Astaksantiini kui potentsiaalse neuroterapeutilise agensi molekulaarsed mehhanismid, 2. osa

2. Parkinsoni tõbi

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 aastat vana) kuni 3 protsenti [78,79]. PD tekib peamiselt motoorsete ja mittemotoorsete düsfunktsionaalsete häirete tõttu, mis on tingitud dopamiinergiliste neuronite kadumisest, mittedopamiinergiliste neuronite hävimisest ja alfa-sünukleiini, mis on Lewy kehade põhikomponent, akumuleerumisest. ja mängib olulist rolli PD tekkes ja progresseerumises [80,81]. On kindlaid tõendeid selle kohta, et esiteks mõjutab see vaguse närvi motoorset tuuma, haistmissibulaid, tuuma, seejärel locus coeruleust ja lõpuks mustandit. Hilisemal hetkel on ajukoore piirkonnad kahjustatud. Nende konkreetsete närvistruktuuride kahjustused on tingitud paljudest patofüsioloogilistest muutustest, mis ei mõjuta mitte ainult mootorisüsteemi, vaid ka neuroloogilisi ja neuropsühholoogilisi süsteeme [82]. Kuigi paljud raviviisid on praegu PD raviks heaks kiidetud, on seostatud palju kõrvaltoimeid ja seetõttu on kasutatud palju lähenemisviise, et avastada uudseid mitme sihtmärgiga meetodeid PD õigeks raviks. Viimasel kümnendil on inimese rakkudes peamiste geeniekspressiooni regulaatoritena tunnustatud ja pakutud arvukalt miRNA-sid [83].

On täheldatud, et peaaegu kõiki PD-ga seotud geene vahendavad miRNA-d, sealhulgas alfa-sünukleiin (SNCA), LRRK2 ning mitmed transkriptsiooni- ja kasvufaktorid [84]. Leiti, et MiR-7 mõjutab SNCA akumuleerumist ja on seotud PD etioloogiaga [85]. SN piirkonna MiR-7 vähenemist tunti PD terapeutilise indikaatorina, mis ei hõlma mitte ainult SNCA akumulatsiooni, vaid ka dopamiinergiliste neuronite kadu ja miR-7 asendusravi [86]. Sellele viitasid Shen jt. [87], kes teatas, et ASX võib vähendada endoplasmaatilises retikulumis varem esile kutsutud stressi, toimides miR-7/SNCA teljele, et vähendada võimalikku närvikahjustust, mida PD võib põhjustada. SNCA on peamine geen, mis tavaliselt vastutab PD arengu ja varajase alguse eest. Mitmete neurodegeneratiivsete häirete, nagu PD, algatamise ja arengu ajal esitatakse miRNA-sid ruumiliselt ja ajaliselt, mis viitab sellele, et miRNA-d mängivad PD patogeneesis võtmerolli. In vivo leidsid nad ka, et ASX-il on potentsiaalne kaitsev toime 1-metüül-4-fenüül-1,2,3,6-tetrahüdropüridiini (MPTP) poolt põhjustatud neuronikahjustuste vastu. miR-7/SNCA telje kaudu. Teisest küljest ei teatatud Grimmigi jt loomkatses ASX-i soodsatest sündmustest. [88], mis teatas, et ühendi efektiivsus PD-ga eakatel loomadel oli piiratud, kuna see ei suutnud MPTP toksilisust neutraliseerida. Siiski leidsid nad, et nii noortel kui ka eakatel hiirtel hoidis ASX ära olulise nigra neuronaalse kahjustuse. Seetõttu soovitasid nad, et kõik PD kliinilised soovitused peaksid oluliseks teguriks võtma vananemist. Varasemad uuringud on uurinud võimalikke mõjusid, mida modifitseeritud ASX ühendid võivad avaldada PD-le. Need ühendid hõlmavad dokosaheksaeenhappe (DHA) atsüülitud ASX-estrit ja ASX-i kombinatsioonis esterdamata ASX-i ja DHA-ga.

