Ⅰ osa - ja -asarooni molekulaarsed mehhanismid ja terapeutiline potentsiaal neuroloogiliste häirete ravis

Abstraktne

Neuroloogilised häired on olulised haigestumuse ja suremuse põhjused kogu maailmas. Neuroloogiliste häirete suurenev levimus, mis on seotud elanikkonna vananemisega, on suurendanud nende haigustega seotud ühiskondlikku koormust, mille jaoks praegu puuduvad tõhusad ravistrateegiad. Seetõttu on tungivalt vajalik uudsete terapeutiliste lähenemisviiside tuvastamine ja väljatöötamine, mis suudavad peatada või ümber pöörata neuronite kadu, sihites neid põhjuslikke tegureid, mis põhjustavad neurodegeneratsiooni ja neuronaalsete rakkude surma. Taimi ja muid looduslikke tooteid on uuritud kui ohutute, looduslikult esinevate sekundaarsete metaboliitide allikaid, millel on potentsiaalsed neuroprotektiivsed omadused. Sekundaarseid metaboliite – ja –asarooni leidub suurel hulgal ravimtaime Acorus calamus (L.) risoomides. - ja -asaroonil on mitmeid farmakoloogilisi omadusi, sealhulgas antioksüdantne, põletikuvastane, antiapoptootiline, vähivastane ja neuroprotektiivne toime. Selle artikli eesmärk on anda ülevaade praegustest uuringutest, mis käsitlevad - ja -asarooni terapeutilist potentsiaali neuroloogiliste häirete, eriti neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri tõbi (AD), Parkinsoni tõbi (PD) ja ajuisheemiatõve ravis. ja epilepsia. Praegused uuringud näitavad, et - ja -asaron avaldavad neuroprotektiivset toimet, leevendades oksüdatiivset stressi, ebanormaalset valkude akumulatsiooni, neuropõletikku, neurotroofsete faktorite puudujääki ja soodustades neuronaalsete rakkude ellujäämist, samuti aktiveerides erinevaid neuroprotektiivseid signaaliülekandeteid. Kuigi in vitro ja in vivo loomkatsetes on tõestatud asarooni ja asarooni kasulikke toimeid, on vaja täiendavaid uuringuid, et muuta laboratoorsed tulemused ohutuks ja tõhusaks ravimeetodiks AD, PD ja muude neuroloogiliste ja neurodegeneratiivsete haigustega patsientidel.

Märksõnad

-asaroon; -asaroon; neuroprotektsioon; neuropõletik; molekulaarne roll; terapeutiline; neuroloogilised häired;Cistanche eelised.

Hankimiseks klõpsake siinmis on Cistanche eelis

Sissejuhatus

Närvisüsteem, närvide ja spetsiaalsete rakkude kompleksne võrgustik, vastutab keha kontrollimise ja selle osadevahelise suhtluse eest. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) andmetel on neuroloogilised häired defineeritud kui kesk- ja perifeerse närvisüsteemi haigused [1]. Neuroloogilised häired võivad mõjutada aju, kraniaalnärve, perifeerseid närve ja seljaaju ning hõlmavad neurotraumaatilisi haigusi, nagu insult ja seljaaju vigastus; neurodegeneratiivsed haigused, nagu Alzheimeri tõbi (AD) ja Parkinsoni tõbi (PD); samuti neuropsühholoogilised häired, nagu depressioon ja skisofreenia [2]. Üldiselt iseloomustab neuroloogilisi häireid äge ja progresseeruv neuronite degeneratsioon, mis lõpuks põhjustab aju talitlushäireid ja neuronaalsete rakkude surma [3]. Neurodegeneratsiooni aluseks olevad molekulaarsed mehhanismid hõlmavad muutusi fosfolipiidide metabolismis, lipiidperoksiidide akumuleerumist, mitokondriaalset düsfunktsiooni, valkude valesti kokkuvoltimist, ebanormaalset valkude agregatsiooni, raku energia taseme langust, kaltsiumi (Ca) häireid.^{2 pluss}) homöostaas, eksitotoksilisus, oksüdatiivne stress, neuroinflammatsioon, reguleerimata hormonaalne signaalimine ja apoptoos [4–6].

