Kas looduslikud tooted võivad ravida neeruhaigusi?

Redokssignalisatsioon vananevas neerus ja terapeutilise sekkumise võimalus looduslike toodete kaudu

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Yuan-Yuan Chena,¹, Xiao-Yong Yuc,¹, Lin Chena, Nosratola D. Vazirib, Shuang-Cheng Ma^d,∗∗,

Ying-Yong Zhao^a,∗

^aFarmaatsiakool, Loodeülikooli bioteaduste ja meditsiini teaduskond, No. 229 Taibai North Road, Xi'an, Shaanxi, 710069, Hiina

^bCalifornia ülikooli meditsiinikooli nefroloogia ja hüpertensiooni osakond Irvine, Irvine, CA, 92897, USA

^cShaanxi traditsioonilise hiina meditsiini haigla nefroloogia osakond, nr 2 Xihuamen, Xi'an, Shaanxi, 710003, Hiina

^dRiiklikud toidu- ja ravimikontrolli institutsioonid, riiklik toidu- ja ravimiamet, nr 2 Tiantan Xili, Peking, 100050, Hiina

Märksõnad:Cistanche, Cistanche eelised, redokssignalisatsioon,Neeruhaigus, vananev neer,Neeruhaigus, Oksüdatiivne stress,Looduslik toode, Teraapia sihtmärk.

ABSTRACTF

Neeruhaigusedon tõsised avalikud probleemid, millega kaasneb elanikkonna kõrge haigestumus ja suremus ning mis aeglustab oluliselt vananemisega kaasnevat neerufunktsiooni, sõltumata põhjusest. Kuigi haiguse progresseerumise ärahoidmiseks või ärakasutamiseks on määratud arvukalt strateegiaid, on kahjuks siiani vähe tõhusaid ravimeetodeid, mis on osaliselt tingitud ebapiisavast teadmistest patoloogiliste mehhanismide kohta, mis näitab, et tungivalt on vaja põhjalikumaid uuringuid. Lisakslooduslikud tootedNeid tunnustatakse üha enam kui alternatiivset haiguste sekkumise allikat nende tugeva ohutuse ja tõhususe tõttu, mida võidakse kasutada uute ravimite avastamiseks. Selles ülevaates käsitleme peamiselt uusi edusamme vahendajate vallas, mis võivad olla sobilikud vananevate neerude ja neerude sihtimiseks.neeruhaigused, sealhulgas nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaatoksüdaas (NOX), transformeeriv kasvufaktor (TGF-), reniin-angiotensiini süsteem (RAS), tuumafaktor erütroid 2 seotud faktor 2 (Nrf2), peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor (PPAR), arenenud glükoosi lõpp-produktid (AGE), samuti mikroRNA-d ja vitageenid. Pange tähele, et lõpetame mõnede esiletõstmisegalooduslikud tootedmis võivad hõlbustada uudse ravi väljatöötamist arvukate patsientide jaoksneeruhaigused.

NaguLooduslik toode,Cistancheparandab neerude tööd ja kaitseb neere

1. Sissejuhatus

Neeruhaigusedon endiselt peamised terviseprobleemid, mis on levinud kogu maailmas, ja progresseerumisega on seotud mitmesugused patofüsioloogilised protsessid [1–3]. Oksüdatiivne stress on patoloogiline seisund, mille korral reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) teke ületab palju antioksüdantide kaitsesüsteemide eemaldamisvõimet, mis mängib eriti olulist rolli paljude neeruhaiguste patogeneesis [4–6]. Arvestades praeguste ravimeetodite vähest ja piiratud efektiivsustneeru-haigused, on ROS-i normaliseerimine mehhanismipõhise sekkumise abil paljulubav alternatiiv vahistamiseleneeruhaigusprogresseerumine [7–11].

Tõendid näitasid, et varem on üksikasjalikult avaldatud rida füsioloogilisi protsesse, mis pühendasid palju ROS-i tootmisele, näiteks heksosamiini raja aktiveerimine, proteiinkinaasi C ülesreguleerimine, polüooliraja muutus ja autonoomse närvisüsteemi hüperaktivatsioon [4, 12, 13]. Siinkohal rõhutame lühidalt ainult hiljutisi edusamme ROS-i genereerimise vahendajates, mis olid lühiduse huvides tihedalt seotud neerude reguleerimisega vananemise ja patoloogiliste seisunditega, sealhulgas nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaatoksüdaasi (NOX), transformeeriva kasvufaktori (TGF-). ), reniin-angiotensiini süsteem (RAS), tuumafaktori erütroid 2 seotud faktor 2 (Nrf2), peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor (PPAR), arenenud glükatsiooni lõppproduktid (AGE) ning mikroRNA-d ja vitageenid (joonis 1). ROS on haiguse progresseerumise seisukohalt ülimalt tähtis ja nende vahendajate põhjalik mõistmine sillutab teed teraapiate õitsengule.neeruhaigusedkuna nad mängivad redokssignalisatsioonis olulist rolli.

Joonis 1. Peamiselt molekulaarsed mehhanismid ja nende ristkõned redokssignalisatsioonist vananevates neerudes janeeruhaigus. ROS-i tekkele aitab kaasa lugematu hulk ensüüme, millest NOX-i perekonnal on spetsiaalsed rakusisese superoksiidi ja vesiniku generaatorid, mis on tugevalt seotud redokssignaali edastamisega. RAS-i elemendid on ülimalt olulised TGF- / Smad signaali aktiveerimisel, mis mängib NOX4 regulatsiooni kaudu keskset rolli ROS-i genereerimisel. Lisaks on AGERAGE signaalirada seotud ka oksüdatiivse stressi progresseerumisega, vahendades NOX4. Pange tähele, et PPAR ja Nrf2 näitavad kaitsvat potentsiaali oksüdatiivse stressi vastu, pärssides vastavalt TGF- / Smad ja soodustades antioksüdantseid vastuseid. AGT, angiotensinogeen; ANG I, angiotensiin I; ANG II, angiotensiin II; AT1, angiotensiin II 1. tüüpi retseptor; AT2, angiotensiin II tüüpi 2 retseptor; ERK, rakuväline signaaliga seotud kinaas; HO, heemoksüdaas; MEK, mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaas/ekstratsellulaarne signaaliga seotud kinaas; NQO1, NAD(P)H dehüdrogenaas (kinoon) 1; SARA, retseptori aktiveerimise ankur.

