1. osa: seerumi insuliinitaolise kasvufaktori 1 seos uute kardiovaskulaarsete sündmuste ja järgneva surmaga hemodialüüsipatsientidel: DREAM-i kohort

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Rino Nakaya1, Tetsuo Shoji 2,3, Yuki Nagata 2,3. Shinya Nakatani1, Katsuhito Mori4. Tomoaki Morioka1. Yoshihiro TSsujimoto kraad ja Masanori Emoto1,3.4

"Metabolismi, endokrinoloogia ja molekulaarmeditsiini osakond, Osaka linna ülikooli meditsiinikool, Osaka, Jaapan

Osaka linna ülikooli meditsiinikooli vaskulaarmeditsiini osakond, Osaka, Jaapan

3 Vascular Science Center for Translational Research, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Jaapan 4 Department of Nephrology, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Jaapan 5 Division of Internal Medicine, Aijinkai Healthcare Corporation Inoue Hospital, Suita, Jaapan.

Eesmärk:Patsiendid, kellel onkrooniline neerudhaigus(CKD) on suurenenud risk surra südame-veresoonkonna haigustesse (CVD). On teada, et seerumi insuliinitaolise kasvufaktori 1 (IGF-1) madal tase ennustab dialüüsipatsientidel suuremat igasuguste põhjuste suremuse riski, kuigi pole teada, kas IGF-1 ennustab kardiovaskulaarseid tagajärgi.

Meetodid:See oli prospektiivne kohortuuring hemodialüüsi saavate patsientidega, keda jälgiti 5 aastat. Seerumi IGF-1 taset mõõdeti algtasemel ja patsiendid jagati IGF-1 tertiilideks. Peamised tagajärjed olid igasugune suremus, uute CVD-de kombinatsioon ja surm pärast uusi SVH juhtumeid. Täiendavad tulemused olid haiglaravi nakkuse tõttu ja sellele järgnev surm. Seotust analüüsiti Coxi proportsionaalsete ohtude mudelite abil.

Tulemused:Analüüsitud 516 patsiendist tuvastasime 106 kõigist põhjustest põhjustatud surmajuhtumeid, 190 uut CVD-juhtumit ja 61 järgnevat surma. Lisaks viidi 169 haiglaravi nakkuse tõttu ja 47 järgnevat surma. Kõigist põhjustest põhjustatud surma risk oli kõrgeim madalaima IGF-1 tertiilis ja see seos jäi mitme muutujaga kohandatud mudelite puhul oluliseks. Seoses SVH tulemustega ei seostatud IGF-i{10}} uute CVD sündmustega, kuid seostati kohandatud mudelites oluliselt hilisema surmaga. Samamoodi ei olnud IGF{11}} nakkuse tõttu haiglaravi sõltumatu ennustaja, kuid ennustas hilisemat surma.

Järeldused:Madal IGF{0}} tase ei olnud uute SVH sündmuste oluline ennustaja, vaid hemodialüüsipatsientide järgneva surma sõltumatu ennustaja. Kuna täheldati sarnaseid seoseid infektsiooni tulemustega, võib IGF{1}} olla selles populatsioonis hapruse või nõrkuse biomarker.

Cistanche on neerudele hea

Märksõnad: krooniline neeruhaigus, insuliinitaoline kasvufaktor 1, dialüüs, südame-veresoonkonna haigused, nõrkus

Sissejuhatus

Kardiovaskulaarse surma risk on 10-30 korda suurem patsientidel, kellel onneerudebaõnnestuminekes saavad hemodialüüsi võrreldes üldpopulatsiooniga1. Hemodialüüsi saavatel patsientidel on suurem risk mitte ainult südame-veresoonkonna haiguste tekkeks

(CVD), aga ka surma korral pärast CVD juhtumeid2. Need kaks tegurit suurendavad sünergistlikult kardiovaskulaarse surma riski).

