsete puntrade (NFI) rakusisene moodustumine esineb AD-patsientide ajukoores [75]. AD korral põhjustavad hüperfosforüülitud pTau-ga A oligomeerid sünaptilise funktsiooni kaotust ja kognitiivseid häireid [76, 77]. Mitokondriaalse funktsiooniga on tihedalt seotud mitmed mutatsioonid, sealhulgas amüloidi prekursorvalku (APP), preseniliini 1 (PSEN1) ja 2 (PSEN2) ning apolipoproteiini E (APOE4) kodeerivates geenides esinevad mutatsioonid, mis põhjustavad AD arengut. Mitokondriaalse APP mitmesugused missense või deletsioonmutatsioonid põhjustavad AD päriliku vormi[73]. Lisaks APP mutatsioonidele täheldatakse varajase perekondliku AD korral PSENI ja PSEN2 mutatsioone [78]. Lisaks on APOE4 panus AD patogeneesi seotud APOE{17}}vahendatud A agregatsiooni ja kliirensi muutustega. APOE4 mutatsioonid on hilise algusega sporaadilise AD üks peamisi geneetilisi riskitegureid [79].

Lisaks on PD patoloogilisteks tunnusteks dopamiinergiliste neuronite kadumine mustaines ja valesti volditud sünukleiini (c-syn) esinemine tsütoplasmaatilistes inklusioonides, mida tuntakse Lewy kehadena [80]. PD tuleneb mitmesugustest mitokondriaalsetest düsfunktsioonidest, sealhulgas bioenergeetilisest ja transkriptsioonilisest defektist ning dünaamika (fusiooni või lõhustumise), suuruse, morfoloogia, inimkaubanduse, transpordi ja liikumise muutustest. Kahtlemata on mtDNA, tuuma DNA ja mitokondriaalsete valkude mutatsioonid hästi kirjeldatud PD-s [81]. Seetõttu on mutatsioonid või häired E3 ubikvitiini ligaasis (Parkin), c-syn, parkiniga seotud valk, mis on seotud oksüdatiivse stressiga (DJ1), ubikvitiini karboksüterminaalse hüdrolaasi L1 (UCHL1), auksiliini (DNAJC6), oletatava seriin-treoniini kinaasiga. (PINKT), sünaptojaniin1 (SYN1), seriinpeptidaas 2 (HTRA2) ja endofiliin A1 (SH3GL2) häirivad mitmeid mitokondriaalseid funktsioone ja võivad põhjustada PD arengut [12].

3. Flavonoidide klassifikatsioon ja funktsioonid

Flavonoidid esindavad olulist looduslike ainete klassi. Kõik flavonoidid sünteesitakse taimedes bioaktiivsete sekundaarsete metaboliitidena ja sisaldavad põhilist flavaani karkassi, mis koosneb 15-süsiniku fenüülpropanoidahelast (C6-C3-C6 süsteem), millel on iseloomulik polüfenoolne struktuur, mis koosneb kahest fenüültsüklist ja heterotsüklilisest püraanitsüklist [82,83]. Flavonoidid võib jagada kuue suurde rühma: isoflavonoidid, flavanoonid, flavanoolid, flavanoolid, flavonid ja antotsüanidiinid [84]. Täiendavad väikesed flavonoidide klassid hõlmavad kalkoone, dihüdrokalkoone ja auronid liigitatakse väiksemateks flavonoidideks [85, 86]. Lisaks on flavonoide rohkesti taimsetes toitudes ja seega tarbitakse neid puuviljade, köögiviljade, pähklite, seemnete, terade, koore, juurte, varte, lillede, tee ja veini kaudu [84]. Kuue peamise flavonoidiklassi [87, 88] üldised keemilised struktuurid [83] ja peamised esindajad on toodud joonisel 2.