Lisaks teatati, et mõnedel FDA poolt heaks kiidetud kaubanduslikel ravimitel ilmnesid tõsised kõrvaltoimed, mis takistasid tõsiselt nende kliinilist kasutamist, mis viitab uute ravimite ja strateegiate kiirele vajadusele [14–16]. Selles ülevaates tõstame esile paljusid looduslikke tooteid, mis võivad olla suunatud ülalmainitud vahendajatele, nagu näiteks 25-O-metüülimine F [17], porikoonhape ZA [18] ja salvianoolhape A [19], mis võivad pakkuda uudset ravistrateegiat nende raviksneeruhaigused.

2. Oksüdatiivse stressiga seotud uudsed vahendajad vananevates neeru- ja neeruhaigustes

2.1. NOX signaalimine

ROS-i tekkele aitab kaasa lugematu arv ensüüme, millest NOX-i perekonnal on spetsiaalsed rakusisese superoksiidi ja vesiniku generaatorid, mis on tugevalt seotud redokssignaali edastamisega tervete ja patoloogiliste seisundite korral [20–22]. NOX perekond koosneb viiest isovormist, sealhulgas NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 ja NOX5, mis kiirendavad ROS-i tootmist veresoontes [23–27]. Selle stsenaariumi korral nihutame kontseptsiooni NOX4-le, mis on mitmesuguste neeruhäirete kriitiline tõukejõud, kuna NOX4 on neerudes kõige rohkem [28–30].

Neerudes on fibroos haavade paranemisprotsessi vastuseks kroonilistele või korduvatele vigastustele patoloogiline pikenemine, mis on peaaegu kõigi progresseeruvate vigastuste ühine rada.neeruhaigusedolenemata etioloogiast ja võib lõppkokkuvõttes põhjustada arhitektuurihäireid ja funktsiooni kadu [31,32]. Haava paranemine kulgeb üldiselt kolme perioodi jooksul, mis on ajutiselt kattuvad, kuid funktsionaalselt erinevad, sealhulgas nii esialgne põletikufaas kui ka proliferatiivne faas

ja küpsemise faas [31,33]. Ajutine ekstratsellulaarne maatriks, mida süvendab fibrogeenne tsütokiin, laguneb ja hõlbustab kudede ümberkujunemist, mille reguleerimise häire või püsiv krooniline vigastus annab piisava võimaluse fibrootilise kahjustuse tekkeks [34–36]. Kuigi varem peeti fibroosi pöördumatuks arenguks [37], näitasid uued tõendid, et teatud asjaolud võimaldasid fibroosi lahenemist, kui selle aluseks oli

fibrogeneesi välditavad põhjused likvideeriti [38–40]. NOX-st tuletatud ROS oli tihedalt seotud paljude elundite fibroosidega, nagu süda, maks, kops ja neer [41–43], eriti nefropaatilises keskkonnas NOX4 puhul, mida tunnistati neerude proksimaalsetes tubulaarsetes epiteelirakkudes kõige levinumaks isovormiks. 29]. On tõestatud, et NOX4 ekspressiooni vähendamine karnooshappega töötlemisega kaitseb ühepoolse kusejuha obstruktsioonist põhjustatud neerufibroosi eest, mis toidab

märkimisväärne entusiasm NOX4 blokaadi kui atraktiivse ravi vastu [44]. Siiski oli pidev vaidlus NOX4 supressiooni rolli üle fibrogeneesi leevendamisel, kuna NOX4 deletsioon oli seotud ka fibroosi kiirenemisega [45]. Lisaks võib ROS-i tõus toimida tugeva signaalina kiirendatud vananemise kohta [46] ja NOX4 oli tugevalt seotud kõrge vanusega, kuna see hõlbustas haavade paranemist ja müofibroblastide diferentseerumist noortel loomamudelitel, samas kui eakatel hiirtel süvendas olulist fibroosi. Veelgi enam, konsensust, et NOX4 toimis fumaraathüdrataasi moduleerimise kaudu hüperglükeemilises keskkonnas glomerulaarse düsfunktsiooni peamise vahendajana, tunnustatakse üha enam kui diabeetikute esilekerkivat mehhanismi.neeruhaigus[47], rõhutades NOX4 inhibeerimise tähtsust diabeetilise nefropaatia ravis [29].

NOX mängis redoks-homöostaasi vahendamise kaudu ka otsustavat rolli tuumorigeneesi [48, 49] käivitamisel ja progresseerumisel. NOX4 soodustas neerutuumori teket hüpoksiaga indutseeritava faktori ekspressiooni ekspressiooni ja akumuleerumise kaudu, mille käivitasid transkriptsioonilised ja translatsioonijärgsed mehhanismid [50]. Pange tähele, et angiogenees kiirendas kasvaja kasvu ja NOX4 aitas kaasa neerukasvaja tekkele, moduleerides ka angiogeneesi, mis näitab, et NOX4 on terapeutilise kasutamise potentsiaalne sihtmärk [51]. Sellegipoolest, kuna vastavad uuringud NOX4 kohta vähiga on alles lapsekingades, tuleb veel kindlaks teha NOX4 sügavam mehhaaniline mõistmine neerukasvajates.