Kroonilise südamehaigusega patsientidel on suurenenud risk SVH-surma tekkeksneerudhaigus(CKD), sealhulgas hemodialüüsi saavad, on seletatud traditsiooniliste ja mittetraditsiooniliste riskiteguritega4). Rasvumine on üldpopulatsioonis üks peamisi kardiovaskulaarseid riskitegureid. Kuid madal kehamass on kindlaksmääratud surma ennustaja patsientidel, kellel onneerudebaõnnestumine 5)Dialüüsipatsientide väikest kehamassi ei seletata tingimata vähenenud toitainete tarbimisega ja on keeruline patofüsioloogia, mida nimetatakse valgu-energia raiskamiseks (PEW), mille tõttu patsiendid kaotavad keha valke ja rasvu5. Lisaks tarbimise vähenemisele, põletikule ja oksüdatiivsele stressile võivad mõned metaboolsed ja endokrinoloogilised kõrvalekalded kaasa aidata neerupuudulikkusega patsientide PEW-le, suurendades katabolismi ja/või vähendades anabolismi. Sellised metaboolsed ja endokrinoloogilised kõrvalekalded, mida seostatakse suremusriskiga, hõlmavad insuliiniresistentsust, insuliiniresistentsusest tingitud kõrget vere glükoosisisaldust8, madalat testosterooni taset, neerupealiste androgeenidehüdroepiandrosteroonsulfaadi madalat taset10, vaba trijodotüroniini madalat taset1) ja madalat insuliinitaolist kasvu. teguri 1 (IGF-1) tasemed12). Seega võivad need tegurid olla selles populatsioonis ebatraditsioonilised riskitegurid.

Kasvuhormooni (GH) sekreteeritakse hüpofüüsi eesmisest osast ja see toimib maksas IGF-i tootmiseks erinevalt GH14-st ilma ilmse ööpäevarütmita). Kuigi IGF-1 toime glükoosi omastamisele on alla 10 protsendi insuliini omast, on IGF-1 rakkude diferentseerumisel ja proliferatsioonil tugevam kui insuliin, aidates kaasa lihas-skeleti süsteemi kasvule ja säilimisele15. . Madalat IGF{8}} taset seostatakse eakate inimeste vähese käepideme tugevuse ja madala füüsilise jõudlusega16. Kõrgenenud GH ja IGF{10}} tasemega akromegaalia korral on hüpertensioon, diabeet ja düslipideemia levinud7 ning südame-veresoonkonnahaigused on selles patsientide rühmas peamine surmapõhjus18. Seega näib, et GH ja/või IGF{13}} liig suurendab SVH riski. Vastupidiselt teatati, et madalam IGF-1 tase on samuti seotud ägeda koronaarsündroomiga üldpopulatsioonis 19).

Seoses IGF-iga-1 patsientidel, kellel onneerudebaõnnestumine, teatati, et madal IGF{0}} tase ennustab hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga ravi alustavate patsientide2 ja juhusliku hemodialüüsi saavate patsientide suremust kõigist põhjustest20). Hemodialüüsi saavatel patsientidel seostati madalat IGF-1 taset vähese käepideme tugevusega21). Seni pole aga üheski uuringus uuritud, kas IGF{6}} ennustab neerupuudulikkusega patsientidel uute CVD-juhtumite esinemise riski või surmaohtu pärast CVD-juhtumeid. Kuigi nende kahe südame- ja veresoonkonnahaiguse tulemuse risk on suurenenud patsientidel, kellel onneerudebaõnnestumine, on teave viimase tulemuse ennustajate kohta üsna piiratud.

Sündmusejärgse suremuse riskiga seotud tegurite tuvastamine parandaks meie arusaamist selle populatsiooni ülikõrge suremuse mehhanismist.

Eesmärk

Seda uuringut alustati, et uurida seoseid seerumi IGF-1 kontsentratsiooni ja kahe CVD tulemuse vahel hemodialüüsi saavate patsientide rühmas.

meetodid

Uuringu ülesehitus

See on ühe keskuse prospektiivne kohortuuring hemodialüüsi saavate patsientidega. Selles analüüsis oli peamine kokkupuude IGF{1}} seerumitasemega. Peamised tagajärjed olid igasugune suremus, uued CVD sündmused ja surm pärast uusi SVH juhtumeid. Täiendavates analüüsides uurisime seerumi IGF-1 seoseid nakkuse tõttu haiglaravi ja surmaga pärast nakkuse tõttu haiglaravi.

Uuringus osalejad

Selles analüüsis osalesid valdavalt hemodialüüsipatsiendid, kellel oli algtasemel seerumi IGF{0}} mõõtmine ja kes valiti DREAM-i kohorti 518 osaleja hulgast, mida jälgiti 2004. aasta lõpust 2009. aasta lõpuni. DREAM kohortuuring viidi läbi vastavalt Helsingi deklaratsioonile ja Jaapani tervishoiu-, töö- ja heaoluministeeriumi kliiniliste uuringute eetilistele juhistele (2003. aasta algne versioon, mida muudeti 2004. ja 2006. aastal). Protokolli kinnitas Inoue haigla eetikakomisjon (kinnitus nr 121). Kõik osalejad andsid enne registreerumist kirjaliku teadliku nõusoleku. DREAM-i kohortuuring registreeriti ülikooli haigla meditsiinilise teabevõrgu kliiniliste uuringute registris (UMIN-CTR; ID, UMIN000006168).