AD, üks levinumaid neurodegeneratiivseid haigusi, iseloomustab õppimise, mälu ja muude kognitiivsete funktsioonide järkjärguline halvenemine koos vanusega. Rakutasandil seostatakse AD rakuväliste naastude moodustumisega, mis koosnevad amüloid-beetast (A ) ja neurofibrillaarsetest puntratest, mis põhjustavad ulatuslikku neuronite kadu. Vähendades rakkude energiataset ja suurendades oksüdatiivset stressi, põletikku ja apoptoosi, põhjustavad need "seniilsed" naastud ja agregaadid neuronaalsete rakkude surma [7–9].

PD, teine ​​levinum neurodegeneratiivne haigus, iseloomustab patoloogiliselt dopamiinergiliste neuronite järkjärguline kadumine substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. See nigraalne neuronaalne kadu põhjustab järelikult dopamiini (DA) puudulikkust juttkehas (ST), mis on korrelatsioonis motoorsete häiretega, nagu treemor, jäikus, bradükineesia, asendi ebastabiilsus ja kõnnakuhäired [12]. Dopamiinergiline rakusurm PD-s on seotud rakusiseste sünukleiini agregaatide tekkega, mida tuntakse Lewy kehadena [13].

Tserebraalne isheemiline haigus, levinud insuldi vorm, on viies peamine surma- ja puude põhjus, mis mõjutab igal aastal miljonit ameeriklast [14]. Selle põhjuseks on veresoonte ummistus trombi või emboolia tõttu [15]. Puhkeseisundis saab aju ligikaudu 20 protsenti kogu keha verevarustusest ja on seetõttu väga tundlik isheemiliste sündmuste suhtes ning isegi lühiajaline isheemia võib põhjustada olulisi ajukahjustusi [15]. Ajuisheemia ajal puudub osa ajust hapnikust ja toitainetest, mis käivitab raku- ja metaboolsete sündmuste kaskaadi, mis võib põhjustada tõsiseid ajukahjustusi. Märkimisväärne hulk tõendeid viitab sellele, et liigse glutamaadi vabanemine isheemilise insuldi ajal ja pärast seda põhjustab glutamaadi retseptori hüperaktiivsust, põhjustades kahjulikke rakusisest mõju, sealhulgas kaltsiumi ülekoormust ja reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) teket. See raku homöostaasi häire viib lõpuks neurodegeneratsioonini [16,17].

Epilepsia on neuroloogiline haigus, mida iseloomustab ajutine ebanormaalne elektriline aktiivsus närvirakkudes [18]. 2015. aastal oli maailmas epilepsia diagnoositud ligikaudu 70 miljonil inimesel, 80 protsenti neist juhtudest on täheldatud arengumaades [19]. Oksüdatiivne stress, glutamaadi eksitotoksilisus ja mitokondriaalne düsfunktsioon on muu hulgas seotud epilepsia patogeneesiga [20].

Neuroloogiliste häiretega seotud neuronaalse düsfunktsiooni ja rakusurma raviks on välja pakutud mitmeid lähenemisviise. Kuid praegused lähenemisviisid on mõeldud peamiselt sümptomite vähendamiseks või juhtimiseks ning ei ole kasutusele võetud ravimeetodeid, mis suudaksid haiguse arengut aeglustada, ennetada või tagasi pöörata [21].