2.2. TGF- /Smad signaalimine

Mõtiskleme asjakohaste uuringute üle ja teeme kokkuvõtteid kuhjuvatest leidudest, on üldiselt tunnistatud, et oksüdatiivsel stressil oli lugematul hulgal keskne roll.neeruhaigusedlisaks põletikulisele miljööle, rõhutades ROS-i likvideerimise potentsiaali uute ravistrateegiate väljatöötamisel [52–54]. TGF- ja selle retseptori väike ema dekapentaplegilise (Smad) vastu on müofibroblastide diferentseerumise ja põletikuliste tsütokiinide akumulatsiooni kaudu neerufibroosi jaoks kriitilise tähtsusega [55]. Lisaks näitas kasvav hulk tõendeid, et TGF- oli seotud oksüdatiivse stressiga ja NOX4 oli kõige enam vastutav TGF- --indutseeritud ROS-i tekke eest TGF-/Smad/ROS signaaliülekandekaskaadi kaudu [56,57]. Kõige kaalukamad tõendid TGF- / NOX4-ga seotud fibrogeneesi eraldumise kohta inimestel täheldati kopsudes. Paigaldusuuringud tõid esile, et idiopaatilise kopsufibroosiga [58] patsientide puhul reguleeriti NOX4 vastusena TGF-le üles ja terapeutiline ravi NOX4 inhibeerimisega, mida vahendab proteasoomide lagunemise [59] või väikese segava RNA [60] suurenemine, võib nõrgendada fibrogeneesi progresseerumist. . Kahjuks on seni TGF- ja NOX4 aluseks olevad mehhanismid inimestel ja neerufibroosi loommudelitel endiselt raskesti mõistetavad ning neerutüsistuste ennetamiseks või kasutamiseks on oluline sügavam selgitus.

2.3. RAS

Intrarenaalsetes rakkudes esineva liigse ROS-i teine ​​tõsine tagajärg on RAS-i ja sellega seotud elementide aktiveerimine [61], mille parem mõistmine võib hõlbustada tõhusate ravistrateegiate kasutamist patsientidel, kellel onneeruhaigus. RAS-il on potentsiaal vallandada neerufibroosi ja RAS-i aktivatsiooni indutseerib ROS otse või vahendab AGE-de genereerimine. Kõik RAS-i komponendid esinevad neerukudedes, sealhulgas reniin, angiotensinogeen, angiotensiini konverteeriv ensüüm, angiotensiin II, angiotensiin II 1. tüüpi retseptor ja angiotensiin II 2. tüüpi retseptorid ning fibroos võib TGF-i ekspressiooni stimuleerimise kaudu haarata kontrolli angiotensiin II üle ja halvendada fibrogeneesi. või Smad2 ja Smad3 fosforüülimine [55]. Pange tähele, et RAS-i blokaad angiotensiini retseptori blokaatorite või angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite poolt oli esimene efektiivne fibroosivastane ravim, mis osutus tõhusaks neerufibrogeneesi progresseerumise leevendamisel [62].

Lisaks on oksüdatiivne stress seotud ka neerukahjustuse patogeneesiga [63] ja TGF- --indutseeritud RAS-i aktiveerimine näitab haiguse progresseerumisel tohutut jõudu [64]. Angiotensiin II-st põhjustatud neerukahjustuse ja fibroosi lahenemine loommudelites annab lisatõendeid selle kohta, et RAS-i signaaliülekandekaskaadi ohjeldamine on teinud võimalikuks ellujäämise patsientidel, kellel onneeruhaigused [65].

Cistancheneeruhaiguste raviks ja neerude kaitsmiseks

Oksüdatiivne stress / RAS-i telg aitab kaasa ka diabeetilisele nefropaatiale [4], rõhutades oksüdatiivse stressi / RAS-i telje blokaadi tähtsust diabeetilise nefropaatiaga patsientide ravis. Eelkõige on oksüdatiivse stressi modulatsiooni aluseks olevate mehhanismide hoolikas mõistmine enne kliinilise rakenduse saavutamist eeltingimuseks, kuna oksüdeerivad liigid muutuvad dünaamiliselt. Veelgi enam, RAS, eriti angiotensiin II/angiotensiin II 1. tüüpi retseptoritelje puhul, kiirendas vananemisega kaasnevat neerukahjustust ROS-i tekke kaudu [66], andes uue ülevaate haiguste ennetamisest.

2.4. Nrf2 signaalimine

Indutseeritavat transkriptsiooni aktivaatorit Nrf2 tunnustatakse üldiselt nii variantide detoksikatsioonireaktsioonide kui ka redoks-homöostaasi peamise vahendajana ning see pakub tsütokaitset oksüdatiivsete stresside või ksenobiootikumide eest [67, 68]. Antioksüdantseid vastuseid moduleerib Nrf2 signaalirada kombinatsioonis Kelchi-sarnase ECH-ga seotud valguga 1 (Keap1), mille tulemuseks on oksüdatiivse stressi tasakaalustamiseks mitmete antioksüdantsete tegurite (nt heemoksügenaas 1, glutatioon) suurenenud ekspressioon. S-transferaas ja c-glutamüültsüsteiini süntetaas jne [69]. Põhitingimustes eksisteerib Nrf2 tsütoplasmas valdavalt ajutiselt inaktiivse kompleksina, seondudes Keap1-ga, repressormolekuliga, mis on positiivselt seotud Nrf2 ubikvitinatsiooniga [70], samas kui Keap1 alküülimine hõlbustab Nrf2 sünteesi akumuleerumist ja selle tuuma translokatsiooni. oksüdatiivses miljöös [70–73]. Tuumas ühendab Nrf2 antioksüdantide ja detoksifitseerivate molekulide eest vastutavate geenide regulatoorsete järjestustega, mida tunti elektrofiilsete reaktsioonielementide või antioksüdantide vastuse elementidena.

