Esimene osa: NPHS1 ja TNFSF15 levinumad riskivariandid on seotud lapseea steroiditundliku nefrootilise sündroomiga

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Xiaoyuan Jia1,29,30, Tomohiko Yamamura 2,30, Rasheed Gbadegesin 3,30, Michelle T. McNulty4,5,30, Kyuyong Song6, Hiina Nagano2, Yuki Hitomi1,31, Dongwon Lee4,5,7, Yoshihiro8, A-Sbaoon Khor1,29, Kazuko Ueno1,29, Yosuke Kawai1,29, Masao Nagasaki 9,32, Eisei Noiri 10,29, Tomoko Horinouchi2, Hiroshi Kaito 2,11, Riku Hamada12, Takayuki Okamoto13, Kakuson, 1,5, Matthew, 5, Matthew. ,7, Katsushi Tokunaga1,29 ja Kazumoto Iijima2, Rika Fujimaru16, Ryojiro Tanaka11, Yuko Shima17, The Research Consortium on Genetics of Childhood IdiopathicNefrootilinesündroomJaapanis33, Jiwon Baek6, Hee Gyung Kang18, Il-Soo Ha18, Kyoung Hee Han19, Eun Mi Yang20, Korea pärilike neeruhaiguste konsortsium lastel33, Asiri Abeyagunawardena3, Brandon Lane3, Megan Chryst3, Christopher1, Esanglez3, Christopher2

Cistanche võib aidata nefrootilise sündroomi korral ja on hea neerudele

1 Inimgeneetika osakond, Meditsiinikool, Tokyo Ülikool, Tokyo, Jaapan; 2 Kobe ülikooli meditsiinikooli pediaatria osakond, Kobe, Jaapan; 3 Pediaatria osakond, Duke'i ülikooli meditsiinikeskuse nefroloogia osakond, Durham, Põhja-Carolina, USA; 4 Meditsiini-nefroloogia osakond, Bostoni lastehaigla, Boston, Massachussetts, USA; 5 Meditsiini- ja rahvastikugeneetika, Broad Institute, Cambridge, Massachussetts, USA; 6 Biokeemia ja molekulaarbioloogia osakond, Ulsani ülikooli meditsiinikolledž, Soul, Korea; 7Harvardi meditsiinikool, Boston, Massachussetts, USA; 8Kliiniliste uuringute keskus, riiklik haiglaorganisatsioon Nagasaki meditsiinikeskus, Omura, Jaapan; 9 Integratiivse genoomika osakond, Tohoku Medical Megabank Organisation, Tohoku Ülikool, Sendai, Jaapan; 10 Tokyo Ülikooli haigla hemodialüüsi ja afereesi osakond, Tokyo, Jaapan; 11 Nefroloogia osakond, Hyogo prefektuuri Kobe lastehaigla, Kobe, Jaapan; 12 Nefroloogia osakond, Tokyo Metropolitan Children's Medical Center, Tokyo, Jaapan; 13 Pediaatria osakond, Hokkaido ülikooli haigla, Sapporo, Jaapan; 14 Nefroloogia ja reumatoloogia osakond, riiklik laste tervise ja arengu keskus, Tokyo, Jaapan; 15 Nefroloogia osakond, Fukuoka lastehaigla, Fukuoka, Jaapan; 16 Pediaatria osakond, Osaka linna üldhaigla, Osaka, Jaapan; 17 Wakayama meditsiiniülikooli pediaatria osakond, Wakayama, Jaapan; 18 Pediaatria osakond, Souli riikliku ülikooli lastehaigla, Soul, Korea; 19 Pediaatria osakond, Jeju riikliku ülikooli meditsiinikool, Jeju, Korea; 20 Pediaatria osakond, Chonnam National University Children's Hospital, Gwangju, Korea; 21 Pediaatria osakond, Meditsiinikolledž, Lagose Ülikool, Lagos, Nigeeria; 22 Pediaatria osakond, Lagose osariigi ülikooli õppehaigla, Ikeja, Nigeeria; 23 Laste nefroloogia osakond, Pariisi avaliku abi haigla, Robert-Debré haigla, Pariis, Prantsusmaa; 24 Põletikuuuringute keskus, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR 1149, University Sorbonne-Paris, Pariis, Prantsusmaa; 25 Nefroloogia ja dialüüsi osakond, Bambino Gesù lastehaigla ja uurimisinstituut, Rooma, Itaalia; 26Sorbonne'i ülikool, INSERM UMR_S1155 ja nefroloogia päevahaigla, nefroloogia osakond, Hôpital Tenon, Paris Prantsusmaa; 27 Liikumisbioloogia uurimiskeskus, Kobe Gakuini ülikool, Kobe, Jaapan; ja 28KNC nukleiinhapete ravimite avastamise osakond, taastusraviteaduskond, Kobe Gakuin ülikool, Kobe, Jaapan