Ostmiseks klõpsake siinCistanche toidulisandid

Tõendid näitavad, et esimese ühendi efektiivsus oli MPTP-indutseeritud PD tekke vähendamisel hiirtel oluliselt parem kui viimane [89]. Wang et al. [89] tõestas ka, et DHA-ASX võib märkimisväärselt vähendada PD progresseerumist, vähendades dopamiini neuronite apoptootilisi nähtusi, toimides P38 MAPK ja JNK radade kaudu (joonis 2). Kuigi kolm ASX-st saadud ühendit näitasid oksüdatiivse stressi vähendamisel soodsaid sündmusi, oli DHA-ASX ainus oluline ühend, mis võib piirata PD progresseerumist, vähendades raku apoptoosi. Eelmine uuring näitas ka ASX-i võimet inhibeerida mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi ja P13K/AKT aktiivsust, mis võib soodustada selle toimet paljude neuroloogiliste haiguste, nagu PD, puhul [90]. Lisaks on näidatud, et ASX-il on ka antioksüdatiivne stress, mis on tingitud MPP mehhanismidest PC12 rakkudes, toimides NOX2/HO-1 ja NR1/SP1 radade kaudu [91,92]. Varasemad uuringud näitasid ASX-i soodsaid sündmusi, mis näitasid, et ASX-i manustamine on seotud vähenenud reaktiivsete hapnikuliikide sünteesiga, vähenenud mitokondriaalse düsfunktsiooniga ja vähenenud raku apoptoosiga [93,94].

3. Neuropaatiline valu ja kesknärvisüsteemi vigastused

Neuropaatiline valu tekib siis, kui somatosensoorses rajas tekib häire või vigastus, mis stimuleerib mõjutatud neuroneid [95]. Varem seletati neuropaatilise valu arengut paljude mehhanismide ja radadega, mis sõltusid peamiselt efektormediaatorist. Selliste valulike sündmuste korral on lisaks neuromodulaatoritele, mis sisaldavad peamiselt glutamaati, sageli täheldatud ka paljusid põletikumediaatoreid, nagu prostaglandiine, tsütokiine ja reaktiivseid hapniku liike [96–99]. Need tegurid võivad põhjustada valu apoptoosi, neuronite süttimise ja paljude struktuuride ja protsesside, näiteks mikrogliia, astrotsüüdide ja ioonivoolude mõjul [100]. Kuigi neuropaatilise valu leevendamiseks saab kasutada paljusid ravimeetodeid, on ravi kvaliteedi parandamiseks oluline läheneda soodsate meetodite leidmisele, millel võib olla rohkem eeliseid. Üks viimasel ajal edukaid tulemusi andnud ravimeetodeid on neuropõletikulise protsessi vastu võitlemine. Gugliandolo jt. [101] leidis, et neuropõletiku tagasipööramine kaitses eksperimentaalses uuringus perifeerse närvikahjustuse ja neuropaatilise valu eest. ASX-i eksperimentaalsete uuringute osas on Keudo et al. [51] teatasid, et hiirte karrageenist põhjustatud valu ja turse valu vähendamise soodne mõju oli märkimisväärselt seotud ASX-iga, mis saadi samuti Litopenaeus vannamei'st ja mis oli tõhus valulike aistingute ja põletiku vähendamisel. Sharma et al. [102] toetas seda järeldusega, et ASX vähendas oksüdatiivset stressi, mis põhjustas käitumuslikke ja keemilisi muutusi in vivo ja in vitro katsetes, kus objektid kannatasid indutseeritud neuropaatilise valu all.