Seerumi IGF{0}} analüüs

Veri võeti verest enne dialüüsi algust nädala alguses ning seerum eraldati ja hoiti külmutatuna -80 kraadi .IGF-1 juures, mõõdeti hiljem värskelt külmutatud proovide abil immunoradiomeetrilise analüüsiga. Spetsiaalses referentlaboris (Tokyo, Jaapan). Testisisesed ja -vahelised variatsioonikoefitsiendid olid<2.4% and=""><2.6%,>

Tulemused

Selle uuringu eelnevalt kavandatud võtmetulemused olid igasugune suremus, uued CVD sündmused ja surm pärast CVD juhtumeid. Selles kohordis defineeriti südame-veresoonkonna haigused südame isheemiatõve, insuldi, perifeersete arterite haiguse (PAD), kongestiivse südamepuudulikkuse (CHF), klapihaiguse ja äkksurma kogumina vaatlusperioodil. Surm pärast CVD sündmust määratleti kui igasugune surm pärast uut CVD sündmust. CVD sündmuste üksikasjalikke määratlusi kirjeldati varem10) ja need on saadaval täiendavas tabelis 1.

Kahe CVD tulemusega seotud tulemuste tõlgendamiseks tegime täiendavaid analüüse IGF{0}} seoste kohta infektsiooni tulemustega. Täiendavate tulemustena tuvastasime haiglaravi nakkuse ja sellele järgneva surma tõttu. Nakkuse tõttu hospitaliseerimist määratlesime haiglaravina, mille peamiseks põhjuseks oli uuringuperioodil täheldatud nakkushaigus. Surm pärast nakatumist määratleti kui igasugune surm pärast nakkuse tõttu haiglaravi.

Samuti registreerisime 5-aastase vaatlusperioodi jooksul hemodialüüsilt peritoneaaldialüüsile või neerusiirdamisele ülemineku ja üleviimise teistesse asutustesse, kui seda tehti.

Muud muutujad

Kogusime andmeid peamiste demograafiliste tegurite kohta (vanus, sugu,diabeetikneerudhaigusvõi mitte, hemodialüüsi ravi kestus ja eelnev CVD), traditsioonilised riskifaktorid (praegune suitsetamine, hüpertensioon ja düslipideemia), mittetraditsioonilised PEW ja põletikuga seotud riskitegurid (kehamassiindeks [KMI], seerumi albumiin ja C-reaktiivne valk [CRP), CKD mineraalse luu häire (MBD) (seerumi kaltsium, fosfaat, intaktne paratüreoidhormoon [PTH] ja D-vitamiini retseptori aktivaatori [VDRA] kasutamine) ja neeruaneemia (hematokrit, erütropoeesi stimuleeriva aine annus [ESA] ] ja intravenoosse raua kasutamine). Need andmed saadi haiguslugudest. Mõõdeti ka vaba T4 ja kilpnääret stimuleerivat hormooni (TSH), kuna hüpotüreoidism vähendab teadaolevalt seerumi IGF{4}} taset22.

Hüpertensioon määratleti kui 140/90 mmHg või kõrgem ja/või antihüpertensiivsete ravimite kasutamine23). Düslipideemia defineeriti kui mitte-kõrge tihedusega lipoproteiini kolesterool (mitte-HDL-C) üle 150 mg/dl või sellega võrdne ja/või kõrge tihedusega lipoproteiini kolesterool (HDL-C) alla või võrdne 40 mg/dl ja /või statiinide kasutamine. Need lipiidide tasemed tuletati Jaapani ateroskleroosiühingu kliinilise praktika juhistes soovitatud kroonilise neeruhaigusega patsientide sihttasemetest2. Hüpotüreoidism.

määrati 1) ravi levotüroksiini asendusraviga (ravitud hüpotüreoidism) või 2) madal vaba T4 (<0.8 ng/dl)with="" high="" tsh(="">4.0 RÜ/L)25.Ühelgi patsiendil ei olnud tsentraalset hüpotüreoidismi (madal vaba T4 madala TSH-ga). Statistilised meetodid

Selle analüüsi patsiendid jaotati IGF{0}} tertiilideks ja algtaseme omadusi võrreldi IGF-1 tertiilide lõikes. Kategoorilised muutujad võeti kokku numbritena (protsendidena) ja võrreldi x2 testiga. Pidevad muutujad võeti kokku mediaanidena (kvartiilidevahelised vahemikud) ja võrreldi Kruskal-Wallise testiga. IGF-1-ga seotud tegureid hinnati mitme muutujaga kohandatud lineaarse regressioonianalüüsi abil, milles seerumi IGF-1 tase muudeti logaritmiliselt, et see sobiks mudeliga.