Arvestades Nrf2 kahjustuse rolli CKD-indutseeritud põletikus ja oksüdatiivses stressis [74], on arvukad uuringud näidanud, et farmakoloogilist arengut, mille eesmärk on Nrf2 ekspressiooni suurendamine, võib ära kasutada mitte ainultneeruhaigusedaga ka hulgaliselt muid patoloogilisi takistusi, mille puhul oksüdatiivne stress mängis patogeneesis eriti tähtsat rolli [4,75]. Lisaks Xiao et al. rõhutas, et Nrf2 taastamine ja Keap1 inhibeerimine leevendasid märkimisväärselt mitofagiast põhjustatud tubulaarseid vigastusi diabeedi loommudelites, kusjuures Nrf2 rõhutamine võib olla potentsiaalne terapeutiline sihtmärk neerukahjustuste korral [76]. Keap1-null hiir on ideaalne mudel Nrf2 aktiivsuse uurimiseks, kuna Keap1 surub normaalsetes tingimustes tugevalt alla Nrf2 signaaliraja, samas kui Keap{10}}null hiired surevad sageli söögitoru hüperkeratoosi tõttu Nrf2 hüperaktivatsiooni tõttu, mis tõsiselt piirab Nrf2 uurimine. Õnneks on tärkavatel hiiremudelitel, söögitoru nrf{13}}defektsetel ja süsteemsetel Keap1-null hiirtel Keap1 puudulikkuse tõttu kõrge Nrf2 ekspressioon, kuid ilma juveniilse letaalsuse või söögitoru hüperkeratoosita, mis õhutab märkimisväärset entusiasmi, et paremini mõista. kaitsesüsteemid [77].

Lisaks on arvukates uuringutes rõhutatud, et vananemisel tekkiv püsiv fibroos võib olla seotud Nox4 ja Nrf2 vahelise redoks-tasakaalu puudumisega [78, 79]. Patoloogilise fibroosi levimus suurenes vanuse kasvades Nox4-Nrf2 redoks-homöostaasi kadumise tõttu ja vanadel hiirtel oli vähenenud potentsiaal fibroosi pöördumiseks, mis rõhutab Nox4-Nrf2 taastamise tähtsust terapeutilises sekkumises. [80,81]. Sellegipoolest, kuigi Nrf2 säilitamine võib püsiva fibroosi takistamisel olla usutav, on neerufibroosi käsitlevaid asjakohaseid uuringuid väga vähe ja nende kliiniline kasutamine on endiselt tohutu väljakutse.

2.5. PPAR signaalimine

PPAR on ligandist sõltuv transkriptsioonifaktor, mis lisaks olulisele põletikuvastasele toimele mängib olulist rolli erinevates metaboolsetes protsessides [82]. Uued tõendid viitavad sellele, et PPAR oli seotud redokstasakaalu [83] ja PPAR agonist näitas kaitsvat potentsiaali oksüdatiivse stressi vastu [84]. PPAR oli ülimalt oluline neeru metaboolse homöostaasi säilitamiseks, mille defektid süvendas nefropaatiat / neerufibroosi, mis näitab, et PPAR-i säilitamist võib farmatseutiliselt kasutada. Lisaks interakteeris PPAR ka TGF- 1-ga. TGF- 1 võib veresoonte silelihasrakkudes miR-130a/301b kaudu PPAR-i alla reguleerida, samas kui PPAR inhibeeris glükoosi metabolismi TGF- 1/Smad3 vahendamise kaudu, vihjates, et PPAR oli paljulubav sihtmärk, millel on erilist lubadust. fibrogeneesi lõpetamiseks [62].

Välja arvatud ülalmainitud tegurid, on Klotho, peamiselt neerudes ekspresseeritav vananemisvastane valk, PPAR-i sihtgeen, mis on tihedalt seotud neerude arengu ja progresseerumisega.neeruhaigused[85], mis muudab kõrge vanuse pigem ennetatavaks kui vältimatuks. Vananev neer on vastuvõtlik erinevatele neerukahjustustele [86] ja PPAR-id on aidanud kaasa arvukate vanusega seotud põletikuliste reaktsioonide, sealhulgasneeruhaigused[87]. Neerukahjustuse tõenäosus on suurem loommudelitel või patsientidel, kellel on Klotho kaotus ja Klotho säilimine võib kaitsta neeru erinevate patoloogiliste miljöö eest [85], rõhutades Klotho sekkumise tähtsust ravistrateegia väljatöötamisel. Sellegipoolest, kuigi on näidatud, et PPAR agonistid vähendavad või hoiavad ära neerukahjustuse, on nende molekulide ohutuse ja efektiivsuse edasiseks selgitamiseks endiselt vähe randomiseeritud kliinilisi uuringuid, mis aeglustab oluliselt nende kasutamist.

2.6. VANUSED

AGE-d ja AGE-de retseptor (RAGE) on lahutamatult seotud neerupõletiku ja oksüdatiivse stressiga [88]. Krooniline või püsiv hüperglükeemia põhjustas süsivesikute seeria mitteensümaatilise kovalentse sideme, mille näiteks on glükoos, lipiidide ja valkudega füsioloogilises protsessis, mida nimetatakse glükatsiooniks [89]. Lühiajaliselt moodustunud glükatsiooniproduktid võivad kombineerida, et luua ristseotud struktuure, mida tuntakse AGE-dena. Need modifitseeritud lipiidid ja valgud olid tihedalt seotud RAGE-ga ja vallandasid signaaliülekandekaskaadi, mille kaudu tekkis ROS-i teke ja tuumafaktor-κB (NF-KB) aktiveerimine. Lisaks on olemas nõiaring, kuna NF-κB võib ka RAGE ekspressiooni ülesreguleerida, kiirendades edasist tsütokiini ja ROS-i sünteesi [90].