Steroiditundliku geneetika mõistmiseksnefrootilinesündroom(SSNS), viisime läbi genoomi hõlmava assotsiatsiooniuuringu 987 lapsepõlves SSNS-iga patsiendil ja 3,206 tervel ja TNFSF15 (rs6478109, P [2,54E-8, OR [0,72)] piirkonnal saavutati genoom laia tähtsusega ja neid korrati Korea, Lõuna-Aasia ja Aafrika populatsioonides. rahvustevahelised metaanalüüsid, sealhulgas jaapanlaste, korealaste, lõuna-aasialaste, Aafrika, euroopa, hispaanlaste ja magrebia populatsioonide puhul, kinnitasid NPHS1- KIRREL2 (Pmeta [6.71E-28, OR [1.88]) variantide olulisi seoseid ) ja TNFSF15 (Pmeta [5,40E-11, VÕI [1,33) lookused. Glomerulaarse NPHS1 mRNA ekspressiooniga NPHS1 riskialleelide analüüs samalt isikult näitas alleelispetsiifilist ekspressiooni koos riskihaplotüübist tuletatud transkripti märkimisväärselt madalama ekspressiooniga (Wilcoxi test p [9.3E-4). Kuna NPHS1 haruldased patogeensed variandid põhjustavad kaasasündinudnefrootiline sündroomSoome tüüpi (CNSF) puhul annab käesolev uuring täiendavaid tõendeid selle kohta, et sama geeni variatsioon alleeli sagedusspektris võib põhjustada või kaasa aidata nii haruldase monogeense haiguse (CNSF) kui ka keerulisema polügeense haiguse (SSNS) tekkele.