Esmalt uurisime IGF{0}} tertiili korrigeerimata seost kõigist põhjustest põhjustatud suremusega, kasutades Kaplan-Meieri analüüsi koos log-rank testiga. Seejärel hinnati seost mitme muutujaga kohandatud Coxi proportsionaalsete ohtude mudelite abil. Esiteks arvutati ohusuhe, kasutades kohandamata Coxi mudelit (mudel 1). Seejärel kohandati peamisi demograafilisi tegureid (mudel 2). Lisaks peamistele demograafilistele teguritele kohandati täiendavalt traditsioonilisi riskifaktoreid (mudel 3), PEW ja põletikuga seotud muutujaid (mudel 4), CKD-MBD parameetrid (mudel 5), need, mis on seotud neeruaneemiaga (mudel 6) või hüpotüreoidismi olemasoluga (mudel 7).

IGF{0}} ja põhjusspetsiifilise surma vahelise seose uurimiseks jagati kõigist põhjustest tingitud suremus kardiovaskulaarseks surmaks, mittekardiovaskulaarseks surmaks ja teadmata põhjusel põhjustatud surmaks, olenevalt surma otsestest põhjustest. Mitte-kardiovaskulaarsed põhjused jaotati edasi infektsioonideks ja muudeks kui infektsioonideks. Kuna neid jagatud tulemusi oli vähe ja seks.

Seost IGF{0}} ja uute SVH sündmuste vahel analüüsiti sarnaselt kogu suremuse analüüsiga, kasutades kohandamiseks samu statistilisi mudeleid.

Seost IGF{0}} ja surma vahel pärast uut CVD-sündmust analüüsiti Kaplan-Meieri meetodi ja mitme muutujaga kohandatud Coxi proportsionaalse ohu mudeli abil. Sel eesmärgil analüüsiti uute CVD-juhtumitega patsientidel aega esimesest uuest südame-veresoonkonnahaigusest põhjustatud surmani. Kuna pärast SVH juhtumeid oli surmajuhtumite arv piiratud, käsitleti IGF-i -1 pideva muutujana, riskisuhet väljendati 1-SD kõrgema IGF-1 kohta ja korrigeeriti viie jaoks. peamised demograafilised tegurid.

Täiendava analüüsina uurisime ka IGF-i{0}} seoseid nakkuse tõttu haiglaravi ja surmaga pärast nakatumist. Mitme muutujaga kohandatud Coxi analüüs viidi läbi, kasutades sama lähenemisviisi, mida kirjeldati surma analüüsimisel pärast uut CVD sündmust.

Kahepoolset P väärtust < 0,05="" peeti="" statistiliselt="" oluliseks.="" kõik="" need="" analüüsid="" viidi="" läbi,="" kasutades="" jmp="" versiooni="" 14.2="" (sas="" institute="" japan="" ltd.="" tokyo,="">

Tulemused

Uuringus osalejad

Selle analüüsi patsiendid valiti DREAM-i kohorti 518 osaleja hulgast. Kuna kaks osalejat jäeti välja IGF-1 andmete puudumise tõttu, analüüsiti ülejäänud 516 patsienti (joonis 1). Tabelis 1 on esitatud patsiendi omadused algtasemel vastavalt IGF-1 tertiilile. Madalama IGF-1 tasemega patsientidel oli kõrgem vanus, madalam KMI, madalam albumiinitase, madalam fosfaaditase ja suurem hüpotüreoidismi levimus, samas kui CRP-s IGF-1 tertiilide vahel olulist erinevust ei olnud. Mitme muutujaga kohandatud lineaarne regressioonanalüüs näitas, et vanus, sugu, dialüüsi kestus, BMI, seerumi albumiin ja hüpotüreoidismi esinemine olid sõltumatult seotud seerumi IGF-1 tasemega (täiendav tabel 2).