Veelgi enam, ASX-i tõhusat põletikuvastast toimet tõestas veelgi selle võime vähendada kroonilist valu, vähendades potentsiaalset termilist hüperalgeesiat ja depressiivsete sümptomite võimalikku esinemist mõjutatud hiirtel [103]. Veel üks Fakhri jt aruanne. [104] näitas, et ASX võib oluliselt inhibeerida ERK1/2 ja aktiveerida proteiinkinaasi B (AKT), mis omakorda vastutab keemiliste ja termiliste valulike aistingute tekitamise eest. Teine potentsiaalne ASX-i toimemehhanism on see, et see blokeerib põletikulise signaaliülekande ja vähendab sellega seotud vahendajaid nagu glutamatergiline foto-p38- mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaas (p-p38MAPK) ja NR2B [105]. Neuronite pikaajaline kokkupuude glutamaadiga soodustab rakusurma [106]. Neuronite kokkupuutel glutamaadiga on palju kahjulikke mõjusid, sealhulgas L-glutamaadist põhjustatud neuronite kahjustused, võrkkesta ganglionrakkude surm glutamaadi stressi tõttu ja HT22 rakkude tsütotoksilisus, mida vahendavad mitokondriaalne düsfunktsioon, kaspaasi inaktiveerimine ja düsregulatsiooni. AKT/GSK{17}}b signaalirada [107–110]. Õnneks pakub ASX neuroprotektiivset toimet kõigi nende kahjulike mõjude vastu. Seljaajukahjustuse (SCI) korral on teada, et NMDAR-i alaühikud, nagu NMDAR-id 2B (NR2B) ja glutamaat, osalevad neuropaatia valurajas [99,111]. NR2B on katioonikanal, mis on oluline paljude sünaptilise plastilisuse vormide jaoks ja vahendab glutamaadi neurotransmissiooni ja paljusid teisi neuropaatiavalu arengu ja sünaptilise ülekande aspekte [112].

Cistanche tubulosajaKuiv Cistanche

Siiski võib NR2B aktiveerimine olla seljaajule toksiline. On tehtud ettepanek, et ASX osaleb neuropaatilise valu vähendamises, inhibeerides glutamaadi poolt algatatud signaalirada, vähendades NR2B ja p-p38MAPK ekspressiooni [2,105,113]. Lisaks pärsib ASX MIF, p-p38MAPK, p-ERK ja AKT radu ning stimuleerib p-AKT ja ERK radu [114]. MIF reguleerib NR2B üles; Seetõttu võib seda pidada neuropaatilise valu peamiseks vahendajaks ning seda on näidanud mitmed perifeerse ja kesknärvisüsteemi rakuliinid, eriti sensoorsetes ülekandepiirkondades asuvates rakkudes [115]. Lisaks on vastusena koekahjustusele ja stressile see dramaatiliselt kõrgenenud, saavutades sageli ligikaudu 1000 korda kõrgema kontsentratsiooni kui teised valu põhjustavad tsütokiinid [116]. Üldiselt, arvestades selle antioksüdantseid, põletikuvastaseid ja apoptootilisi mehhanisme, võib ASX-i pidada uueks väljavaateks neuropaatilise valu vähendamisel loommudelites. Osaliselt võib see olla seotud NR2B ja MIF-i vähenemisega, mis on väga olulised neuropaatilise valu ilmnemisel pärast SCI-d (joonis 3).

4. Autism

Autismi levimus on viimasel ajal suurenenud ning mõjutatud patsientidel ja ümbritsevatel inimestel on palju sotsiaalseid, käitumuslikke ja kommunikatsioonilisi koormusi [117–119]. Lisaks paljudele neurodegeneratiivsetele sündmustele, mis on seotud selle mehhanismiga [120–122], on autism seotud ka erinevate põletikueelsete vahendajate sünteesi ja vabanemise suurenenud taseme ja sagedusega [123]. Seedetrakti (GI) sümptomid on autismiga patsientide seas tavalised. Soolestiku mikrobiota reguleerib neuropsühholoogilisi funktsioone, soolestiku homöostaasi ja funktsionaalseid seedetrakti häireid mikrobiota-soolestiku-aju telje kaudu [124]. Lisaks on varasemad uuringud näidanud, et autismiga patsientidel võib olla oksüdatiivse stressi aste [125–128]. Järelikult on varasemad uuringud näidanud, et ASX-il võib olla potentsiaalne roll põletikulise seisundi ja oksüdatiivse stressi vähendamisel, mis võib esineda autistlikel patsientidel [129, 130]. Lisaks arvati, et ASX võib H. pyloriga nakatunud hiirtel oluliselt vähendada bakterite hulka ja nõrgendada maopõletikku ning suurendada IgA antikehi sekreteerivate rakkude tootmist hiirte peensooles. Seetõttu võib ASX-il olla potentsiaali düsbioosi ja sellega seotud haiguste, nagu autism, AD ja PD, ennetamisel või ravimisel [131].