Paljud uuringud tõid esile, et oksüdatiivne stress oli diabeetilise nefropaatia peamine etioloogia [4] ning AGE-RAGE signaalirada mängis patogeneesis otsustavat rolli, süvendades ROS-i teket [91], mis oli tunnistatud üheks viiest rakulisest ja molekulaarsest. Redokssignalisatsiooni mehhanismid diabeedi tüsistuste korral [4]. Lisaks võib AGE inhibeerimine või RAGE knockout dramaatiliselt nõrgendada redoks-molekulaarsete mehhanismide põhjustatud neerukahjustusi, samuti paljude põletikku soodustavate tsütokiinide tootmist [92], mis viitab sellele, et diabeetilise nefropaatia ennetamiseks või kasutamiseks võib uurida AGE-RAGE-ROS telje sekkumist. oksüdatiivse stressi leevendamise kaudu. Kahjuks jäi AGE / RAGE täpne protsess ROS-i genereerimisel seni raskesti piiratud uuringute tõttu raskesti mõistetavaks, kuid üha rohkem on tõendeid, mis viitavad sellele, et AGE-RAGE signaalimine aitas palju kaasa NOX aktiveerimisele [19].

Lisaks ülalmainitud teguritele seostati AGE üleekspressiooni ka neeruhaiguste mittediabeetilise progresseerumisega, nagu rasvumine [93] ja kõrge vanus [94]. RAGE knockout võib hõlbustada kahjustuste taastumist, rõhutades RAGE blokaadi kui potentsiaalse terapeutilise lähenemisviisi tähtsust [94, 95]. Tuleb märkida, et kuigi tõsiasi, et RAGE vähendamine on aidanud kaitsta hiirte rasvumise ja vananemise eest, on usutav, tuleb teha põhjalikumad uuringud, kuna olemasolevad loommudelid ei suuda sageli täielikult kokku võtta asjakohaseid inimeste haigusi ja seega paljutõotavaid ravimeetodeid, mis viivad neetud regressioon ei pruugi inimeste puhul otseselt strateegiaks kujuneda.

2.7. MikroRNA-d

Funktsionaalsed uuringud on näidanud, et mikroRNA düsregulatsioon on põhjuslik paljude haiguste korral, kusjuures mikroRNA-d toimivad aktivaatoritena või supressoridena, ning ülevaade mikroRNA-de rollist haiguse progresseerumisel on muutnud mikroRNA-d terapeutiliste meetodite atraktiivseteks sihtmärkideks [96–99]. Siin tõstame esile ainult mikro-RNA-d-21, -205 ja -153, mis mängivad neeruhaiguste korral pöördelist rolli.

Arvukad uuringud näitasid, et mikroRNA{0}} aitas kaasa fibroosi patogeneesile mitmes elundis, mille näiteks on neerud, vahendades metaboolseid radu, millel oli oluline tähtsus ROS-i tootmises, samuti ATP tekkes ja põletikulistes signaalides [100], samas kui mikroRNA. -21 inhibeerimine või väljalülitamine võib kaitsta fibrogeneesi eest vastusena neerukahjustusele [101]. Veelgi enam, fibroosiga seotud mikroRNA-21 oli allogeense neerusiirdamise loommudelites kõige ülesreguleeritud mikroRNA-d, mille antagonism avaldas soodsat mõju kroonilisele neeru allotransplantaadi düsregulatsioonile. MikroRNA vaigistamise esiletõstmine võib olla paljulubav ravivõimalus patsientidele pärast neerude siirdamist. siirdamine, peatades kroonilise neerutransplantaadi düsfunktsiooni progresseerumise [102]. Sellegipoolest tunnustatakse üha enam tekkivat konsensust, et nii mikroRNA-21 üleekspressioon kui ka allasurumine võivad kiirendada nii basaalset kui ka maksimaalset mitokondriaalset hingamist [103], mis erineb varasemate uuringute omast. Siiani on kliinilises kasutuses mikroRNA-21 optimaalse taseme kohta tehtud vähe asjakohaseid uuringuid ning mikroRNA-21 vaigistamise terapeutiline tõhusus inimestel on endiselt tohutu väljakutse, kuna see on tõsine. piiratud uuringud.

MikroRNA-205 vähenemine rakkudes oli vastuvõtlik oksüdatiivsele stressile, mille lisamine leevendas neerukahjustust, mis viitab sellele, et mikroRNA-205 võib olla uudne terapeutiline sihtmärk ägeda neerukahjustuse ja kroonilise neerukahjustuse korral.neeruhaigus[104]. Hämmastav on see, et see on ainus kord, mil mikroRNA-d -205 uuriti neerutuubulite rakkudes oksüdatiivse stressi all, ning mikroRNA-205 efektiivsus neerukahjustuste kõrvaldamisel tuleb veel kindlaks teha. Liu et al. katmata Pb-indutseeritud redokssignalisatsiooni roti neerudes nõrgendas viinamarjaseemne protsüanidiini ekstraktiga töötlemine läbi Nrf2 signaaliraja aktiveerimise ja mikroRNA{5}} supressiooni esimest korda [105], andes uue ülevaate Pb-indutseeritud protsüanidiini ekstrakti ennetamisest ja regressioonist. nefrotoksilisus. Kahjuks, kuigi viinamarjaseemne protsüanidiini oksüdatsioonivastast toimet neerukahjustuste vähendamisel on mitmetes uuringutes veelgi kinnitatud, käsitleti mikroRNA-153 inhibeerimise potentsiaali harva, mis takistas tõsiselt nende kliinilist kasutamist [106].

2.8. Vitageenid

Oksüdatiivne stress võib kaasa aidata neerude janeeruhaigusedvintage-süsteemi moduleerimise kaudu. Vitagene süsteem vastutab tsütoprotektiivsete kuumašokivalkude tekke eest ja kaitseb oksüdatiivse stressi eest, toimides ülitähtsa rakusisese redokssüsteemina [107]. Redokssignalisatsioon pühendab palju kognitiivsetele häiretele [108, 109] ja suunatud ravi, mille eesmärk on piirata vanusega seotud muutusi, võib hõlbustada nii kliinilisi tulemusi kui ka ellujäämise kasu [110, 111]. Üha rohkem tõendeid on toonud valgust aastakäikude ootamatule rollile vananemise ja kuumašokivalkude põhjustatud neurodegeneratiivsete haiguste vahendamisel [112], mis laiendab dramaatiliselt meie relvastust traditsioonilistest strateegiatest kaugemale, et võita rohkem võitlusi kõrge vanusega.

