Osa 1: Looduslike fenoolide kohandatud funktsionaliseerimine bioloogilise aktiivsuse parandamiseks

Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com

Abstraktne: Fenoolidon looduses laialt levinud, olles mitmete taimede ja eeterlike õlide põhikomponendid. Looduslikud fenoolid on antimikroobsed,antibakteriaalne, antioksüdant, farmakoloogilised ja toitumisomadused on tänapäeval hästi välja kujunenud. Seega, arvestades nende omapärast bioloogilist rolli, on praegu käimas arvukad uuringud nende piirangute ületamiseks ja nende aktiivsuse suurendamiseks. Selles ülevaates vaadeldakse kriitiliselt valitud looduslike fenoolide funktsionaliseerimist, tuues peamiselt esile nende paranenud bioaktiivsus pärast õigeid keemilisi muundumisi. Eelkõige uuritakse looduslikult kõige enam esinevate monofenoolide, difenoolide, lipiidfenoolide, fenoolhapete, polüfenoolide ja kurkumiini derivaatide funktsionaliseerimist.

Märksõnad: karvakrool; tümool; eugenool; resveratrool; hispolon; hüdroksütürosool; lipiidfenoolid;fenoolhapped; polüfenoolid; kurkumiin

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

1. Sissejuhatus

Loomulikfenoolid, peamiselt taimset päritolu, pälvivad järjest suuremat tähelepanu, kuna nende bioloogilisest aktiivsusest paraneb arusaam.

Viimastel aastatel on ilmunud palju arvustusi taimede ja/või eeterlike õlide fenoolsete profiilide kohta, mis on näidanud antimikroobset, antibakteriaalset [1-4], antioksüdanti [5-10], samuti farmakoloogilist [{{ 4}}] ja toitumisalased [19-21] omadused koos väga informatiivse raamatuga [22]. Nende tähtsust silmas pidades olid uuringud suunatud aretustaimedele, mis suudavad suurendada bioaktiivsete fenoolide sisaldust [23]. Selle valdkonna uuringud jätkuvad ning järjest rohkem taimi uuritakse nende fenoolisisalduse ja sellega seotud bioaktiivsuse osas [24-41]. TheantioksüdantLooduslike fenoolide aktiivsust on seostatud nende vabade radikaalide püüdmisvõimega [42]. Eriti huvitav on võimalus kapseldada fenoole ja ka teisi looduslikke ühendeid kitosaani biopolümeeridesse [43] või -tsüklodekstriini [44].

Tuleb märkida, et kaasaegsete ekstraheerimistehnikate [45-52] rakendamine muudab fenoolsete ühendite määramise taimemaatriksites kättesaadavamaks ja täielikumaks.

Looduslike fenoolide uutest rakendustest erinevates valdkondades on teatatud kalade vesiviljeluses [53], spordisaatel [54], kala želatiini ja veise naha modifitseerimisel looduslike fenoolhapetega ristsidestamise teel[55,56] saadud želatiin. Täiustatud ekstraheerimistehnoloogiad võimaldasid toidu säilitamiseks kasutada mõnede taimede fenoolseid ekstrakte [57-60]. Lisaks muutuvad kättesaadavaks tehnoloogilised rakendused, naguantibakteriaalnetselluloosil/fenoolsetel liikidel põhinevad kiled |61l, antimikroobsed pakkekiled, mis põhinevad bioaktiivsete õlide nanokapseldamisel emulsioonpolümerisatsioonil [62], tulekindlad fenoolvahud [63] ja looduslike kiududega tugevdatud komposiidid ligniinfenoolsideainega [64] .

Kuigi see ei kuulu käesoleva ülevaate ulatusse, tasub anda märku looduslike fenoolühendite kasutamisest funktsionaalsete materjalide saamiseks [65] või biodiisli antioksüdantidena [66].

Kuna kogutud ja kättesaadav oli nii palju teavet, oli järgmine samm püüda mõista bioaktiivsuse eest vastutavaid struktuurseid tegureid, uurides antioksüdantsete fenoolsete ühendite struktuuri ja aktiivsuse suhet [67, 68].

Keemilisest vaatenurgast võib olla huvitav otsida looduslike fenoolide keemilist derivatiseerimist, mis viib lõpuks suurenenud bioloogilise aktiivsuseni. Tegelikult viis fenoolsete ekstraktide töötlemine diasometaaniga derivaatideni, mis sobivad paremini lipofiilsete toitude antioksüdantidena [69]. Arvestades olulisust inimeste tervisele, arutati looduslike fenoolide keemilise modifitseerimise tüüpilisi meetodeid [70], samuti kirjeldati ensümaatilist modifikatsiooni [71] ja looduslike ühendite, sealhulgas fenoolide, mikroobse biosünteesi metaboolset konstrueerimist [72]. .