Fernández et al. [132] on varem soovitanud karotenoidide manustamist rutiinse toiduna autismiga patsientidele, et vähendada võimalikku oksüdatiivset stressi ja põletikulist seisundit. Al-Amin et al. [133] teatas ka, et ASX vähendas katalaasi aktiivsust, piiras lipiidide peroksüdatsiooni ja vähendas lämmastikoksiidi taset, mis on seotud oksüdatiivse stressi tekkega. See on kaasa toonud hinnatud käitumuslike parameetrite olulise paranemise ja hinnatud käpa väljatõmbamise latentsuse olulise suurenemise uuritud hiirtel, kes kannatasid valproehappe induktsiooni tõttu autismi all [133].

5. Ajuisheemia

Pikaajaline ajuisheemia võib põhjustada pöördumatuid kõrvaltoimeid. Varasemad uuringud näitasid ASX karotenoidi potentsiaalset mõju ajuisheemia raskuse vähendamisele ja ajukoe taastumise võimaluste suurendamisele. Xue et al. [134] teatas, et ASX suutis apoptoosi ja hipokampuse kahjustuste vähendamise kaudu märkimisväärselt vähendada isheemiat ning parandada kognitiivseid ja õppimisvõimeid nende hiirte mudelis, kes allutati korduvale ajuisheemiale. Mõned mehhanismid võivad seletada ajuhäirete ennetamist ASX-iga, suurendades isheemiajärgset reperfusioonikiirust. Nende hulka kuuluvad Nrf2-ARE raja aktiveerimine, reaktiivsete hapnikuliikide taseme vähendamine, apoptoosi vähendamine ja närvide regeneratsiooni tõhustamine [135].

Veelgi enam, tõendid näitavad, et ASX-il on oluline roll apoptootilise ajukoe hapnikuga varustamises GSK3 / PI3K / Nrf2 / Akt radade kaudu [136]. Wang et al. [135] kinnitas seda, näidates, et ASX suutis parandada prognoosi ja motoorseid funktsioone cAMP/proteiinkinaasi A (PKA)/cAMP vastuseelementi siduva valgu (CREB) kaudu. Varasemad uuringud näitasid ka, et ASX-il on kaitsev roll ägedate ajuinfarkti ja ajukahjustuse korral [137,138].

Cistanche pillid

Astaksantiini potentsiaal närvipõletiku vastu võitlemisel

Suur hulk kirjandust toetab ASX-i rolli neuropõletike ennetamisel, mis teeb sellest potentsiaalse kandidaadi edasiseks testimiseks mitmesuguste neuroloogiliste häirete korral, kus neuropõletik mängib võtmerolli haiguse patoloogias ja progresseerumises, sealhulgas AD, PD, närvikahjustus, ajuisheemia. ja autism.

Näiteks Che et al. [55] teatasid AD transgeensete hiirte kognitiivsete võimete paranemisest, vähendades neuropõletikku ja sellega seotud oksüdatiivset stressi [56,57] ning Kidd et al. [9] teatasid sarnastest soodsatest tulemustest mitokondrite ja mikrotsirkulatsiooni kohta [69]. Gugliandolo jt. [101] teatasid ka, et neuropõletiku tagasipööramine kaitses tõhusalt perifeerse närvikahjustuse ja neuropaatilise valu eest. Sarnaselt on hiljuti näidatud, et neuropõletiku vastu võitlemine parandab Parkinsoni tõve eksperimentaalsete mudelite taastumist [139]. Impellizzeri et al. teatasid ka, et neuropõletiku ümberpööramine oli alternatiivne strateegia ajuisheemia ja eriti vaskulaarse dementsuse raviks.