IGF-1 ja igasugune suremus

5--aastase vaatlusperioodi jooksul suri 106 (21 protsenti) osalejat. Otsese surmapõhjuse põhjal suri 38 patsienti kardiovaskulaarsetesse põhjustesse (äkksurm, N=14; südamepuudulikkus, N=13; insult, N=5; isheemiline südamehaigus, N{ {7}}; arütmia, N=2; ja isheemiline koliit, N=1) ning 48 patsienti suri mitte-kardiovaskulaarsete põhjuste tõttu (infektsioon, N=24; pahaloomuline kasvaja, N{{13) }}; hingamispuudulikkus, N=3; maksatsirroos, N=2; ureemia, N=2; ja teised, N=9), kusjuures surma otsene põhjus oli 20 patsiendi jaoks teadmata. Kaplan-Meieri analüüs näitas, et kogu suremuse risk oli IGF-1 tertiilide lõikes erinev (joonis 2A). Seost IGF-1 ja kõigist põhjustest põhjustatud suremuse vahel analüüsiti täiendavalt Coxi proportsionaalsete ohtude mudelite abil (tabel 2). Leiti, et IGF-1 on seotud kõigi põhjuste suremusega erinevates mudelites, mis on kohandatud peamiste demograafiliste tegurite ning PEW ja põletikuga seotud tegurite, CKD-MBD parameetrite, neeruaneemia muutujate või hüpotüreoidismi esinemise jaoks. Samuti andis marginaalselt olulise tulemuse kohandamine traditsiooniliste riskiteguritega (mudel 3).

IGF-1 ja põhjusspetsiifiline surm

Kaplan-Meieri kõverad erinesid oluliselt IGF-1 tertiili järgi kardiovaskulaarse ja mittekardiovaskulaarse surma osas, kuid mitte teadmata põhjusega surma korral (joonis 2B). IGF-1 ja kardiovaskulaarse ja mittekardiovaskulaarse surma pöördühendused jäid oluliseks Coxi mudelites, kus IGF-1 sisestati pideva muutujana ning kohandati vanuse ja soo järgi. Kui mittekardiovaskulaarsed põhjused jaotati edasi infektsioonideks ja muudeks peale infektsioonide, olid need tulemused pöördvõrdeliselt seotud IGF-1-ga (täiendav tabel 3).

IGF{0}} ja CVD tulemused

Uusi SVH juhtumeid registreeriti 190 patsiendil (37 protsenti). Kaplan-Meieri analüüs näitas, et IGF-1 tertiil oli märkimisväärselt seotud uute SVH sündmustega (joonis 3A). Kuid see seos ei olnud enam oluline, kui analüüsiti Coxi mudelite abil, mis olid kohandatud peamiste demograafiliste teguritega (tabel 3). .

190 patsiendist, kes kogesid uusi SVH juhtumeid, suri pärast sellist sündmust 61 patsienti. Otsese surmapõhjuse põhjal suri 38 patsienti kardiovaskulaarsetesse põhjustesse (äkksurm, N=14; südamepuudulikkus, N=13; insult, N=5; isheemiline südamehaigus, N{ {6}};arütmia, N=2 ja isheemiline koliit, N=1) ​​ning 14 patsienti suri mittekardiovaskulaarsete põhjuste tõttu (infektsioon, N=9; hingamispuudulikkus, N{{ 12}} ja teised, N=3), samas kui ülejäänud 9 patsiendi puhul oli otsene põhjus teadmata. Kaplan-Meieri analüüs näitas, et madalam IGF-1 tase oli märkimisväärselt seotud suurema surmariskiga pärast uut CVD-juhtumit (joonis 4A). See seos jäi oluliseks, kui seda analüüsiti võimalike segajate jaoks kohandatud Coxi mudeli abil (tabel 4).

IGF-1 ja nakkuse tulemused

Tuvastasime 169 patsienti (33 protsenti), kes sattusid nakkuse tõttu haiglasse. Kaplan-Meieri analüüs näitas, et IGF-1 tertiil oli märkimisväärselt seotud infektsiooni tõttu haiglaraviga (joonis 3B). Kuid see seos ei olnud enam oluline, kui seda analüüsiti peamiste demograafiliste teguritega kohandatud Coxi mudelite abil (tabel 3).

169 nakkuse tõttu haiglaravi saanud patsiendist 47 patsienti suri pärast nakatumist. Otsese surmapõhjuse põhjal suri 13 patsienti kardiovaskulaarsete põhjuste tõttu (äkksurm, N=5; südamepuudulikkus, N=5; südame isheemiatõbi, N=2; ja insult, N =1) ja 29 patsienti suri mittekardiovaskulaarsete põhjuste tõttu (infektsioon, N=22; ureemia, N=2; ja teised, N=5), samas kui otsene põhjus oli teadmata ülejäänud 5 patsienti. Kaplan-Meieri analüüs näitas, et madalam IGF-1 tase oli märkimisväärselt seotud suurema surmariskiga pärast nakatumist (joonis 4B). See seos jäi oluliseks, kui seda analüüsiti võimalike segajate jaoks kohandatud Coxi mudeli abil (tabel ④).