Flavonoididel on palju kasulikke omadusi, nagu antioksüdant, vabu radikaale püüdev, hepato-, kardioprotektiivne, põletikuvastane, immunomoduleeriv, antiangiogeenne, viirusevastane, vähivastane toime ja antidepressantide sarnane toime [82,89-91]. Erinevatel flavonoididel (viteksiinil ja baikaliinil) ja muudel fütokeemilistel ühenditel, nagu kurkumiin (diarüülheptanoid), lükopeen (karoteen) ja ginsenosiid (triterpeenid), on neuroprotektiivne toime isheemiliste kahjustuste vastu [92]. Lisaks võivad flavonoidid moduleerida mitut peamist mitokondriaalset ensümaatilist rada [93]. Flavonoidide keemilise struktuuriga seotud redokspotentsiaalid võimaldavad neil ühenditel termodünaamiliselt eemaldada ROS-i, sealhulgas hüdroksüül-, superoksiidi-, alkoksüüül-, alküülperoksüül- ja lämmastikoksiidi radikaale [94]. Teisest küljest destabiliseerivad flavonoidide redoks- ja eemaldamismehhanismide oksüdeeritud reaktiivsed kõrvalsaadused need ühendid keemiliselt [95]. Flavonoidide redoks-omadused varieeruvad sõltuvalt rakutingimustest, annusest, raviajast, katsemudelist, tuumorigeensest seisundist ja muudest teguritest. Spetsiifilistes rakutingimustes, nagu keskkonnategurite või stressorite esinemine, võivad antioksüdandid toimida ka prooksüdantidena. Flavonoidide, nt luteoliini ja fisetiini prooksüdantset aktiivsust saab iseloomustada võimega läbida siirdemetallide katalüüsitud autooksüdatsioon superoksiidi anioonide tootmiseks [96, 97]. Prooksüdandi staatuse määramiseks on oluline hinnata erinevaid redutseerivaid oksüdeerivaid markereid, nagu glutatioon (GSH) GSSG-ks, NADPH NAPD-ks ja NADH NAD-ks [98]. Flavonoidide prooksüdantsed omadused võivad põhjustada oksüdatiivseid kahjustusi reaktsioonide kaudu erinevate biomolekulidega, nagu lipiidid, valgud ja DNA [99,100].

Flavonoididel on üldiselt madal suukaudne biosaadavus nende halva vees lahustuvuse tõttu. Nende allikate koostis võib samuti mõjutada nende biosaadavust. Seetõttu on soolestiku mikrobioom flavonoidide imendumise ja metabolismi jaoks ülioluline [101]. Antotsüanidiinidel ja pro-antotsüanidiinidel on madalaim biosaadavus, kõrgeim aga kvertsetiinglükosiididel, katehhiinil, flavanoonidel, isoflavoonidel ja gallushappel [102]. See on küsimus, mida tuleb biotehnoloogilisest vaatenurgast käsitleda, et suurendada nende biosaadavust ja hõlbustada kliinilist rakendamist.

Flavonoidid annavad väärtusliku panuse kella 15.00 raamistikku. Kella 15.00 ülesanne on tutvustada ennustavaid analüütilisi lähenemisviise kulutõhusa sihipärase ennetamise ja meditsiiniteenuste personaliseerimise kaudu. Eelsoodumused ja varajane diagnostika, mis on suunatud kõrge riskiga isikutele, individuaalne patsientide profiilide koostamine ja patsientide kihistumine, võivad oluliselt parandada erinevate haiguste ravistrateegiaid [12]. Vaatamata ülalmainitud piirangutele on flavonoidid keskkonnasõbralikud ja kulutõhusad ained, millel on pikaajalisel manustamisel minimaalsed kõrvalmõjud. Flavonoidide tervisele kasulik mõju on paljulubav 3 PM kontseptsioonide puhul, sealhulgas ennustavad lähenemisviisid, sihipärane ennetus ja meditsiiniteenuste personaliseerimine, mis võivad positiivselt mõjutada ennetavaid ja ravistrateegiaid, nt flavonoidide vähivastane toime, mis võib pärssida metastaaside teket ja nende levik kõrge riskiga isikutel [86].