Idiopaatilinenefrootiline sündroom(INS) on laste kõige levinum glomerulaarhaigus. On teatatud, et INS-i levimus on peaaegu 16 juhtu 100 kohta,000.1 INS-i esinemissageduses on märkimisväärsed etnilised erinevused, mis loob vahemiku 2–7 juhtu 100,000 lapse kohta. . INS-i esinemissagedus on Aasia päritoluga võrreldes kõrgem Euroopa päritoluga võrreldes.2 Jaapanis on INS-i hinnanguline esinemissagedus 6,49 juhtu 100,{12}} lapse kohta.3 Ligikaudu 3 protsenti steroidide suhtes tundlikest lastestnefrootiline sündroom(SSNS) perekonnas on esinenud SSNS-i.4 INS-i patogenees on endiselt ebaselge, kuigi rohkem kui 50 üksikut steroidiresistentsust põhjustavat geeninefrootiline sündroomon leitud ja nende geenide põhjuslikud mutatsioonid tuvastati ligikaudu 30 protsendil steroidresistentsetest lapsepõlves ja noortest täiskasvanud patsientidest.nefrootiline sündroom.5,6 Hiljuti tuvastati 6 geeni, mis on seotud Rho-sarnase väikese guanosiintrifosfaati siduva ensüümi (GTPaasi) aktiivsusega, põhjustades nefrootilise sündroomi, mida saab osaliselt ravida steroididega.7 EMP2 mutatsioonid tuvastati SSNS-is sidemete kombinatsiooni abil. analüüs ja eksoomide järjestamine.8 Siiski on vähestel SSNS-iga patsientidel ülaltoodud geenides mutatsioon, mis näitab, et alternatiivne geneetiline arhitektuur võib enamiku SSNS-i põdevate patsientide patogeneesi juhtida.9 Ägedad infektsioonid ja putukahammustused on üldtuntud tegurid, mis põhjustavad haiguse algust. retsidiivnefrootiline sündroom10–13 Need leiud viitavad sellele, et geneetilised ja keskkonnategurid on olulised SSN-ide tekke suhtes vastuvõtlikkuses. SSNS-i geneetilise tundlikkuse tegurite selgitamiseks lastel on läbi viidud 4 genoomi hõlmavat assotsiatsiooniuuringut (GWAS) hästi iseloomustatud juhtumikontrolli seeriates. HLA-DR/DQ piirkonnas esines kõige olulisem seos haigustega Euroopa ja Jaapani populatsioonides 14–17, kusjuures 2 mitte-HLA lookust 4q13.3 (PARM1) ja 6q22.1 (CALHM6) juures saavutasid samuti ainult genoomi hõlmava tähtsuse. Euroopa lapsed.15,17 Arvestades nende uuringute piiratud valimi suurust, on täiendavate vastuvõtlikkuse tegurite tuvastamiseks vaja suuremaid kohorte ja rahvusvahelisi koostööuuringuid. Jaapani populatsioonis teostasime avastus-GWAS-i, mille valim oli seni suurim (987 lapsepõlves SSNS-i patsienti vs. 3206 kontrollrühma), millele järgnes rahvusvaheline replikatsioon ja transetniline metaanalüüs (joonis 1).

NEERUHAIGUSTE RAVIMINE KISTANKS

TULEMUSED

Õppeained

INS-i määratlused on näidatud täiendavas tabelis S1. Avastamisetapis värvati 1018 lapsepõlves alguse saanud SSNS-iga Jaapani patsienti ja 987 juhtumit kaasati assotsiatsioonianalüüsi pärast kvaliteedikontrolli läbiviimist. 987 patsiendi omadused on näidatud täiendavas tabelis S2. Meeste ja naiste suhe oli 2,6:1. Alguse keskmine vanus oli 4.{13}} aastat (0,4–17,9 aastat). Neerubiopsia tehti 501 patsiendil 987-st (51 protsenti) (minimaalsete muutustega haigus [N ¼ 470; 93,8 protsenti ], fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos [N ¼ 16; 3,2 protsenti ], difuusne mesangiaalne proliferatsioon [N ¼ 14]; 2,8 protsenti ja fokaalne mesangiaalne proliferatsioon [N ¼ 1; 0,2 protsenti]). Kokku võeti kontrolliks 3331 tervet jaapanlast.

Genoomi hõlmav ühe nukleotiidi polümorfismi (SNP) põhinev assotsiatsioonianalüüs

In the discovery stage, 1018 cases and 3331 healthy controls were genotyped by Japonica array. Whole-genome imputation was performed subsequently using the phased reference panel of 2036 healthy Japanese individuals. After data cleaning (Supplementary Figure S1A–E), 987 cases and 3206 controls with 6,834,340 autosomal single-nucleotide variants and short insertions and deletions were retained for association analyses. The power of discovery GWAS exceeded 80% to detect low-frequency variants (minor allele frequency [MAF] >0.5%) with genotypic relative risk >6.20, or common alleles (MAF $5%) with relative risk >2.05, or variants with an allele frequency ¼ 50% conferring relative risk >1,48 olulisel P-väärtuse lävel 5E–08 aditiivse mudeli korral (täiendav joonis S2). Inflatsioonitegur l oli kõigi testitud variantide puhul 1,151. Pärast soo ja esimese nelja põhikomponendi (PC1–4) kohandamist oli l 1, 048, mis vähenes 1, 043-ni, kui HLA piirkonna variandid (Hg19: chr6: 29 691 116–33 054 976) jäeti välja (täiendav joonis S3A ja B).