Tuginedes ülalnimetatud ASX-i toimemehhanismidele, eksperimentaalsete uuringute paljutõotavatele leidudele ja tõsiasjale, et neuropõletik mängib võtmerolli AD, PD, närvikahjustuste, ajuisheemia ja autismi korral, toetame selle neuroterapeutilise kandidaadi edasist katsetamist. kliinilistes uuringutes.

Astaksantiini ohutus

Paljud uuringud teatasid, et ASX on ohutu ning sellel ei ole loomade või inimeste kudedesse kogunemisel kõrvalmõjusid ega toksilisi toimeid [26]. ASX-i liigne tarbimine võib aga muuta loomade naha pigmentatsiooni [24]. ASX-i kuhjumist täheldati ka rottide silmades [140]. ASX-i manustamist seostati kõrgenenud antioksüdantsete ensüümide ja vererõhu langusega hüpertensiivsetel rottidel [141]. Söödalisandina kiitis Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) heaks ASX-i kuni 80 mg/kg, Euroopa Toiduohutusamet (EFSA) aga kuni 100 mg/kg [142].

Päevase tarbimise osas teatati, et 0,034 mg/kg/päevas looduslikku ASX-i on inimesel vastuvõetav päevane kogus [143]. Hiljutised kliinilised uuringud teatasid aga soodsatest tulemustest suuremate annuste, kuni 8 mg päevas või isegi suuremate annuste korral [144,145]. Ohutusaruandes on uurijad hinnanud rohkem kui 80 kliinilist uuringut, et tuvastada ASX-i kõrvaltoimeid ja ohutusprobleeme [146]. Nende leiud rõhutasid, et üheski hinnatud uuringus ei teatatud tõsiseid kõrvaltoimeid, isegi uuringutes, kus manustati ASX suuri annuseid (kuni 45 mg) [147]. Teatati mõningatest kergetest kõrvaltoimetest, nagu roojamise sagenemine [148]. Veelgi enam, maksa parameetrites ei olnud tuvastatavaid muutusi [149].

Cistanche ekstrakt

Järeldused

ASX, mere karotenoididest ekstraheeritud ketokarotenoid, pakub mitmesuguseid tervisega seotud eeliseid paljude haiguste korral. Mitme sihtmärgiga neuroprotektiivse ainena tegeleb ASX neurodegeneratiivsete haiguste patofüsioloogiaga antioksüdantide, põletikuvastaste ja apoptootiliste mehhanismide kaudu. Lisaks suudaks ASX oma rasvlahustuvate omaduste tõttu tõhusalt läbida hematoentsefaalbarjääri. Seetõttu näib ASX olevat suurepärane kandidaat neuroprotektiivsete omaduste paremaks hindamiseks, mille tulemuseks oleks lõpuks ASX-i uudne neuroterapeutiline aine. Kuigi praegused tõendid toetavad ASX-i neuroprotektiivset farmakoloogilist toimet, puudub eelmistes uuringutes tõhus ravimite kohaletoimetamise süsteem. Seetõttu tuleks võimalike manustamisviiside uurimiseks läbi viia tulevased kliinilised uuringud. Lisaks on vaja täiendavalt uurida neurodegeneratsiooniga seotud täpseid patofüsioloogilisi teid ja ASX-i võimalikke neuroprotektiivseid mehhanisme inimestel.

Viited

77. Shalash, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EI; Mansour, AH; Mohamed, H.; Elbalkimy, M. Essentsiaalse treemori mittemotoorsed sümptomid, Parkinsoni tõve akineetilised jäigad ja treemorit domineerivad alatüübid. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Elfil, M.; Bahbah, EI; Attia, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Obstruktiivse uneapnoe mõju kognitiivsetele ja motoorsetele funktsioonidele Parkinsoni tõve korral. Esmasp. Häire. 2021, 36, 570–580.

78. Strickland, D.; Bertoni, JM Parkinsoni tõve levimus riikliku registri hinnangul. Esmasp. Häire. Väljas. J. Mov. Häire. Soc. 2004, 19, 318–323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Parkinsoni tõve epidemioloogia. J. Neural Transm. 2017, 124, 901–905.