Käesolevas ülevaates püüame anda olukorrast üldise pildi, teatades keemiliselt modifitseeritud looduslikest fenoolidest ja võrreldes nende toimivust lähteühendite omadega. Isoleeritud ja bioaktiivsete looduslike fenoolide hulk on tohutu ja aina kasvav, mistõttu on meie tähelepanu suunatud peamiselt looduses kõige enam leiduvatele. Lisaks ei käsitleta fenoolpolümeere, kuna need väärivad nende kasvavat tähtsust arvestades eraldi ülevaadet. Arvesse võetakse 2000. aastast 2021. aasta alguseni ilmunud kirjandust.

2. Monofenoolid

Monofenoolide funktsionaliseerimine äratab huvi üha suurema hulga teadlaste seas, kuna looduslikest ühenditest lähtuvate uute bioloogiliselt aktiivsete derivaatide süntees on asjatundlik vahend nende omaduste parandamiseks. Tegelikult on kohandatud funktsionaliseerimine väärtuslik strateegia fenooli looduslike nõrkuste, nagu toksilisus, madal vees lahustuvus, ületamiseks, samuti nende tugevate lõhnaainete pehmendamiseks, mis sageli piirab nende kasutamist [73-78].

Näiteks onantioksüdanttürosooli (2-(4-hüdroksüfenüül)etanool), mis on oliiviõlis rohkesti fenooli, mis vastutab õli kasulike omaduste eest [79], aktiivsust saab mõistlikult suurendada alkohoolse hüdroksüülrühma esterdamisega. rühm erinevate fenoolhapetega (skeem 1)[80]. Analoogiliselt parandab hüdroarüülimine kaneeli estritega türosooli antioksüdantseid omadusi, eriti täiendavate hüdroksüülrühmade juuresolekul happelise fragmendi aromaatses ringis (skeem 1) [81].

Arvestades nende arvukust looduses, uurime siiski üksikasjalikult karvakrooli, tümooli ja eugenooli funktsionaliseerimist, kuna need on looduses kõige levinumad fenoolid, mis tavaliselt vastutavad taime kasulike omaduste eest.

2.1. Auto ~ acrol

Karvakrool (5-isopropüül-2-metüülfenool) on fenoolne monoterpenoidne ühend ja see on pune ja tüümiani eeterlike õlide põhikomponent. Koos isomeeri tü-mooliga (2-isopropüül-5-metüülfenool) on see peamine toimeaine, mis vastutab eeterlike õlide bioloogilise aktiivsuse eest [82-84]. Tegelikult on karvakrooli omapärane antibakteriaalne, seenevastane, põletikuvastane, anksiolüütiline ja vähivastane toime praegu hästi välja kujunenud ning FDA (Food and Drug Administration) on heaks kiitnud selle kasutamise toiduainete lisandina.

Sellegipoolest inspireerib uute karvakrooli analoogide uurimine praegu mitmeid uurimisrühmi, eesmärgiga laiendada ühendi võimalikku kasutusala [85]. Karvakrooli funktsionaliseerimine toimub tavaliselt -OH fragmendi juures; tõepoolest, kirjandusest võib leida palju erinevaid sünteetilisi karvakrooli estreid. Ilmselgelt saab fenooli esterdamise kaudu juurde pääseda mitmekülgsetele funktsionaliseeritud toodetele [86], mida tuleb uurida mitmes valdkonnas. Näiteks karvakrooolatsetaadil oli märkimisväärne põletikuvastane 87 notsitseptiivne [87], antioksüdant [88] ja seenevastane [89] toime. Seda saab kasutada ka ärevushäirete raviks [90 ja akaritsiidse ainena Rhipicephalus micro plus, ohtliku veisepuugi vastu, mis põhjustab veisetööstuses olulist majanduslikku kahju [91,92]. Sarnaselt näitas karvakroolpropionaat, mis saadi karvakrooli esterdamisel propionüülkloriidiga trietüülamiini (TEA) juuresolekul, tugevamat valuvaigistavat, põletikuvastast ja hüperalgeetilist toimet võrreldes puhta karvakrooliga [93]. Huvitav on see, et esterdamine Boc-kaitstud -aminobutaanhappega (GABA), mis on kesknärvisüsteemi esmane inhibeeriv neurotransmitter, on läbi viidud N, N'-ditsükloheksüülkarbodiimiidi (DCC) ja 4-dimetüülaminopüridiiniga. (DMAP) diklorometaanis (DCM)[94,95]. Vastav ester, mis saadakse Boc eemaldamisel happelistes tingimustes, on sobiv ravim erinevateks farmakoloogilisteks rakendusteks. Tegelikult võib see moduleerida mööduva retseptori potentsiaali (TRP) kanaleid ja siduda GABA retseptoreid, avaldades seega tugevat valuvaigistavat ja põletikuvastast toimet. Lisaks on hüdroksüasendatud kaneelhapetega karvakroolestrid tõhusad türosinaasi inhibiitorid [96].