Arvestades silmapaistvat seost vanade taastamise ja pikaajalise ellujäämise vahel neurodegeneratiivsete haiguste korral vabade radikaalide põhjustatud rakukahjustuste leevendamise kaudu [112–114], on väga mõistlik oletada, et terapeutiliselt sihitud aastakäigud kujutavad endast uudset paradigmat antioksüdantsete meetodite osas, mis võib aidata meil mõista redokssignalisatsiooni ja vananeva neeru vahel. Kahjuks on siiani vähe teadmisi aastakäikude kohtaneeruhaigusedkuna domineeriv seisukoht aastakäikude antioksüdatiivsest mõjust kaalub tugevalt neurodegeneratiivseid haigusi. Seetõttu eeldatakse, et põhjalikumad uuringud edenevad neeruhäirete sekkumise terapeutilise väljatöötamise suunas.

3. Looduslike toodete ravivõimalused vananeva neeru ja neeruhaiguse korral

Looduslikud tootedja nende olulised sekundaarsed metaboliidid on osutunud soodsaks pinnaseks ravimite avastamiseks ja farmatseutiliseks kasutamiseks [31,62,115]. Veelgi enam, genoomikal, proteoomikal ja metaboolikal ning bioinformaatikal põhinevate võimsate analüütiliste platvormide hiljutisi edusamme on kõikjal kasutatud paljude bioaktiivsuste paljastamiseks.looduslikud tooted[116–119]. Üha suurem hulk uuringuid toetas sedalooduslikud tootedtuleks uuesti läbi vaadata, kuna saadaolevate kaubanduslike ravimite kõrvaltoimed tõid kaasa riske ja piirasid nende kasutamist tõsiselt. Umbes pooled FDA poolt aastatel 1981–2014 heaks kiidetud ravimitest tunnistati olevatlooduslikud tootedja nende derivaadid [120]. Selles stsenaariumis demonstreerime rida ühendeid, millest eraldatilooduslikud tootedmillel on terapeutiline potentsiaal vananeva neeru- janeeruhaigussegades ülalnimetatud vahendajaid (tabel 1).

Diabeetiline nefropaatia on lõppstaadiumis sügavalt seotud etioloogiaganeeruhaigusja ravistrateegiad selle progresseerumise pidurdamiseks on endiselt piiratud [16 121]. Kuigi diabeetilise nefropaatia progresseerumisele kaasa aidanud molekulaarsed signaaliülekandemehhanismid olid välja selgitatud, ebaõnnestusid kliinilistes uuringutes mitmesugused paljutõotava tulevikuga nefroprotektiivsed ained, mis rõhutas ebapiisavat arusaama patoloogilistest radadest [122]. Lisaks mängis oksüdatiivne stress diabeetilise nefropaatia patogeneesis keskset rolli ja oksüdatiivse stressi põhjalik mõistmine võib sillutada teed diabeetilise nefropaatia vastaste raviainete edendamisele [4]. Olulised järeldusedlooduslikud tootedkirjeldati diabeetilise nefropaatia vastu [123,124]. Scutellarin [125], samuti Schisandrin B [126] ja Myrciaria cauliflora ekstraktid [127] võivad leevendada diabeetilist nefropaatiat, aktiveerides Nrf2 või pärssides RAS-i signaalirada. Moutan Cortexil oli terapeutiline toime neerude düsregulatsiooni vastu TGF- kaudu diabeetilise nefropaatiaga rottidel [128]. Lisaks oli AGE-RAGE tihedalt seotud ka diabeetilise nefropaatia progresseerumisega ja difloretohüdroksükarmalool, Ishige Okamurast eraldatud polüfenool, leevendas neerukahjustusi, vältides AGE teket HEK-rakkudes, mida võiks kasutada potentsiaalse raviainena diabeediga patsientidel. nefropaatia [129]. Hou et al. näitas, et salvianoolhape A takistas diabeetilist nefropaatiat, piirates AGE-RAGE-NOX4 esimest korda kinnitatud ohutusega [19], mis kiirendas dramaatiliselt ravimite avastamise edusamme, kuna arvukalt AGE-RAGE inhibeerimist ja diabeetilise nefropaatia regressiooni puudutavaid ühendeid oli eemaldatud kliinilistes uuringutes selle ebarahuldava ohutuse tõttu [130]. Resveratrool [131,132], kempferitriin [133] ja krüsiin [134] võivad diabeetilise nefropaatia loommudelites vähendada neerukahjustusi AGE/RAGE või Nrf{20}}Keap1 kaudu. Lisaks mängis resveratrool loommudelites ülimat rolli diabeetilise neerufibroosi [135], neerude vananemise [66] ja neerukahjustuste [136, 137] eest kaitsmisel. Sellegipoolest on resveratrooli kliiniline kasutamine endiselt tohutu väljakutse ebasoodsate farmakokineetiliste ja biokeemiliste omaduste tõttu, samas kui resveratrooli konjugaadid võivad kujutada uudset paradigmat farmatseutilise kasutamise arendamisel, mis on osutunud tõhusamaks kui resveratrool inimese neuroblastoomi SH- puhul. SY5Y rakud [138].