Kuiv CistanchejaCistanche pillid

Looduslikus keskkonnas leiduvad ravimtaimed kujutavad endast tohutut bioaktiivsete ühendite allikat sekundaarsete metaboliitide ja muude bioaktiivsete koostisosade kujul [22]. On näidatud, et ravimtaimedest saadud sekundaarsed metaboliidid avaldavad kasulikku mõju aju keemilisele tasakaalule, mõjutades mitmete neurotransmitterite retseptorite funktsiooni, avaldades positiivseid tulemusi kognitiivsetele häiretele [23]. Hiljuti on meie uuringud tuvastanud - ja -asarooni, mida leidub suures koguses ravimtaime Acorus calamus (L.) risoomides, kui olulised sekundaarsed metaboliidid, millel on potentsiaalne terapeutiline kasu AD, PD ja muude neuroloogiliste häirete ravis. - ja -asarooni vahendatud neuroprotektsiooni aluseks olevad mehhanismid on mitmetahulised ja hõlmavad antioksüdantset, antiapoptootilist ja neuropõletikuvastast toimet, samuti mitmesuguste rakuliste ja molekulaarsete sihtmärkide moduleerimist; need toimingud võivad lõppkokkuvõttes kaasa aidata - ja -asarooni võimele nõrgendada neuroloogiliste häirete raskusastet [24–27] (joonis 1). Hiljuti hakati avalikustama mõningaid spetsiifilisi molekulaarseid sihtmärke, mis on seotud - ja -asarooni vahendatud neuroprotektsiooniga. Näiteks on teatatud, et - ja -asaroon soodustavad neurodegeneratiivsete häiretega seotud valguagregaatide (tau, A ja -sünukleiini) lagunemist [28, 29], nõrgendavad lipopolüsahhariidide (LPS) vahendatud neuropõletikku, soodustavad neuronaalsete rakkude ellujäämist, parandavad motoorseid ja mittemotoorseid funktsioone ning takistavad ajus dopamiinergiliste neuronite neurodegeneratsiooni (24,25. Kirjeldatud on ka a- ja B-asarooni antidepressantide laadset toimet (30l, samas kui Pan et al. [31] näitas, et B-asaroon kaitses isheemilise insuldi eksperimentaalses mudelis kortikaalseid neuroneid ja vähendas infarkti mahtu.

Siin käsitleme hiljutisi uuringuid mehhanismide kohta, mille abil a- ja p-asaroon avaldavad neuroprotektiivset toimet in vitro ja in vivo, et selgitada nende farmakoloogilisi omadusi ja hinnata kriitiliselt nende potentsiaali neuroloogiliste haiguste ravimisel.

- ja -asarooni esinemine, biosaadavus ja farmakokineetika

Sekundaarsed metaboliidid a- ja B-asaroon ((E-/(Z)-124-trimetoksü-5-prop-1-enüülbenseen) on tugevalt kontsentreeritud Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, risoomides. ja Acorus gramineus Solander, mis kuulub Acoraceae taimede perekonda (üldtuntud kui "magus lipp") (32). a-asarooni kui aktiivse fütokemikaalina leidub ka Mehhiko puu Guatteria gamers Greenman perekonnast Annonaceae koores [33 ]. A. calamust on kas üksi või koos teiste ürtidega laialdaselt kasvatatud erinevates troopilistes ja subtroopilistes piirkondades kogu maailmas [32,34,35] ning seda on sajandeid laialdaselt kasutatud traditsioonilise meditsiinina [32]. A. calamus sisaldab mitmed fütokomponendid, sealhulgas alkaloidid, lenduvad õlid, tanniinid, glükosiidid (ksantoon), eeterlikud õlid, flavonoidid, monoterpeenid, steroidid, ligniin, seskviterpeenid, saponiinid, taimeliim ja polüfenoolsed ühendid [36,37]. Ayurveda süsteemis A. kasutatakse laialdaselt paljude põletikuliste häirete raviks [36, 38–40] ja Hiinas määravad traditsioonilised arstid A. calamust kõhukinnisuse, seedeprobleemide ja muude terviseprobleemide raviks [41]. Samuti on leitud, et A. calamus ja selle peamised bioaktiivsed koostisosad vähendavad stressist põhjustatud immunosupressiooni rottidel, mille tulemuseks on immuunfunktsiooni paranemine [42]. Nii - kui ka -asaroon on laialdaselt uuritud bioaktiivsed sekundaarsed metaboliidid, millel on lai valik farmakoloogilisi omadusi, sealhulgas antioksüdant, põletikuvastane, neuroprotektiivne, diabeedivastane, vähivastane, seenevastane, antimikroobne, haavandivastane, allergiavastane, haavade paranemine, pestitsiidne, muu hulgas insektitsiidsed ja radioprotektiivsed omadused [36,43–47].