Siiski väärib mainimist, et esterdamine ei ole alati edukas strateegia väga tõhusate derivaatide saamiseks. Tegelikult vähenes karvakrooli antibakteriaalne toime S.mutansi, S.aureuse, B.subtilis'e, S.epidermidise ja E.coli vastu pärast esterdamist erinevate alküül- või arüülpõhiste atsüülkloriididega [97]. Sarnaselt on tehtud mitmeid katseid karvakrooli aktiivsuse edasiseks parandamiseks Mycobacterium tuberculosis chorismate mutaasensüümi vastu: OH rühma atsetüülimine või eeterdamine või erinevate asendajate (-Cl,-Br,-NO2) sisseviimine karvakrooli aromaatsetesse tsüklitesse on põhjustanud ebarahuldav tuberkuloosivastane toime [98].

Vastupidi, seenevastaste ainetena on sünteesitud ja sõelutud hulk karvakrooli ja 4-bromokarvakrooli estreid furaani, tiofeeni ja püridiiniga (skeem 2)[991.

Erinevad heterotsüklilised ühikud mõjutavad karvakrooli aktiivsust mõistlikult: furaani ja tiofeeni hapetega estrid on R.solani suhtes aktiivsemad kui karvakrool, samas kui 4-bromokarvakrooli püridiini estrid näitasid tugevamat seenevastast toimet võrreldes P.oryzae'ga.

Karvakroolsulfonaatestrid, mis on saadud karvakrooli töötlemisel triklorometüülhüpoklorotioniidiga (ClSCCl3) TEA juuresolekul, on märkimisväärsed antibakteriaalsed ained, mis on S.epidermidise suhtes 40 korda tõhusamad kui karvakrool ja 8 korda aktiivsemad P. aeruginosa vastu [100]. . Veelgi enam, 4-klorokarvakrool, mis saadi karvakrooli oksükloorimisel äädikhappes LiCl ja CuCl2 katalüsaatoriga O2 atmosfääris, näitas head aktiivsust mitmete bakteritüvede vastu. Eelkõige on see P. aeruginOSa vastu palju tõhusam kui selle eelkäija [101].

Hiljuti sünteesiti karvakrooli 20 erinevat aminohappe estri eelravimit, eesmärgiga parandada karvakrooli lahustuvust vees, säilitades samal ajal selle antimikroobsed omadused[102]. CAR-1 pärsib väga tõhusalt C.albicansi kasvu, samas kui CAR-2 inhibeeris edukalt C. tropicalis ja C.glabrata (skeem 3). Oluline on see, et CAR-1 ja CAR-2 ei osutunud vastuvõetud kontsentratsioonidel tsütotoksiliseks.

Samamoodi on sünteesitud kümme karvakrooli kaasravimit, mis on saadud karvakrooli esterdamisel väävlit sisaldavate aminohapetega [103]. Kuigi sellistel ühenditel oli karvakrooli suhtes vähenenud toksilisus, oli nende antimikroobne toime nõrgem. Siiski on CAR-3 (skeem 4) efektiivsem kui vastav vaba fenool E.coli küpse biokile mõjutamisel. Tegelikult on karvakrooli konjugatsioon Ac-Cys (Allyl) -OH-ga ülioluline, et soodustada bakterimembraani permeabiliseerimist ja destabiliseerimist, tagades seega biokile moodustumise vähenemise. Farmakokineetilised uuringud näitasid ka CAR-3 head stabiilsust mao pH juures pepsiini ja pankreatiini juuresolekul, mis viitab sellele, et pärast suukaudset manustamist võib CAR-3 läbida mao ja see võib imenduda soolestikust. , vabastades pärast ensümaatilist hüdrolüüsi karvakrooli.

Täiustatud lähenemisviis oli seotud karvakrooli ankurdamisega kuldpinnale, et töötada välja antimikroobsed katted[104]. Tõepoolest, karvakrooli funktsionaliseerimine fenoolrühmas viidi läbi, et saada karvakroolester ja eeter a-NH-terminaalse rühmaga (skeem 5). Viimase sai kovalentselt kinnitatud korralikult modifitseeritud kullapinnale. Seega hinnati karvakrooliga funktsionaliseeritud Au pindade seenevastast toimet C. albicansi suhtes ja estri derivaadi puhul täheldati enam kui 75 protsendilist inhibeerimist, eetriga aga 65 protsenti. Tähelepanuväärne on see, et fungitsiidne aktiivsus säilis pärast ühekuulist hoidmist 4 kraadi juures.

Lisaks karvakroolestri derivaatidele on aastate jooksul põhjalikult uuritud ka eetreid, et rakendada karvakrooli rakendusi [105, 106]. Eelkõige on mitmeid karvakrooleetreid uuritud H. pylori bakteriaalse infektsiooni ravis ja inimese mao adenokartsinoomi rakuliinide vastaste proliferatsioonivastaste ainetena, millel on paljulubavad tulemused [107]. Samamoodi on metronidasooli karvakrooli eetri derivaat näidanud märkimisväärset toimet kahe H.pylori tüve ja ühe Clostridium perfringens'i tüve vastu (skeem 6)[108].