Kõige olulisem seos tuvastati HLA-DR/DQ piirkonnas (rs6901541, P ¼ 2,80E–33, tõenäosussuhe [OR] ¼ 2,49, 95-protsendiline usaldusvahemik: 2,15–2,89; joonised 2 ja 3a). Signaalid NPHS1-KIRREL2 piirkonnas 19q13.12 (rs56117924; P ¼ 4,94E–20, VÕI ¼ 1,90, 95-protsendiline usaldusvahemik: 1,66–2,18; joonis 3NFSF1) ja 5 piirkonnas

Joonis 1| Vooskeem. Avastusgenoomi hõlmava assotsiatsiooniuuringu (GWAS) põhiülevaade. Ühe nukleotiidi kandidaatpolümorfismide replikatsioon väljaspool HLA-d mitme populatsiooni ja transetnilise metaanalüüsiga. 3Cités, Prantsuse 3-linnade (Bordeaux, Dijon ja Montpellier) kohort; AFR, Aafrika; EUR, Euroopa; ExAC, genoom; GINS-J, Lapsepõlve geneetika uurimiskonsortsiumNefrootiline sündroomJaapanis; ItSpa, itaalia ja hispaania kohort; KCHRD, Korea laste pärilike neeruhaiguste konsortsium; MWPNC, Midwest Pediatric Nephrology Consortium; NEPHROVIR, laste kohordi nefroos ja viirus; VÕI, koefitsientide suhe; Pmeta, P-väärtus metaanalüüsis; QC, kvaliteedikontroll; SSNS, steroiditundliknefrootiline sündroom.

NEERUHAIGUSTE RAVIMINE KISTANKS

9q32 (rs6478109, P ¼ 2,54E–08, VÕI ¼ 0,72, 95-protsendiline usaldusvahemik: 0,64–0 0,81; joonis 3c) saavutas ka genoomi hõlmava tähtsuse (P < 5e–08).="" signaal="" tnfrsf11a="" piirkonnas="" 18q21.33="" saavutas="" marginaalse="" kogu="" genoomi="" hõlmava="" tähtsuse="" (rs34213471,="" p="" ¼="" 7,68e–08,="" või="" ¼="" 1,38,="" 95-protsendiline="" usaldusvahemik:="" 1,23–="" 1,56="" lisa="" tn;="" 3pp).="" tingimuslikud="" analüüsid="" viidi="" läbi="" uutes="" mitte-hla="" piirkondades.="" ükski="" snp="" ei="" näidanud="" sõltumatut="" tähtsust="" pärast="" juht-snp-ga="" konditsioneerimist="" igas="" lookuses="" (täiendavad="" joonised="" s4–s6).="" sihtreplikatsiooniks="" ja="" metaanalüüsiks="" valiti="" üheksa="" snp-d:="" nphs1-="" kirrel2="" piirkonnas="" juht-snp="" (rs56117924),="" 2="" potentsiaalset="" funktsionaalset="" snp-d,="" mis="" on="" tasakaalust="" väljas="" juht-snp-ga="" (rs2073901="" ja="" rs2285450)="" ja="" 2="" snp-d.="" ühenduse="" tasakaalustamatuse="" korral="" meie="" juhtiva="" snp-ga,="" mille="" sagedus="" euroopa="" populatsioonides="" (rs412175="" ja="" rs404299)="" on="" piisav="" (lisajoonis="" s7).="" tnfsf15="" piirkonnas="" valiti="" lisaks="" juhtivale="" snp-le="" (rs6478109)="" rs4979462="" (r2="" ¼="" 0,55="" koos="" rs6478109-ga="" avastusjaapani="" komplektis),="" kuna="" seda="" on="" varasemates="" aruannetes="" seostatud="" autoimmuunhaigustega.18,19="" tnfrsf11a="" piirkonnas="" valiti="" juht-snp="" (rs34213471)="" ja="" snp,="" mis="" on="" tasakaalust="" väljas="" juht-snp-ga="" (rs8086340,="" r2="" ¼="" 0,42="" koos="" rs34213471-ga="" avastusjaapani="" komplektis).="" kõik="" kandidaat-snp-d="" olid="" jaapani="" populatsioonis="" tavalised="" variandid="" (maf=""> 5 protsenti) (tabel 1).