Cistanchevõib ravida neeruhaigusi ja parandada neerufunktsiooni

Fibroos on krooniline protsess vastusena liigsele põletikule ja epiteelikahjustusele ning see on peaaegu kõigi progresseeruvate nefropaatiate tavaline protsess [34]. Nrf2-Keap1 on fibroosi lahutamisel väga oluline ja kurkumiin, mille eesmärk on taastada Nrf2 aktiivsus, võib 5/6 nefrektoomiaga loommudelites fibrogeneesi tõhusalt nõrgendada [139]. TGF- ja RAS mängivad samuti olulist rolli fibroosi patogeneesis [32]. Mou et al. näitas, et Schisandrin B võib esimest korda TGF-i signaaliülekande inhibeerimise kaudu aeglustada neerufibroosi [126], pakkudes varasematele uuringutele täiendavaid tõendeid. Meie varasemad uuringud näitasid, et mõned diureetikumid on traditsioonilised Hiina ravimid, nagu Alisma Orientale (Sam.) Juzep. [140–142] ja Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143–149] näitasid fibroosi korral head ravitoimet. Porikoonhape ZG ja ZH avaldasid TGF- / Smad3 ja angiotensiin II moduleerimise kaudu tugevat inhibeerivat toimet neerufibroosi vastu, võrreldes porikoonhappega ZF, mis võib olla põhjustatud nende erinevatest keemilistest struktuuridest karboksüülrühmades ja esimeses kuueliikmelises ringis [150]. Lisaks, arvestades traditsioonilise RAS-i blokaadi ebatäielikku efektiivsustneeruhaigused, on ülimalt oluline töötada välja uudsed ravimeetodid, mis on samaaegselt suunatud mitmele RAS-i komponendile. Porikoiinhape ZA leevendas oluliselt tubulointerstitsiaalset fibroosi, inhibeerides reniini, angiotensinogeeni, angiotensiini konverteeriva ensüümi, angiotensiin II 1. tüüpi retseptori ja TGF-/Smad raja ülesreguleerimist [18]. Sekolanostaani tetratsüklilised triterpenoidid porikoiinhape ZC ja ZD kaitsesid tõhusalt neerufibroosi eest, sihikule samaaegselt kõiki RAS-i komponente peale lanostaani tetratsüklilise triterpenoidi porikoonhappe ZE, mis näitab, et sekolanostantsusskeletiga ühendid võivad fibrogeneesi vastu paremini toimida kui need, millel ei pruugi olla lanostaanset skeleti. RAS-i inhibiitorid [151]. Veelgi enam, 25-O-Methylalisol F, mis on eraldatud Alisma Orientale'ist, võib nõrgendada tubulointerstitsiaalset fibroosi, suunates mitut RAS-i komponenti, avaldamata märkimisväärset proliferatiivset või tsütotoksilist mõju NRK-52E-rakkudele, andes uudse ülevaate uudsete rakkude arengust. terapeutiline sekkumine fibroosi ja RAS-i blokaadi vastu [17].

Looduslikud tootedka mahajäänud kroonilineneeruhaigus[152], neerupuudulikkus [153,154] ja nefrotoksilisus [155]. Salvia miltiorrhiza Bunge on alooduslik toodetuhandeaastase kliinilise rakendusega [156]. Salvia miltiorrhiza ekstrakt võib NOX/ROS ja TGF-/Smad signaaliradade kaudu märkimisväärselt leevendada adeniinist põhjustatud kroonilist neerupuudulikkust [157], mis pakub täiendavaid tõendeidlooduslikud tootedtulevasse kroonilise neerupuudulikkuse vastase uuringusse. Poria cocos'est eraldatud porikoiinhape A vähendas kroonilist seisunditneeruhaigus[158] ja ägeda neerukahjustuse üleminek krooniliseksneeruhaigusreguleerides Nrf2 signaalikaskaadi [159]. Ergone, Polyporus umbellatus'e peamine ühend, peatas torukujulise kahjustuse ja takistas veelgi tubulointerstitsiaalset fibroosi, blokeerides TGF-signaalimuunduri [160]. Lisaks on raskemetallide saastatusest tingitud arvukate haiguste koorem muutumas ülemaailmseks terviseprobleemiks [161]. Uuringud, mille eesmärk on uurida suhetlooduslikud tootedsamuti oksüdatiivne stress ja metallist põhjustatudneeruhaigusedvõib aidata kaasa farmaatsia kasutamise arengule. Liu et al. näitasid, et viinamarjaseemne protsüanidiini ekstraktil oli potentsiaal leevendada Pb-indutseeritud oksüdatiivset stressi mikroRNA-153 mahasurumise ja Nrf2 signaaliraja esmakordse aktiveerimise kaudu, pakkudes uusi terapeutilisi sihtmärke Pb-indutseeritud nefrotoksilisusele [105]. Kahjuks, kuigi Salvia miltiorrhiza ja viinamarjaseemne protsüanidiini ekstraktid on võimaldanud kroonilise neerupuudulikkuse ja nefrotoksilisusega patsientide ellujäämist, on toimeainete ja nende võimalike kahjulike mõjude kohta vähe teadmisi, mis piirab tõsiselt kliinilist kasutamist.

Cistanche eelisedneerud

4. Lõppmärkused

Neeruhaiguson ülemaailmne koorem, mis pärsib tõsiselt neerufunktsiooni koos vananemisega, sõltumata etioloogiast, ja patoloogiliste mehhanismide põhjalik mõistmine võib võimaldada haiguse lahenemist. Oksüdatiivne stress mängib lugematute neeruhäirete patogeneesis keskset rolli, samas kui selle aluseks olevate mehhanismide selgitamine jääb raskeks, mis näitab, et tungivalt on vaja põhjalikumaid uuringuid. Selles ülevaates uurisime mõningaid olulisi edusamme vananevate neerude vahendajates janeeruhaigusmis võivad olla sobilikud terapeutilise sihtimise väljatöötamiseks, sealhulgas NOX, TGF-, RAS, Nrf2, PPAR, AGE, aga ka mikroRNA-d ja vitageenid.