Cistanche toidulisandid

1. - ja -asarooni biosaadavus ja farmakokineetika

Lipofiilse iseloomu tõttu on - ja -asaroonil piiratud suukaudne biosaadavus, mida saab parandada nende stabiilsuse ja lahustuvuse suurendamisega [48, 49]. - ja -asarooni plasma poolväärtusajad on suhteliselt lühikesed, kuna need ained levivad kiiresti elutähtsatesse organitesse, nagu maks, põrn, süda, neer, kopsud ja aju [25,48,5{{16} },51]. A. tatarinowii Schotti 11 protsenti -asarooni ja 74 protsenti -asarooni sisaldava eeterliku õli (ühekordne annus 200 mg/kg) suukaudsel manustamisel rottidele selgus, et maksimaalne plasmakontsentratsioon oli 0,5 µg/ml (tmax=11 min) -asarooni puhul ja 2,5 µg/mL (tmax=14 min) -asarooni puhul, poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 1 tund [52]. Oluline on see, et - ja -asaroon jaotuvad ulatuslikult kogu ajus, mis näitab nende võimet tungida läbi hematoentsefaalbarjääri (BBB), mis on sageli piirav tegur neuroloogiliste häirete, sealhulgas neurodegeneratiivsete haiguste ravimeetodite väljatöötamisel [24, 25]. Lu et al. [49] teatasid ka BBB kiirest imendumisest ja läbitungimisest -asarooni poolt rottidel. Teises uuringus andis -asarooni suukaudne manustamine annuses 80 mg/kg biosaadavuse 34% [53]. Hiljutine farmakokineetiline uuring näitas, et -asarooniga laetud lipiidide nanoosakeste intravenoosne (iv) manustamine suurendas märkimisväärselt hiire plasma ja aju parenhüümi fraktsioonides tuvastatud -asarooni taset võrreldes vaba -asarooniga, mis kinnitab võimet luua ja säilitada terapeutiline toime. -asarooni kontsentratsioon plasmas, mida saab kiiresti BBB kaudu transportida [54]. Teises uuringus näitas -asarooni intranasaalne manustamine ajju, kasutades laktoferriiniga modifitseeritud metoksüpolü(etüleenglükool)-polü(laktiid)kopolümeeri (mPEG-PLA) nanoosakesi, paremat BBB läbilaskvust ilma halva biosaadavuseta võrreldes intravenoosse manustamisega. Intranasaalne asarooni manustamine suurendas aju sihtimise efektiivsust ja vähendas maksa akumulatsiooni [55]. Teine uuring näitas, et nasaalselt manustatavate PLA{51}}asarooni nanoosakeste absoluutne biosaadavus, aju-sihtimise tõhusus ja nina kaudu ajju vahendatud manustamise protsent olid vastavalt 74,2%, 142,24% ja 29,83% ning nasaalne manustamine vähendas ravimit. -indutseeritud hepatotoksilisus [56]. In vitro BBB mudelis parandasid borneool ja -asaroon, mida kasutati kaasadjuvantidena, kesknärvisüsteemi (KNS) ravimite puerariini ja tetrametüülpürasiini kohaletoimetamist ajusse. Kuna seda toimet saab neutraliseerida adenosiiniretseptorite inhibiitoritega, järeldasid autorid, et -asaroon võib pääseda kesknärvisüsteemi adenosiini retseptorite (AR) kaudu, mis on oluline ravimite kohaletoimetamise viis. Lisaks vähendas borneooli ja -asarooni koosmanustamine zonula occludens 1 (ZO-1), mis on oluline BBB ühendusvalk, ekspressiooni, kuid suurendas A1AR ja A2AAR ekspressiooni. In vivo farmakokineetiline analüüs kinnitas, et borneooli ja -asarooni koosmanustamine suurendas oluliselt puerariini ja tetrametüülpürasiini kontsentratsiooni ajus, mis viitab sellele, et -asarooni väike annus mitte ainult ei parandanud puerariini ja tetrametüülpürasiini suukaudset biosaadavust, vaid suurendas ka BBB-d. läbilaskvus, kusjuures -asaroonil on parem läbilaskvus kui borneoolil [57].