Kandidaat-SNP-de replikatsioon ja transetnilised metaanalüüsid mitte-HLA piirkondades

9 kandidaat-SNP replikatsioon viidi läbi mitmes populatsioonis, sealhulgas Korea, Lõuna-Aasia, Aafrika, Euroopa, hispaanlaste ja Magrebia populatsioonides (tabel 1). Väärtust P < 0,05/9="" ¼="" 5,55e–03="" peeti="" oluliseks.="" kogu="" genoomi="" olulised="" signaalid="" nphs1–kirrel2="" piirkonnas="" replitseeriti="" korea="" keeles="" (rs2285450,="" p="" ¼="" 1,32e–05,="" or="" ¼="" 1,98;="" rs412175,="" p="" ¼="" 3,55e–05;="" rs412175,="" p="" ¼="" ¼="" 3,55e–05,="" or="" 1,0="" 04,="" or="" ¼="" 2,09;="" rs56117924,="" p="" ¼="" 4,19e–04,="" or="" ¼="" 1,70;="" ja="" rs404299,="" p="" ¼="" 4,99e–04,="" or="" ¼="" 1,88,="" lõuna-aasia="" (p="" 5,9m,="" 2,9="" mwp="" 4="" 0,9="" md.="" e–12,="" või="" ¼="" 2,95;="" rs2285450,="" p="" ¼="" 1,27e–04,="" või="" ¼="" 3,31;="" rs2073901,="" p="" ¼="" 1,49e–04,="" või="" ¼="">

Joonis 2| Manhattani süžee avastusgenoomi hõlmavas assotsiatsiooniuuringus. Avastamise etapis 987 patsienti, kellel on lapsepõlves steroidide suhtes tundliknefrootiline sündroomja 3206 terve täiskasvanu kontrollrühma 6 834 340 autosomaalse ühe nukleotiidi variandiga ning insertsioonide ja deletsioonidega pärast kogu genoomi imputeerimist. P väärtused arvutati, kasutades logistilist regressiooni ja kohandades soo ja põhikomponente 1–4.

rs412175, P ¼ 2,77E–04, VÕI ¼ 2,39) ja Aafrika (MWPNC) andmestikud (rs56117924, P ¼ 3,20E–05, VÕI ¼ 1,76). Kandidaat-SNP-d TNFSF15 piirkonnas replitseeriti Korea (rs6478109, P ¼ 1,09E–05, OR ¼ 0,65) ja Aafrika (MWPNC) andmekogumites (rs4979462, P ¼ 1,36E–03, 1OR.47¼). TNFRSF11A piirkonna seost korrati Lõuna-Aasias (MWPNC) (rs8086340, P ¼ 4,66E–05, VÕI ¼ 0,53). Ükski 9 kandidaadist SNP-st ei saavutanud pärast mitut parandust statistilist tähtsust Euroopa, hispaanlaste (MWPNC) ega Aafrika või Magrebia (mõlemad NEPHROVIR) kohortides. Arvesse tuleks võtta piiratud võimsust mõõdukate seoste tuvastamiseks replikatsioonifaasis (täiendav tabel S4).

9 SNP transetnilised metaanalüüsid, sealhulgas avastamis- ja replikatsiooniproovide komplektid, kinnitasid NPHS1-KIRREL2 olulisi seoseid (rs2285450, P-väärtus metaanalüüsis [Pmeta] ¼ 6,71E–28, 1OR 8,8 ¼ rs2073901, Pmeta ¼ 1,03E–20, VÕI ¼ 2,04) ja TNFSF15 piirkonnad (rs4979462, Pmeta ¼ 5,40E–11, VÕI ¼ 1,33), kuid mitte TNFRSF (11A-tabel 2) piirkonnad.