Karvakrooli propüül-, butüül-, oktüül- ja bensüüleetrid näitasid võimet vähendada äädikakärbse Drosophila melanogaster viljakust ja elujõulisust pärast suukaudset manustamist või sissehingamist [109]. Lisaks on sünteesitud erinevaid alküül-4-oksobutanoaat-p-asendatud karvakrooletüüleetreid (skeem 7) ja sõelutud türosinaasi inhibiitoritena, mis on väärtuslikud molekulid meditsiinis, põllumajanduses ja kosmeetikas, kuna neil on võime kontrollida melaniini ületootmist [110 ]. Andmed näitasid, et sünteetilised eetrid inhibeerisid türosinaasi tõhusamalt võrreldes lähteühendiga.

Dokkimisuuringud näitasid, et karvakrooli derivaat CAR-4(skeem 8) on paljulubav malaariavastane aine [111]. Eelkõige interakteerub CAR-4 aminohappejääkidega P. falciparum parasiidi proteaasi sidumistaskus, mis on malaariavastaste ravimite tavaline sihtmärk. Seetõttu sünteesiti CAR-4, alustades karvakroolist ja propargüülbromiidist K2CO3 juuresolekul. Saadud alküün pandi reageerima p-metoksüfenüülasiidiga Cu(I)-soola ja naatriumaskorbaadi juuresolekul THF/H202-s, et moodustada [3 pluss 2]tsükloliitumisprodukt (skeem 8). CAR-4 näitas kõrget malaariavastast toimet, IC50 väärtusega 8,8 μM. In vivo testid näitasid parasiitide märkimisväärset vähenemist kuni 8 päevani, muutes CAR-4 potentsiaalseks juhtproteaasi vastu.

Karvakrooli oksüpropanoolamiini derivaate testiti, et hinnata nende kasutamist erinevate haiguste korral (skeem 9)[113]. Eelkõige on hinnatud nende inhibeerivat toimet erinevat tüüpi karboanhüdraasi, -glükosidaasi ja atsetüülkoliinesteraasi ensüümide suhtes ning tulemused näitasid väga head inhibeerimist. mõju isegi suurem kui võrdlusühenditel. Seetõttu saab selliseid sünteetilisi karvakrooli derivaate veelgi kasutada diureetikumide, epilepsiavastaste, glaukoomivastaste, diabeedivastaste ja põletikuvastaste ainetena mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandite ning neuroloogiliste häirete, näiteks Alzheimeri tõve ravis.

3-Karvakrooli fluorofenüülkarbamaadi derivaat (CAR-5, sünteesitud karvakrooli ja 3-fluorofenüülisotsüanaadi vahelisest reaktsioonist DCM-is, skeem 10) on karvakrooliga võrreldes 130- korda aktiivsem atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimisel ja 400- korda tõhusam butürüülkoliinesteraasi inhibeerimisel, kusjuures rakusurm on tühine [114]. Veelgi huvitavam on see, et atsetüülkoliinesteraasi ja butürüülkoliinesteraasi ensüümide suhtes on sõelutud rida karvakroolamiidi derivaate [115]. Kinoliini fragmendiga modifitseeritud karvakrooli derivaat (CAR-6, skeem 10) on atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimisel 149-korda tõhusam kui karvakrool ja butürüülkoliinesteraasi inhibeerimisel üle 8000- korra tõhusam. Suurem aktiivsus võrreldes karvakrooliga oli seotud heterotsüklilise aromaatse kinoliini tuuma olemasoluga, mis võib T-7T interaktsioonide kaudu suhelda ensüümi aktiivse saidi aminohappejääkidega.

Sulfoonhappega funktsionaliseeritud karvakrool, mis on sünteesitud elektrofiilse aromaatse sulfoonimisreaktsiooni kaudu kontsentreeritud H2SO-ga, ja vastav kaaliumisool, on karvakrooliga võrreldes vähem tõhusad antibakteriaalsed ained, kuid nende märkimisväärne vees lahustuvus ja vähenenud lõhn võimaldavad neid kasutada toiduainetööstus toiduainete säilitamiseks ja säilivusaja pikendamiseks [116]. Seeria huvitavaid erinevalt asendatud karvakrooli analooge, nagu sulfonaatestrid [117] (saadud reaktsioonil etaansulfonüülkloriidi või arüülsulfonüülkloriidiga diklorometaanis TEA juuresolekul), dihüdroksü-[118], atsetohvdrasoon-[119], hüdrasoon-, sulfonüülhüdrasoon-[120] ja hüdrasiidil põhinevad sulfoonamiid-[121] karvakrooli derivaadid on sünteesitud ja nende antimikroobse, antioksüdantse ja vähivastase toime osas skriinitud. Tulemused viitavad sellele, et sünteesitud ühenditel on uuritud valdkondades väga paljulubavad bioloogilised omadused, kuigi nende efektiivsust ei võrreldud otseselt karvakrooli omaga. Hiljutises artiklis on karvakrooli edukalt seostatud ftalotsüaniinidega[122]: 3-nitrobenseen-1, 2-dikarbonitriil reageeris algselt karvakrooliga ja seejärel viidi saadud ühend läbi makrotsükliseerimise MW all. kiiritamine, et saada vastav ftalotsüaniin, CAR-7 (skeem 11).