80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Neurorehabilitatsioon Parkinsoni tõve korral. Handb. Clin. Neurol. 2013, 110, 435–442.

81. Shtilbans, A.; Henchcliffe, C. Parkinsoni tõve biomarkerid: värskendus. Curr. Arvamus. Neurol. 2012, 25, 460–465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Parkinsoni tõvega inimeste kõne tajumine: ülevaade. Parkinsoni tõbi 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Yan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410 avaldab neuroprotektiivset toimet Parkinsoni tõve rakumudelis, mis on indutseeritud 6-hüdroksüdopamiini poolt, pärssides PTEN/AKT/mTOR signaalirada. Exp. Mol. Pathol. 2019, 109, 16–24.

84. Leggio, L.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, N. mikroRNA-d Parkinsoni tõve korral: patogeneesist uudsete diagnostiliste ja terapeutiliste lähenemisviisideni. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Uny, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; et al. MikroRNA-7 regulatsiooni kadumine põhjustab sünukleiini akumulatsiooni ja dopamiinergilise neuronaalse kaotuse in vivo. Mol. Seal. J. Am. Soc. Gene Ther. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR{5}} Parkinsoni tõve asendusravi. Curr. Gene Ther. 2018, 18, 143–153.

87. Shen, DF; Qi, HP; Ma, C.; Chang, MX; Zhang, WN; Song, RR Astaksantiin pärsib endoplasmaatilise retikulumi stressi ja kaitseb neuronite kahjustuste eest Parkinsoni tõve korral, reguleerides miR-7/SNCA telge. Neurosci. Res. 2020.

88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC Astaksantiin on Parkinsoni tõve vananenud hiiremudelis neuroprotektiivne. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Zhang, TT; Wang, YM dokosaheksaeenhappega atsüülitud astaksantiini ester omab esterdamata astaksantiiniga võrreldes paremat jõudlust käitumishäirete ärahoidmisel, mis on seotud apoptoosiga MPTP-indutseeritud Parkinsoni tõvega hiirtel. Toidu funktsioon. 2020, 11, 8038–8050.

90. Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; Ma, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, ​​DC; Fu, XY; Fan, CD Homotsüsteiinist põhjustatud neurotoksilisuse ümberpööramine roti hipokampuse neuronites astaksantiini abil: tõendid mitokondriaalse düsfunktsiooni ja signaalide läbirääkimise kohta. Cell Death Discov. 2018, 4, 50.

91. Jah, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaksantiin pärsib MPP(pluss)-indutseeritud oksüdatiivset kahjustust PC12 rakkudes Sp1/NR1 signaaliraja kaudu. Märts Drugs 2013, 11, 1019–1034.

92. Jah, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaksantiin kaitseb MPP(pluss)-indutseeritud oksüdatiivse stressi eest PC12 rakkudes HO-1/NOX2 telje kaudu. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Liu, X.; Shibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaksantiin pärsib reaktiivsete hapnikuliikide poolt vahendatud rakulist toksilisust dopamiinergilistes SH-SY5Y rakkudes mitokondritele suunatud kaitsemehhanismi kaudu. Brain Res. 2009, 1254, 18–27.

94. Ikeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ishikura, M.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. Astaksantiini kaitsev toime 6-hüdroksüdopamiini poolt indutseeritud apoptoosile inimese neuroblastoomi SH-SY5Y rakkudes. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Finnerup, NB; Haroutounian, S.; Kamerman, P.; Parun, R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; et al. Neuropaatiline valu: ajakohastatud hindamissüsteem teadusuuringute ja kliinilise praktika jaoks. Valu 2016, 157, 1599–1606.

96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, CR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, MS Traumaatilise seljaaju vigastuse järgne neuropaatiline valu: mudelid, mõõtmised ja mehhanismid. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1295–1306.

97. Lampert, A.; Hains, eKr; Waxman, SG Püsiva ja rambi naatriumivoolu ülesreguleerimine seljasarve neuronites pärast seljaaju vigastust. Exp. Brain Res. 2006, 174, 660–666.

98. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszadeh, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Mikrogliia ja astrotsüütide roll tsentraalse valu sündroomi korral pärast elektrolüütilist kahjustust spinotalamuse traktis rottidel. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 49, 470–479.

99. D'Angelo, R.; Morreale, A.; Donadio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Neuropaatiline valu pärast seljaaju vigastust: mida me teame mehhanismide, hindamise ja juhtimise kohta. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013, 17, 3257–3261.

100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Algoritm neuropaatilise valu raviks: tõenditel põhinev ettepanek. Valu 2005, 118, 289–305.

101. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Siracusa, R.; Crupi, R.; Impellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. PEA-OXA mõju neuropaatilisele valule ja funktsionaalsele taastumisele pärast istmikunärvi purustamist. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Sharma, K.; Sharma, D.; Sharma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Pradjapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaksantiin leevendab käitumuslikke ja biokeemilisi muutusi neuropaatilise valu in vitro ja in vivo mudelis. Neurosci. Lett. 2018, 674, 162–170.

103. Jiang, X.; Yan, Q.; Liu, F.; Jing, C.; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. Krooniline trans-astaksantiiniravi avaldab antihüperalgeetilist toimet ja korrigeerib kroonilise valuga hiirte kaasuvaid depressiivseid käitumisi. Neurosci. Lett. 2018, 662, 36–43.

104. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaksantiini mõju sensoor-motoorsele funktsioonile seljaaju vigastuse kompressioonimudelis: ERK ja AKT signaaliraja kaasamine. Eur. J. Pain 2019, 23, 750–764.

105. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaksantiin nõrgendab närvipõletikku, mis aitas kaasa neuropaatilisele valule ja motoorsele düsfunktsioonile pärast kompressiooniga seljaaju vigastust. Brain Res. Bull. 2018, 143, 217–224. [CrossRef]

106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, HS; Song, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA Kaks erineva subühiku koostise ja lokaliseerimisega N-metüül-Daspartaadi retseptorit roti seljajuure ganglionides. J. Comp. Neurol. 2002, 446, 325–341.

107. Gorman, AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Tingimused, mis mõjutavad spontaanse valutaolise käitumise algust, raskust ja progresseerumist pärast eksitotoksilist seljaajukahjustust. J. Pain 2001, 2, 229–240.

108. Yu, CG; Fairbanks, CA; Wilcox, GL; Yezierski, RP Agmatiini, interleukiini-10 ja tsüklosporiini mõju spontaansele valukäitumisele pärast eksitotoksilist seljaajukahjustust rottidel. J. Pain 2003, 4, 129–140.

109. Hains, eKr; Waxman, SG Naatriumikanali ekspressioon ja valu molekulaarne patofüsioloogia pärast SCI-d. Prog. Brain Res. 2007, 161, 195–203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ Neuronaalne plastilisus ja signaaliülekanne notsitseptiivsetes neuronites: mõju patoloogilise valu tekkele ja säilitamisele. Neurobiol. Dis. 2001, 8, 1–10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Bloom, O.; Popovich, PG Glükokortikoidid ja makrofaagide migratsiooni inhibeeriv faktor (MIF) on põletiku ja neuropaatilise valu neuroendokriinsed modulaatorid pärast seljaaju vigastust. Semin. Immunol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Seljaaju vigastuse järgse neuropaatilise valu farmakoloogiline juhtimine. CNS Drugs 2008, 22, 455–475.

113. Fakhri, S.; Aneva, IY; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Astaksantiini neuroprotektiivne toime: terapeutilised eesmärgid ja kliiniline perspektiiv. Molekulid 2019, 24, 2640.

114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Astaksantiini neuroprotektiivne toime roti võrkkesta ganglionrakkude surma vastu erinevate pingete korral, mis kutsuvad esile apoptoosi ja nekroosi. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Miksa, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranian, K.; Tenkova, TI; Stefovska, V.; Turski, L.; Olney, JW NMDA retseptorite blokaad ja apoptootiline neurodegeneratsioon arenevas ajus. Teadus 1999, 283, 70–74.