Absorptsiooni, jaotumise, metabolismi ja eritumise (ADME) in silico analüüs näitas, et -asaroonil oli hea suukaudne biosaadavus ja seondumisafiinsus dopamiinergiliste retseptorite suhtes [58]. Lisaks näitasid in silico tulemused, et -asaroon interakteerub tõenäoliselt erinevate aminohappejääkidega nii D2 kui ka D3 dopamiini retseptorites vesiniksidemete kaudu [58]. Samas uuringus ennustati -asarooni toksilisust molekulide toksiliste omaduste prognoosimiseks kasutatavate arvutusvahendite Lazar ja ProTox abil. Lazar ennustas, et -asaroon on erinevates näriliste mudelites kantserogeenne. Ägeda toksilisuse arvutusanalüüs ProToxiga näitas, et -asaroonil oli kõrge LD50 väärtus (418 mg/kg) ja tõenäosus, et ühend on Salmonella typhimurium'i suhtes mutageenne, oli 0,573 [58]. Teises uuringus teatati, et -asarooni poolestusajad väikeajus, taalamuses, ajutüves, ajukoores, hipokampuses ja veres olid vastavalt 8,149, 2,832, 7,142, 1,937, 1,300 ja 1,380 tundi [59].

Farmakokineetiliste uuringute esialgsed tulemused näitavad - ja -asarooni kiiret ja olulist aju läbilaskvust, mis eeldatavasti indutseerib rahuldavalt olulisi neuroprotektiivseid toimeid, mis on vajalikud kasuliku terapeutilise toime saavutamiseks. Siiski on vaja täiendavaid in vivo uuringuid, et teha lõplikud järeldused - ja -asarooni ADME omaduste ja üldise ohutuse kohta.

Cistanche tubulosa

2. - ja -asarooni toksikoloogia: prekliinilised uuringud

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg jääb ebaselgeks. Lisateabe saamiseks - ja -asarooni toksikoloogia kohta viitame lugejale järgmistele suurepärastele arvustustele [27,64].

Viited

1. Neuroloogilised häired: rahvatervise väljakutsed. Saadaval Internetis: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (kasutatud 5. oktoobril 2021).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, SD Neuroloogiliste häirete esinemissagedus ja eluaegne levimus Ühendkuningriigis läbiviidud kogukonnapõhises uuringus. Brain 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM Neuronaalsete rakkude surm neurodegeneratiivsete haiguste korral: valkude käitlemise korduvad teemad. J. Cell. Mol. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuchi, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Rakkude surm lipiidide peroksüdatsiooni ja valkude agregatsiooni haigused. Bioloogia 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Mitokondriaalse düsfunktsiooni, metaboolse sündroomi ja stressisignaalide ühendamine neurodegeneratsioonis. Biochim. Biophys. Acta BBA – Mol. Alus Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Ülevaade neurodegeneratiivsete haiguste patogeneesist: keskendumine mitokondriaalsele düsfunktsioonile ja oksüdatiivsele stressile. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Alzheimeri tõve neuropatoloogiline diagnoos. Mol. Neurodegener. 2019, 14, 32.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amüloid beeta: struktuur, bioloogia ja struktuuripõhine raviarendus. Acta Pharmacol. Patt. 2017, 38, 1205–1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, C. Alzheimeri tõve molekulaarne patogenees: värskendus. Ann. Neurosci. 2017, 24, 46.