Hinnati sünteesitud ftalotsüaniini fotodünaamilist antibakteriaalset aktiivsust: valgusega ergastamisel ilmnes karvakrooliga asendatud ftalotsüaniini fotoinaktiveerumine 100 uM juures ainsa tsink(I)ftalotsüaniini suhtes. Võrreldes puhta karvakrooliga täheldati madalamat tumedat toksilisust, mis on tõenäoliselt tingitud ftalotsüaniini väiksemast läbitungimisest bakteriaalsesse membraani võrreldes karvakrooliga. Sellegipoolest täheldati konjugaadi madalamat fotostabiilsust [122].

2.2.Tlymol

Lisaks karvakroolile kasutatakse selle isomeeri tümooli laialdaselt antibakteriaalse, seenevastase, antioksüdandina ja põletikuvastase toimeainena mitmetes toodetes, samuti toiduainete säilitusainena [84,123].

Tõepoolest, aastate jooksul on pakutud välja mitmeid looduslikke ja sünteetilisi tümooli derivaate, et laiendada nende kasutamist tööstuslikul tasandil[124-126].

Päris palju tümooli derivaate on sünteesitud ja erinevatel bioloogilistel eesmärkidel hinnatud [86,127-130]. Tümooli funktsionaliseerimine esterdamis- või eeterdamisreaktsioonide kaudu on üks kõige kasulikumaid lähenemisviise erinevate bioaktiivsete molekulide laiale raamatukogule juurdepääsuks. Tümooli esterdamine toimub tavaliselt klassikalistes tingimustes, pannes tümooli reageerima sobiva anhüdriidi või atsüülkloriidiga aluse juuresolekul. Samuti on välja pakutud MW-abiga protseduure vesikeskkonnas, et viia reaktsioonid läbi lühema aja ja parema saagisega [131].

Tümooli atsetüülimist on laialdaselt uuritud, kuna toode, st tümoolatsetaat, on tõhusam kui tümool taimede patogeensete seente, nagu A. solani, B. cinerea, P. grisea ja R. solami[89] ja Gram- positiivsed bakteritüved, nagu S.mutans, B.subtilis ja S.epidermidis[97]. Suuremat või võrdset aktiivsust tümooli suhtes hinnati gramnegatiivse E. coli, S. Typhimurium, P. aeruginosa ja K. pneumonia puhul [132]. Sarnane antibakteriaalne toime on saavutatud tümoolpropanoaadi ja metüülpropanoaadi derivaatidega [97], samas kui tümooli esterdamine heteroaromaatsete karboksüülhapetega andis tulemuseks tõhusad seenevastased ühendid[99]. Lisaks näitas tümoolbensoaat erinevate sünteetiliste tümooli estrite ja eetrite sõeluuringus kõige suuremat larvitsiidivõimet Aedes aegypti puhul, mis on ohtlik sääsk ning denguepalaviku ja muude haiguste levitaja maailmas [133]. Oluline on see, et tümooli kaitse esterdamise kaudu osutus tõhusaks tümooli toksilisuse vähendamisel. Tegelikult on tümoolatsetaat ja bensoaat paljulubavad kandidaadid leishmaniaalsete ravimitena, olles vähem toksilised ja aktiivsemad kui tümool parasiidi Leishmania infant umchagasi vastu [134]. Tümooli atsetüülimist on peetud efektiivseks ka väikemäletsejaliste seedetrakti nematoodiga nakatumise ravis, kuna estri toksilisus võrreldes lähteühendiga on väiksem, kuigi tümoolatsetaat oli tegelikult vähem efektiivne kui tümooli in vitro uuringud [135].

Tümooli akrülaadi derivaadid on sünteesitud mitmeetapilise protsessiga (skeem 12) [136].

Viidi läbi tümooli esterdamine akrüülhappega DCC ja katalüütilise koguse DMAP juuresolekul DCM-s. Saadud produkt pandi reageerima nitroasendatud bensaldehüüdiga kuivas atsetonitriilis nukleofiilse katalüsaatori 1, 4-diasabitsüklo[2.2.2]oktaaniga (DABCO). Reaktsioonid kulgesid heade saagistega ja saadi Leishmania amazonensise vastu suurem leishmaniavastane toime kui tümoolil [136].

Paljulubavaid tulemusi on saavutatud ka mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA) konjugeerimisel tümooliga, et vältida seedetrakti limaskesta ebasoodsaid reaktsioone, mis on MSPVA-de pikaajalise kasutamisega seotud tüüpilised kõrvalnähud[137-140]. MSPVA-raviga seotud maohaavandite teke on tavaliselt tingitud reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) kohalikust tekkest; seega võib antioksüdantsete komponentide lisamine MSPVA-de struktuuri piirata selliseid soovimatuid toimeid. Vastavalt sellele näitas tümooli esterdamisprodukt indometatsiini, etodolaki ja tolfenaamhappega võrreldes lähteravimiga farmakoloogilist aktiivsuse säilimist ja vastava NSAID-i haavandiliste kõrvaltoimete olulist vähenemist [137]. Samamoodi on tümool lisatud ketoprofeeni ravimisse (2-(3-bensoüülfenüül)propaanhape) glükoolhappe speisseri kaudu (skeem 13) [139].