Geenipõhine analüüs avastamise etapis

Geenipõhises testis kaardistati 6 834 340 autosomaalset varianti 18 644 valku kodeeriva geeniga. Seitsekümmend üks geeni saavutasid genoomi hõlmava tähtsuse (P < 0,05/18="" 644="">

2.68E–06) (täiendav joonis S8; täiendav

Tabel S5). NPHS1 (P-väärtus geenipõhises analüüsis [Pgene] ¼ 6,29E–18) ja KIRREL2 (Pgene ¼ 7,79E–14) näitasid kõige olulisemat seost väljaspool HLA piirkonda esinevate haigustega. Geenikomplekti analüüsis peamise histo-sobivuse kompleksi II klassi valgukompleks (P-väärtus modifitseeritud Bonferroni meetodiga [P-Bonferroni] ¼ 1,22E–03, beeta ¼ 1,50), peamine histoloogiline ühilduvus kompleksse II klassi retseptori aktiivsus (P-Bonferroni ¼ 6,17E–03, beeta ¼ 1,61), membraani luminaalne pool (P-Bonferroni ¼ 1,97E–02, beeta ¼ 0,75) ja kaasasündinud immuunvastus (P-Bonferroni ¼ 1,61). E-02, beeta ¼ 0, 17) olid haigusega märkimisväärselt seotud (täiendavad tabelid S6 ja S7).

NEERUHAIGUSTE RAVIMINE KISTANKS

NPHS1-KIRREL2 lookuse GWAS-järgne analüüs

Arvestades, et NPHS1 oli HLA piirkonna järel kõige olulisem tipp, et NPHS1 ja KIRREL2 on podotsüütide bioloogias võtmerollid ja et NPHS1 on üks levinumaid Mendeli tõbe.nefrootiline sündroomgeene, keskendusime oma GWAS-järgse analüüsi riskivariantidele selles lookuses (19q13,12; 36,2–36,6 Mb). Arvestades DNA bioloogilist lähedust mRNA-ga ning olemasolevate paaris genoomsete ja biopsiatest pärinevate neerutranskriptoomiliste andmete kättesaadavust nefrootilise sündroomi uuringuvõrgustiku (NEPTUNE) uuringus 20, 21 osalenud isikutelt, otsustasime uurida riskialleelide vahelist seost see lookus ja kohalik mRNA ekspressioon.