10. Kouli, A.; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Parkinsoni tõbi: etioloogia, neuropatoloogia ja patogenees. Parkinsoni tõve korral: patogenees ja kliinilised aspektid; Codoni väljaanded: Brisbane, Austraalia, 2018; lk 3–26.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Praegune arusaam Parkinsoni tõve molekulaarsetest mehhanismidest: võimalike raviviiside eesmärgid. Tõlk. Neurodegener. 2017, 6, 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EK; Hunot, S. Parkinsoni tõve dopamiinergiliste rakkude surmateede mõistmine. Neuron 2016, 90, 675–691.

13. Gómez-Benito, M.; Granado, N.; García-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Parkinsoni tõve modelleerimine alfa-sünukleiinvalguga. Ees. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Ägeda isheemilise insuldi diagnoosimine ja juhtimine: kiirus on ülioluline. Saab. Med. Assoc. J. 2015, 187, 887–893.

15. Numis, AL; Fox, CK Arteriaalne isheemiline insult lastel: riskifaktorid ja etioloogiad. Curr. Neurol. Neurosci. Vabariik 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Li, P.; Guo, Q.; Shang, K.; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Patofüsioloogia ja biomarkerid ägeda isheemilise insuldi korral – ülevaade. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097–1105.

17. Powers, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Becker, K.; Biller, J.; Brown, M.; Demaerschalk, BM; Hoh, B.; et al. Ägeda isheemilise insuldiga patsientide varajase ravi juhised: 2019. aasta värske isheemilise insuldi varajase ravi 2018. aasta juhised: American Heart Association/American Stroke Associationi juhis tervishoiutöötajatele. Stroke 2019, 50, E344–E418.

18. Inglismaa, MJ; Liverman, CT; Schultz, AM; Strawbridge, LM Epilepsia kogu spektri ulatuses: tervise ja mõistmise edendamine. Meditsiiniinstituudi aruande kokkuvõte. Epilepsia käitumine. 2012, 25, 266–276.

19. Muhigwa, A.; Preux, PM; Gérard, D.; Marin, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Epilepsia kaasuvad haigused madala ja keskmise sissetulekuga riikides: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Sci. Vabariik 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Metaboolne düsfunktsioon ja oksüdatiivne stress epilepsia korral. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R.; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Neurodegeneratiivsed haigused: regeneratiivsed mehhanismid ja uudsed terapeutilised lähenemisviisid. Brain Sci. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Ravimtaimed ja keskkonnaprobleemid. Ravimtaimed ja keskkonnaprobleemid; Springer: Cham, Šveits, 2017; lk 1–413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, I.; Choi, DK Looduslikud fütokemikaalid kui uudsed terapeutilised strateegiad Parkinsoni tõve ennetamiseks ja raviks: praegused teadmised ja tulevikuperspektiivid. oksiid. Med. Kamber. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BW; Veel, SV; Kim, IW; Park, JI; Park, SY; Kim, SK; Choi, DK -Asaroon (cis-2,4,5-tri metoksü- 1-allüülfenüül), nõrgendab põletikueelseid vahendajaid, inhibeerides NF-κB signaaliülekannet ja JNK rada LPS-iga aktiveeritud BV-s -2 mikrogliia rakud. Food Chem. Toksikool. 2014, 72, 265–272.

25. Kim, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Park, JY; Kim, IW; Veel, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; et al. -Asaroon nõrgendab mikrogliia poolt vahendatud neuropõletikku, inhibeerides NF-kappa B aktivatsiooni ja leevendab MPTP-indutseeritud käitumishäireid Parkinsoni tõve hiiremudelis. Neurofarmakoloogia 2015, 97, 46–57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; Pak, ME; Jung, DH; Lee, SY; Shin, HK; Choi, BT -asarooni positiivne mõju siirdatud närvi eellasrakkudele isheemilise insuldi hiiremudelis. Fütomeditsiin 2018, 51, 151–161.

27. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. - ja -Asarooni farmakoloogia ja toksikoloogia: prekliiniliste tõendite ülevaade. Fütomeditsiin 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Zhang, D.; Liu, Q.; Zhang, J.; Mu, K.; Gao, X.; Zhang, K.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alfa-asaroon parandab APP/PS1 hiirte kognitiivset funktsiooni ja vähendab A 42, P-tau ja neuropõletikke ning soodustab neuronite ellujäämist hipokampuses. Neuroscience 2021, 458, 141–152.