Modifitseeritud ketoprofeenil oli parem valuvaigistav ja põletikuvastane toime ning vähenes seedetrakti toksilisus, näidates seega suurt eelist selliste eelravimite kasutamisel krooniliste põletikuliste häirete raviks.

Kasutatud on tümooli konjugatsiooni diatsereiiniga (1,8-diatsetoksü-3-karboksüantrakinoon), antrakinooni derivaadiga, mida kasutatakse artriidivastase, mõõduka põletikuvastase, palavikuvastase ja valuvaigistava ravimina. Diatsereiini seos tümooliga DCC-ga esterdamise kaudu parandas ravimi lipofiilsust ja biosaadavust, vähendades samal ajal maoärritavat toimet ja suurendades põletikuvastast toimet [140].

Nende juba teadaoleva antioksüdantse ja seente türosinaasi inhibeeriva toime tõttu on sünteesitud tümooliosaga asendatud bensoehappeid ja kaneelhappeid, et leida uusi tõhusaid türosinaasi inhibiitoreid [141-144]. Sel eesmärgil on TEA juuresolekul teostatud tümooli esterdamine korralikult asendatud bensoe- või kaneelhapetega (skeem 14).

Testitud ühenditest on 4-hüdroksüülasendatud kaneelhapet sisaldavad derivaadid kõige aktiivsemad, millel on maksimaalne seondumisafiinsus retseptorvalguga [141,144]. Seega võivad sünteesitud derivaadid toimida juhtstruktuuridena veelgi tõhusamate türosinaasi inhibiitorite väljatöötamiseks.

2-Isopropoksü-1-isopropüül-4-metüülbenseen, mis saadi tümooli eeterdamisel 2-kloropropaaniga TEA juuresolekul dietüüleetris, avaldas E-vastase tümooli suhtes suurenenud antibakteriaalset toimet .coli, S.typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa ja K. pneumonia[132]. Huvitavad tümoloksüpropanoolamiini derivaadid näitasid tugevat antibakteriaalset toimet erinevate gramnegatiivsete ja grampositiivsete bakterite suhtes, samuti inhibeerisid hästi mõningaid metaboolseid ensüüme, nagu inimese karboanhüdraasid isoensüümid I ja I, glükosidaas ja atsetüülkoliinesteraas [145]. Tümooli bioloogilise aktiivsuse suurenemist on tuvastatud ka tümoolglükosiididega.

Glükosüülimine on mitmekülgne meetod, mis võimaldab meil parandada orgaaniliste ühendite hüdrofiilsust, laiendades ühtlasi nende farmakoloogilisi rakendusi. Aastate jooksul on sünteesitud ja testitud mitmeid tümoolglükosiidide derivaate [146-148]. Eelkõige 2-isopropüül-5-metüülfenüül-4, 6-di-O-atsetüül-2, 3-dideoksü-aD in vitro seenevastane toime -erütroheks-2-enepüranosiid(THY-1),2-isopropüül-5-metüülfenüül-2, 3-dideoksü- -D- erütroheks-2-enepüranosiid (THY-2) ja 2-isopropüül-5-metüülfenüül-23-dideoksü- -D-erütroheksanopüranosiid (THY-3) (Joonis 1) on hinnatud ning A. flavors, A. ochraceus ja F.oxysporum võrreldes tümooliga saavutati suuremad inhibeerimistsoonid ja madalam MIC. Seega võib parema hüdrofiilsuse tõttu lisaks bioloogilisele aktiivsusele soovitada glükosiide, tümooli derivaate, kui seenevastaseid aineid toidusüsteemides [149].

Hiljuti on kasutatud tümooli heterotsükliliste sulfiidderivaatide antioksüdantset toimet [150]; need valmistati mitmeetapilise protseduuri järgi (skeem 15), kus looduslik fenool viidi esmalt läbi metüülimisreaktsiooni tseesiumkarbonaadi ja metüüljodiidiga DMF-s. Tuleb märkida, et DMC võib tümooli metüülimisreaktsioonis tõhusalt asendada CH3I [151]. Järgmisena viis Friedel-Craftsi metüül-kaitstud tümooli atsüülimine kloroatsetüülkloriidiga 2-kloro-1-(5-isopropüül-4-metoksü-2-metüülfenüül)etaani{ {12}}üks 48 protsendist. Seejärel viidi läbi Cl- nukleofiilne asendus õigete heterotsükliliste aromaatsete tioolidega kaaliumkarbonaadi ja kaaliumjodiidi juuresolekul atsetonitriilis, et saada soovitud tümooli derivaadid.

Sünteesitud ühendid näitasid head antioksüdantset aktiivsust ja türosinaasi dokkimisuuringud näitasid suuremat afiinsust tümooli ja võrdlusühendi (kojinhappe) suhtes ensüümi seondumiskoha suhtes. Eelkõige oli oksadiasooli derivaatidel suurim seondumisafiinsus ensüümiga, kuna H-sideme interaktsioonid aktiivse saidi aminohappejääkidega olid soodsad [150].