Arvestades olemasolevate kaubanduslike ravimite tõsiseid kõrvalmõjusid, tuleb märkida,looduslikud tootedtunnustatakse üha enam kui alternatiivset ravimite avastamise allikat. Toome esile mitmeidlooduslikud tootedsilmapaistva terapeutilise toimega vananevatel neeru- janeeruhaigusedsegades ülalnimetatud tegureid. Inimese neeru proksimaalsetes epiteelirakkudes on uuritud mitmeid porikoonhappeid, mis on eraldatud Poria cocostest, ja Salvia miltiorrhiza ekstrakti. Lisaks uuriti difloretohüdroksükarmalooli terapeutilist toimet ka inimese embrüonaalsetes neerurakkudes. Nimelt ei näidanud porikoonhapped terapeutilises annuses märkimisväärset tsütotoksilist toimet HK-2 rakkudele, tekitades märkimisväärset entusiasmilooduslikud tootedkui paljutõotav ravimite avastamise aard, eriti antifibrootiliste uuringute areenil. Lisaks on hiljutised edusammud tehnilistes edusammudes, mida illustreerivad metaboolikaga juhitavad fraktsioneerimisvahendid, toonud kaasa uue entusiasmi, etlooduslikud tootedsaab sõeluda fraktsioneerimisel andmebaaside abil [162], mis vähendab valdavalt ravimite väljatöötamise kulusid. Lisaks on üldtunnustatud, et pöördfarmakokineetika aitab selgitada erinevate ravimite avastamise võtmeküsimusi.looduslikud tootedmillel on tõestatud kliiniline kasu [163], mis hõlbustab märkimisväärselt aktiivsete koostisosade kiirust kliinilises praktikas, kuna oluline osalooduslikud tootedkasutatakse ekstraktidena. Arvestades aga tõsiasja, et olemasolevad loommudelid ei suuda inimeste haigusi piisavalt kokku võtta, on praegune tõhus teiste haiguste ravilooduslikud tootedloommudelites võib

ei muutu otseselt inimraviks ja asjakohased uuringud tuleb veel kindlaks teha, mis on kliinilise kasutamise eeltingimus.

Kahtlemata,looduslik toodeon väärtuslik varakamber uute ravimite avastamiseks, samas kui mõned probleemid piiravad tõsiselt nende arengut. Kõige keerulisem takistus on hästi kavandatud, randomiseeritud, platseebokontrolliga inimestega läbiviidavate uuringute vähesus, mis raskendab kliinilist rakendust. Lisaks on ohutuslooduslikud tootedon teine ​​oluline küsimus alateslooduslikud tootedkasutatakse peamiselt ekstraktide või retseptidena, samas kui toimeained on harva kaetud. Arvestades asjaolu, etlooduslikud tootedei saa inimestel kasutada enne, kui pole piisavalt kliinilisi tõendeid, on tugev tõuge ühendada farmakoloogiline kasutamine bioaktiivsete komponentide tuvastamisega. Kui need takistused on likvideeritud, kasutadeslooduslikud tootedalternatiivne allikas uute uimastite kasutamiseks on käepärast.

Cistancheaitab ravida neeruhaigusi

Vastandlike huvide deklaratsioon

Autorid kinnitavad, et huvide konflikt puudub.

Tänuavaldused

Seda uuringut toetas riiklik loodusteadus

Hiina sihtasutus (nr 81673578, 81872985, 81603271).

Viited

[1] AC Webster, EV Nagler, RL Morton jt, Krooniline neeruhaigus, Lancet 389 (10075) (2017) 1238–1252.

[2] X. Xu, JM Eales, A. Akbarov jt, Molecular insights into genome-wide assotsiatsiooniuuringud kroonilise neeruhaiguse defineerivate tunnuste kohta, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 4800.

[3] HJ MacKinnon, TJ Wilkinson, AL Clarke jt, Füüsilise funktsiooni ja kehalise aktiivsuse seos mis tahes põhjuste suremuse ja ebasoodsate kliiniliste tulemustega mittedialüüsitava kroonilise neeruhaiguse korral: süstemaatiline ülevaade, Ther Adv Chronic Dis 9 (11). ) (2018) 209–226.

[4] MK Sagoo, L. Gnudi, Diabeetiline nefropaatia: kas oksüdatiivsel stressil on roll? Vaba Radik. Biol. Med. 116 (2018) 50–63.

[5] BP Festa, Z. Chen, M. Berquez jt, Impaired autofagia bridges lüsosomaalse säilitushaiguse ja epiteeli düsfunktsiooniga neerudes, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 161.

[6] M. Peleli, P. Flacker, Z. Zhuge jt, Neeru denervatsioon nõrgendab hüpertensiooni ja neerufunktsiooni häireid kardiovaskulaarsete ja neeruhaiguste mudelis, mis on seotud NADPH ja ksantiini oksüdaasi aktiivsuse vähenemisega, Redox Biol. 13 (2017) 522–527.

[7] N. Chueakula, K. Jaikumkao, P. Arjinajarn jt, Diacerein leevendab neerukahjustusi põletikku ja oksüdatiivset stressi leevendades rasvunud insuliiniresistentsetel rottidel, Free Radic. Biol. Med. 115 (2018) 146–155.

[8] DQ Chen, G. Cao, H. Chen jt, Geeni- ja valguekspressioonid ning metaboloomika näitavad aktiveeritud redokssignalisatsiooni ja Wnt/-kateniini rada on seotud kroonilise neeruhaigusega patsientidel metaboliitide düsfunktsiooniga, Redox Biol. 12 (2017) 505–521.

[9] J. Hu, R. Chen, P. Jia jt, Augmented O-GlcNAc signaaliülekanne glükoosamiini kaudu nõrgendab oksüdatiivset stressi ja apoptoosi pärast kontrastainest põhjustatud ägedat neerukahjustust rottidel, Free Radic. Biol. Med. 103 (2017) 121–132.

[10] H. Chen, G. Cao, DQ Chen jt, Metabolomics insights inaktiveeritud redokssignalisatsiooni ja lipiidide metabolismi düsfunktsiooni kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel, Redox Biol. 10 (2016) 168–178.

ja jne.