We first tested the hypothesis that these risk SNPs altered expression of nearby genes as a cis expression quantitative trait locus (eQTL). However, there was no strong evidence that there were significant eQTLs for NPHS1 or KIRREL2 in the kidney or other tissues (Supplementary Table S8). We also found it to be unlikely that the 2 synonymous variants (rs2285450, c.294 C>T; rs2073901, c.2223C>T) mõjutas NPHS1-s sekundaarset struktuuri, kasutades RNAsnp veebiserverit.22 Seejärel pöörasime tähelepanu kromosoomi 19, viie SNP riskihaplotüübi mõju uurimisele NPHS1 transkriptsiooniregulatsioonile. Selleks võrdlesime NPHS1 4 NEPTUNE osaleja ekspressioon, kellel oli täielik 5 NPHS1 riskihaplotüüpi 183 osalejaga ilma täieliku riski haplotüübita. Neljal riskihaplotüübiga osalejal ei olnud NPHS1 ekspressioonis märkimisväärset erinevust (Wilcoxoni test P ¼ 0.39; joonis 4a). Kuna puuduvad tõendid selle kohta, et sellel riskihaplotüübil on glomerulaarse NPHS1 jaoks eQTL, püstitasime hüpoteesi, et riskihaplotüübist tuletatud NPHS1 transkripti ekspressioon on erinev võrreldes võrdlushaplotüübiga (alleel-spetsiifiline ekspressioon [ASE]), nagu ASE on olnud. teatati, et see on seotud vastuvõtlikkusega haigustele, sealhulgas põletikulisele soolehaigusele, autismispektri häirele ja alkoholitarbimise häiretele.23–25 Kasutasime RNA-seq (phASER) faasi- ja alleelispetsiifilist ekspressiooni, et kvantifitseerida haplotüübi arvukus, seejärel kvantifitseeriti "suurus". ASE" kui iga kromosoomi j0.5 eeldatavast ekspressioonisuhtest 1:1 kõrvalekaldumise astet.5 – (haplotüüp A/koguarv)j. Riskihaplotüübiga patsientidel sisaldab haplotüüp A kõiki 5 NPHS1 riskivarianti; riskihaplotüübita patsientidel valiti haplotüüp A juhuslikult ühe nende kahest haplotüübist. Leidsime märkimisväärselt madalama väljenduseriskihaplotüübi NPHS1 transkript (tabel 3). ASE suurused neljas riskihaplotüübi proovis olid 0,14, 0,21, 0,22 ja 0,22, samas kui teise mediaan 183 patsienti oli 0.03 (kvartiilne vahemik: 0,01–0,05, Wilcoxoni test ASE erinevuse määramiseks, P ¼ 9,3E–4; joonis 4b).

Joonis 3| Kogu genoomi (P < 5e–08)="" või="" marginaalse="" genoomi="" hõlmava="" tähtsusega="" lookuste="" piirkondlikud="" graafikud="" avastamise="" etapis.="" (a)="" klassikaline="" hla="" piirkond="" kromosoomil="" (chr)="" 6="" näitas="" kõige="" olulisemat="" seost="" (p="" ¼="" 2,80e–33).="" (b)="" kogu="" genoomi="" hõlmav="" kandidaatlookus="" chr="" 19-s="" (p="" ¼="" 4,94e–20).="">

Joonis 3| (Järgneb) (c) Kogu genoomi hõlmav kandidaatlookus chr 9-s (P ¼ 2,54E-08). (d) kandidaatlookus, millel on marginaalne kogu genoomi tähendus chr 18 (P ¼ 7,68E–08).

HLA peenkaardistamine

Käesolevas uuringus tehtud HLA assotsiatsioonianalüüs kinnitas meie varasemaid leide olulisemate P väärtustega.16 HLA täpse kaardistamise üksikasjad on näidatud lisatabelites S9–S2{46}} ja lisajoonisel S9A–G). HLA-DRB1*{{50}}8:02– DQB1*03:02 oli kõige olulisem tundlikkuse haplotüüp (parandatud P-väärtus [Pc] ¼ 1,16E–22, VÕI ¼ 3,38), millel on olulisem ja tugevam seos kui HLA-DRB1*08:02 (Pc ¼ 2,60E–22, OR ¼ 2,66) või HLA-DQB1*03:02 (Pc ¼ 2,59E–10, OR 7,1) ¼ üksi. HLA-DRB1*13:02–DQB1*06:04 oli kõige olulisem kaitsev haplotüüp (Pc ¼ 1,63E–16, VÕI ¼ 0,18). Üks isend haigusjuhtumite rühmas (1 870 ¼ 0,11 protsenti) ja 15 tervet kontrolli (15 2903 ¼ 0,52 protsenti) olid heterosügootid tundliku haplotüübi (HLA-DRB1*08:02 – DQB1*03:02) ja kaitsva haplotüübi suhtes. haplotüüp (HLA-DRB1 * 13:02 – DQB1 * 06:04), mis viitab kaitsva haplotüübi domineerivale mõjule tundlikule haplotüübile, kuigi erinevus ei olnud statistiliselt oluline (P ¼ 0, 14; täiendav tabel S20).

NEERUHAIGUSTE RAVIMINE KISTANKS

Teise osa vaatamiseks klõpsake siin