Hiljuti on valmistatud uusi tümoolsulfoonamiidi derivaate. Sünteesirada nõuab esmalt diasooniumsoola sünteesi aromaatse amiiniga ja seejärel elektrofiilset asendust tümooli aromaatsel ringil aluselises lahuses. Konjugeeritud tümool-sulfadiasiini derivaat on kõige antibakteriaalsemalt aktiivne, avaldades S.aureuse ja E.faecalis'e vastu pärssivat toimet [152]. On saadud erinevalt funktsionaliseeritud tümooli derivaate, nagu tümoolipõhised paratsetamooli analoogid [153] või arüülasoasendatud tümool [154], samuti N-metüülkarbamaadi derivaadid [155, 156] ning neil oli hea antioksüdant ja antimikroobne toime. tegevused. 1,3,5-triasiini piperasiinide tümooli derivaadil oli väga huvitav terapeutiline perspektiiv mälu- ja kognitiivsete häirete, st Alzheimeri tõve ja dementsuse vastu võitleva ravimina, millel on head farmatseutilised ja ohutusprofiilid in vitro[157]. Tümooliga võrreldes on täheldatud tümoolpüridasiini [158] ja tümoolpüridiini [159] derivaatide suurenenud antibakteriaalset ja seenevastast toimet, samas kui 2-(4H-12, 4-triasool{{22) }}üül)tioatseetamiidi tümooli derivaatidel oli paljulubav vähivastane toime [160]. Tümooli Mannichi aluseid uuriti karboanhüdraasi inhibiitoritena, mis näitasid mõõdukat aktiivsust [161].

Tümoolipõhiseid asendatud pürasoliine ja kalkoone on testitud inimese malaariaparasiidi tüve Plasmodium falciparum aktiivsuse suhtes [162]. Kavandatud sünteesitee sellistele bioaktiivsetele ühenditele juurdepääsuks nõuab esiteks 3-isopropüül-4-metoksü-6-metüülbensaldehüüdi sünteesi. Seejärel saadakse kalkoonid aldehüüdi Claisen-Schmidti kondenseerimisel erinevate atsetofenoonidega metanoolis, kusjuures KOH on üleliigne. Tümoolipõhiste kalkoonide reaktsioon diisopropüülasodikarboksülaadiga (DIAD) PPh ja tolueeni juuresolekul andis MW kiiritamisel funktsionaliseeritud pürasoliinid heade saagistega (skeem 16).

Sünteesitud ühendid näitasid tümooli suhtes suurenenud malaariavastast toimet ning eriti kalkoonid THY-4 ja THY-5 ning pürasoliin THY-6 näitasid suurimat aktiivsust inimese malaariaparasiidi P vastu. falciparum, mis on palju tõhusam kui lähteühend [162].

Erinevad uuringud näitasid ka, et halogeenimine on tõhus strateegia tümooli bioloogilise aktiivsuse suurendamiseks. Siiski annab tümooli kloorimine peamise produktina 4-kloroetüüli [163 164], mis on kuni kuus korda aktiivsem kui tümool S.aureus'e, S. epidermise ja erinevate C.albicansi tüvede vastu [163]. Veelgi huvitavam on see, et tümooli broomimine kergetes tingimustes põhjustab 4-bromotümooli [165-167, mis on väga tõhus antimikroobne toimeaine [168]. Tegelikult on selle aktiivsus kuni 15 korda tugevam kui lähteühendil mitmete inimestele ja loomadele patogeensete bakteri- ja seenetüvede vastu. Seega oli 4-bromotümooli säästev süntees mitmete uuringute objektiks[167], samuti on välja töötatud bioloogiliselt ühilduvad ravimite kohaletoimetamise meetodid, et uurida sellise huvitava antimikroobse ühendi võimalikku kasutamist paikseks kasutamiseks kosmeetikas [151].

2.3. Eugenol

Eugenool (4-allüül-2-metoksüfenüül) on nelgi eeterlike õlide põhikomponent, kuid seda võib väikestes kogustes leida ka kaneelis, ristikust ja muudes taimedes. Seda kasutatakse parfümeeriates selle meeldiva lõhna tõttu, maitseainena toiduainetes, antiseptilise ja desinfitseeriva vahendina hambaravitoodetes ning paljudes muudes valdkondades [169]. Eugenooli saab hõlpsasti funktsionaliseerida fenool-OH rühma keemilise muundamise kaudu (peamiselt klassikaliste eeterdamis- ja esterdamisreaktsioonide kaudu)[170-176], aromaatse tsükliga (nitreerimisreaktsiooni või Mannichi aluste moodustumise kaudu)[{{5 }}], samuti allüüli funktsionaalsust epoksüdeerimise kaudu [175] (joonis 2).

Tänu selle väga mitmekülgsele struktuurile on viimase kümne aasta jooksul erinevatel bioloogilistel eesmärkidel sünteesitud mitmeid eugenooli derivaate [181,182]. Lisaks saab eugenooli kasutada karkassina bioloogiliselt aktiivsete looduslike saaduste sünteesimiseks [183,184]. Uuritud on võimalust lisada eugenooli skelett keerukatesse struktuuridesse, nagu ftalotsüaniinid [185], plaatina(II) kompleksid [186] ja orgaanilised antimikroobsed polümeerid [187I, saades uusi huvitavaid bioloogiliselt aktiivseid liike (joonis 3).