29. Huang, L.; Deng, M.; Tema, Y.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asaroon suurendab MEF2D ja TH taset ning vähendab -sünukleiini taset 6-OHDA-indutseeritud rottidel, reguleerides HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1 rada: Chaperone-vahendatud autofagia aktiveerimine, makroautofagia inhibeerimine ja HSP70 ülesekspressioon. Behav. Brain Res. 2016, 313, 370–379.

30. Han, T.; Han, P.; Peng, W.; Wang, XR Eeterliku õli ja Acorus tatarinowii risoomi eeterlike õlide peamise komponendi asarooni antidepressandid. Pharm. Biol. 2013, 51, 589–594.

31. Pa, H.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, M.; Din, M. -Asarooni mõju isheemilisele insuldile keskmise ajuarteri oklusioonirottidel Nrf{2}}Antioxidant Response Elements (ARE) rajast sõltuva mehhanismi abil. Med. Sci. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM Ülevaade Acorus calamus Linn traditsioonilistest kasutusviisidest ja farmakoloogilisest profiilist. (Sweet flag) ja teised Acoruse liigid. Fütomeditsiin 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G.; Salazar, M.; Salazar, S.; Mendoza, T. Guatteria mängijate farmakoloogia ja toksikoloogia ning alfa-asaroon. Rev. Investig. Clin. 1993, 45, 597–604. (Hispaania keeles)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: Ayurveda traditsioonide teaduslik kinnitamine loodusvaradest. Pharm. Biol. 2007, 45, 651–666.

35. Sharma, V.; Singh, I.; Chaudhary, P. Acorus calamus (Tervendav taim): ülevaade selle meditsiinilisest potentsiaalist, mikropaljundamisest ja säilitamisest. Nat. Prod. Res. 2014, 28, 1454–1466.

36. Sharma, V.; Sharma, R.; Gautam, D.; Kuca, K.; Nepovimova, E.; Martins, N. Vacha (Acorus calamus Linn.) roll neuroloogilistes ja ainevahetushäiretes: tõendid etnofarmakoloogiast, fütokeemiast, farmakoloogiast ja kliinilisest uuringust. J. Clin. Med. 2020, 9, 1176.

37. Muthuraman, A.; Singh, N. Acorus calamuse (Sweet flag) ägeda ja alaägeda suukaudse toksilisuse profiil närilistel. Aasia Pac. J. Trop. Biomed. 2012, 2, S1017–S1023.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. Acorus calamuse ekstrakti nõrgendav toime kroonilise ahenemise vigastusest põhjustatud neuropaatilise valu korral rottidel: antioksüdatiivse, põletikuvastase, neuroprotektiivse ja kaltsiumi inhibeeriva toime tõend. BMC täiendus. Altern. Med. 2011, 11, 24.

39. Jain, N.; Jain, R.; Jain, A.; Jain, DK; Chandel, HS Acorus calamus Linn haavade paranemise aktiivsuse hindamine. Nat. Prod. Res. 2010, 24, 534–541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Acorus calamus L. veeekstrakti põletikuvastane toime keratinotsüütide HaCaT rakkudel. J. Ethnopharmacol. 2009, 122, 149–156.

41. Shu, H.; Zhang, S.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Acoruse etnobotaanika Hiinas. Acta Soc. Bot. Pol. 2018, 87, 3585.

42. Sarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN Vacha risoomi ekstrakti kaitsev toime kroonilise stressist põhjustatud immuunpuudulikkuse korral rottidel. Pharm. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Acori tatarinowii Rhizoma Tsim, KWK Asarones stimuleerivad neurotroofsete tegurite ekspressiooni ja sekretsiooni kultiveeritud astrotsüütides. Neurosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das, BK; Choukimath, SM; Gadad, PC Asarone ja metformiin viivitavad eksperimentaalselt indutseeritud hepatotsellulaarset kartsinoomi diabeetilises keskkonnas. Life Sci. 2019, 230, 10–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Eksperimentaalsed tõendid Acorus calamuse (asarooni) kasutamise kohta vähi kemopreventsioonis. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK -Asarooni seenevastane toime Acorus gramineus'e risoomidest. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 776–780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y. -asaroon kutsub esile raku apoptoosi, inhibeerib rakkude proliferatsiooni ning vähendab glioomirakkude migratsiooni ja invasiooni. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ -asarooni farmakokineetika rottidel. Acta Pharm. Patt. 2004, 39, 836–838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. -asarooni jaotumine ajus kolme erineva manustamisviisi järgi rottidel. Eur. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Gong, T.; Päike, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Intravenoosseks manustamiseks sobivatesse segamitsellidesse inkorporeeritud alfa-asaron: koostis, in vivo jaotumine ja anafülaksia uuring. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L.; Fang, YQ -asarooni jaotumise analüüs roti hipokampuses, ajutüves, ajukoores ja väikeajus gaasikromatograafia-massispektromeetria (GC-MS) abil. J. Med. Plants Res. 2011, 5, 1728–1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Acorus tatarinowii Schotti lenduvate koostisosade samaaegne määramine rotiplasmas gaaskromatograafia-massispektromeetria abil selektiivse ioonide monitooringuga ja rakendamine farmakokineetilises uuringus. J. Anal. Methods Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Farmakokineetiline uuring -asarooni kuivpulbri sissehingamisel rottidel. Hiina J. Chin. Mater. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Višnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Lipiidide nanoosakesed parandavad -asarooni omastamist aju parenhüümi: koostis, iseloomustus, in vivo farmakokineetika ja aju kohaletoimetamine. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. -asarooni intranasaalne manustamine ajju laktoferriiniga modifitseeritud mPEG-PLA nanoosakestega, mis on valmistatud eelsegumembraani emulgeerimisel. Narkootikumide Deliv. Tõlk. Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL -asarooni farmakokineetika pärast intranasaalset ja intravenoosset manustamist koos PLA- -asarooni nanoosakestega. Hiina J. Chin. Mater. Med. 2017, 42, 2366–2372. (hiina keeles)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol ja a-asaroon abiainetena puerariini ja tetrametüülpürasiini hematoentsefaalbarjääri läbilaskvuse parandamiseks, aktiveerides adenosiini retseptoreid. Narkootikumide Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. In Silico Parkinsoni tõve vastase -asarooni potentsiaali hindamine. Cent. Närv. Syst. Agents Med. Chem. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM -asarooni farmakokineetika küüliku veres, hipokampuses, ajukoores, ajutüves, talamuses ja väikeajus. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Acorus gramineus'e a-asarooniga ägeda ja kroonilise ravi krambivastane toime krambimudelites. Biol. Pharm. Bull. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Sister-kromatiidi vahetuse induktsioon, mis on saadud alfa-asarooni in vivo ja in vitro kokkupuutel. Mutat. Res. 1992, 279, 269–273.

62. Euroopa Komisjon. Toidu teaduskomitee arvamus -asarooni sisalduse kohta lõhna- ja maitseainetes ja muudes lõhna- ja maitseomadustega toidu koostisosades; Euroopa Komisjon: Brüssel, Belgia, 2002; lk 1–15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asarone indutseerib kolorektaalse vähirakkude vananemist, indutseerides B1 ekspressiooni. Fütomeditsiin 2013, 20, 512–520.

64. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone ja -asarone: toksikoloogilise hindamise praegune seis. J. Appl. Toksikool. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 ja Dong-Kug Choi 1,2,

1 Rakendusteaduste osakond, Graduate School, BK21 programm, Konkuki Ülikool, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Biotehnoloogia osakond, põletikuhaiguste uurimisinstituut (RID), biomeditsiini ja terviseteaduste kolledž, Konkuki ülikool, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3 Teadus- ja arendustegevus, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com