Alküül- ja arüüleugenoolestritel on paljutõotavad põletikuvastased ained nahapõletike vastu [188], antioksüdandid[189], samuti tõhusad antibakteriaalsed ja seenevastased ühendid[190]. Eelkõige on kosmeetikas kasutamiseks sünteesitud erinevaid kõrge antioksüdantse toimega eugenoolestreid. Tulemused näitasid, et pärast esterdamist suurenes toimeainete tungimine läbi naha; seetõttu võivad eugenoolestri derivaadid selgitada nende antioksüdantset toimet naha sügavamates kihtides [191]. Eugenooltosülaadi derivaate on sünteesitud ka reaktsioonil erinevate sulfonüülkloriididega püridiini juuresolekul. Saadud tosülaadid on tõhusad Candida albicansi [192-194] inhibiitorid.

Eugenooli esterdamine on teostatud ka aspiriiniga (atsetüülsalitsüülhape, mis on eelnevalt aktiveeritud SOCl-ga, et moodustada vastav atsüülkloriid). Saadud ester on väga paljulubav ühend, millel on vähem toksiline toime kui aspiriinil ja eugenoolil [195] ning sellel on huvitav ravitoime [196-198]. Tegelikult on see põletikuvastane ja palavikuvastane ravim, millel on tugevam ja pikem toime kui selle prekursoritel, mis viitab tõenäoliselt sünergilisele toimele kahe osa vahel [195]. Veelgi enam, eugenooli esterdamine ibuprofeeniga viis eelravimini, millel säilib põletikuvastane toime ja minimeeritakse seedetrakti toksilisus [199].

Eugenooli epoksüdatsioon allüülasendis, millele järgneb tsükli avamine erinevate nukleofiilidega, annab juurdepääsu laiale eugenooli derivaatide raamatukogule, mida on heade tulemustega testitud karboanhüdraasi, atsetüülkoliinesteraasi ja glükosidaasi inhibiitoritena (skeem 17)[200,201. Oksüpropanoolamiini derivaadid, mis saadi tsükli avamisel amiinidega, näitasid antibakteriaalset toimet gramnegatiivsete (A.baumani, P. aeruginosa ja E. coli) ja grampositiivsete (S.aureus)bakterite suhtes [202].

Paljudele triasooli funktsionaalfunktsioone kandvatele eugenooli derivaatidele on edukalt ligipääs "klõpsukeemia" meetodil (joonis 4, skeem 18). Kirjanduses on mitmeid näiteid () eugenooli O-alküülimise kohta terminaalsete alküünidega, millele järgneb reaktsioon erinevate bensüülasiididega [203-205]; (ii) eugenooli muundamine epoksiidiks ja tsükli avamine vastava alküülrühma saamiseks asiidid, millele järgneb reaktsioon erinevate alküünidega [206]; (ii) hüdroboratsiooniga oksüdatsioon eugenooli allüülasendis, millele järgneb metüülimis- ja oksüdatsioonireaktsioon, et saada eugenoolasiid; seejärel reaktsioon fenüülatsetüleeniga, et saada triasool. Oluline on see, et selle viimase protsessi esimene samm nõuab OH-kaitset silüülimise teel, võimaldades seega erinevalt asendatud toodete sünteesi (skeem 18) [207].

Sünteesitud eugenooltriasooli derivaadid näitasid leishmanitsiidset [205], antimükobakteriaalset [207], trüpanotsiidset [206], vähivastast [203] ja proteaasi inhibeerivat [204] toimet. Triasool-eugenoolglükosiididel oli ka märkimisväärne bakteritsiidne toime ja madal toksilisus normaalsetele rakkudele [208].

Hiljuti sünteesiti rida eugenooli hüdrasoone eugenoolhüdrasiidi kondenseerimisel erinevate aromaatsete aldehüüdide või ketoonidega (skeem 19) [209]. Kõik saadud hüdrasoonid näitasid paljutõotavat tuberkuloosivastast toimet, mõõdetuna M. tuberculosis'e vastase in vitro antimükobakteriaalse aktiivsuse testiga. Dokkimisuuringud näitasid, et hüdrasooni eugenooli derivaat EUG-5 interakteerub sihtensüümi aktiivse saidi aminohappejääkidega amino- ja fenüülfunktsioonide kaudu.

Hiljuti on suurt tähelepanu pööratud uutele eugenoolglükosiidi derivaatidele. Siin toimub süntees üldiselt nukleofiilse asendusreaktsiooni kaudu eugenooli fenoolrühma ja -D-tetra-O-atsetüülglükopüranosüülbromiidi [210-212] vahel. Mõned saadud derivaadid näitasid tugevat bakteri-[211]- ja seenevastast toimet, peamiselt erinevate Candida liikide vastu [210,212,213].