116. Aleksander, JK; Cox, GM; Tian, ​​JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Reddy, MK; Dagia, NM; Sielecki, T.; Zhu, MX; et al. Makrofaagide migratsiooni inhibeeriv tegur (MIF) on oluline põletikulise ja neuropaatilise valu korral ning suurendab valu vastusena stressile. Exp. Neurol. 2012, 236, 351–362.

117. islam, MS; Kanak, F.; Iqbal, MA; islam, KF; Al-Mamun, A.; Uddin, MS, kes analüüsib autismispektri häire seisundit vaimupuudega laste seas Bangladeshis. Biomed. Pharmacol. J. 2018, 11, 689–701.

118. Boyle, CA; Boulet, S.; Schieve, LA; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Arengupuude levimuse suundumused USA laste seas, 1997-2008. Pediaatria 2011, 127, 1034–1042.

119. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Tõendid neurodegeneratsiooni kohta autismispektri häire korral. Tõlk. Neurodegener. 2013, 2, 17.

121. Kemper, TL; Bauman, M. Infantiilse autismi neuropatoloogia. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1998, 57, 645–652.

121. Lee, M.; Martin-Ruiz, C.; Graham, A.; Kohus, J.; Jaros, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Nikotiiniretseptori kõrvalekalded autismi väikeajukoores. Brain A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Varase aju arengu kaardistamine autismi korral. Neuron 2007, 56, 399–413.

123. Li, X.; Chauhan, A.; Sheikh, AM; Patil, S.; Chauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Brown, T.; Malik, M. Kõrgenenud immuunvastus autistlike patsientide ajus. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Sabit, H.; Tombuloglu, H.; Rehman, S.; Almandil, NB; Cevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasiyanik, MF; Yee Waye, MM Soolestiku mikrobiota metaboliidid autistlikel lastel: epigeneetiline perspektiiv. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Granot, E.; Kohen, R. Oksüdatiivne stress lapsepõlves – tervise- ja haigusseisundites. Clin. Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ Autistlikul fenotüübil on vabade radikaalide poolt indutseeritud lipiidide oksüdatsiooni ajuvalgu kõrvalsaaduste märkimisväärselt lokaliseeritud modifikatsioon. Olen. J. Biochem. Biotehnoloogia. 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipinski, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Oksüdatiivne stress autismi korral: väikeaju 3-nitrotürosiini taseme tõus. Olen. J. Biochem. Biotehnoloogia. 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Ajupiirkonnaspetsiifilised muutused oksüdatiivse stressi ja neurotrofiini tasemetes autismispektri häirete (ASD) korral. Väikeaju 2011, 10, 43–48.

129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Valachovicova, M.; Mislanova, C.; Hudecova, Z.; Sustrova, M.; Ostatnikova, D. Valitud antioksüdantide plasmakontsentratsioonid autistlikel lastel ja noorukitel. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Autismilaadsete sümptomite ennetamine või leevendamine loommudelitel: kas see toob meid lähemale inimese ASD ravile? Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1074.

131. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Karotenoidide lisamine ja retinoehape immunoglobuliinis A soolestiku mikrobiota düsbioosi reguleerimine. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613–620.

132. Fernández, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Toidukomponendid, mida on võimalik kasutada vaimuhaiguste terapeutilises lähenemisviisis. Curr. Pharm. Biotehnoloogia. 2019, 20, 100–113.

133. Al-Amin, MM; Rahman, MM; Khan, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaksantiin parandab käitumishäireid ja oksüdatiivset stressi sünnieelses valproehappest põhjustatud autismi hiirte mudelis. Behav. Brain Res. 2015, 286, 112–121.

134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Astaksantiini kaitsev toime õppimis- ja mälupuudulikkusele ning oksüdatiivsele stressile korduva ajuisheemia/reperfusiooni hiiremudelis. Brain Res. Bull. 2017, 131, 221–228.

135. Wang, YL; Zhu, XL; päike, MH; Dang, YK Astaksantiini mõju aksonite regeneratsioonile cAMP/PKA signaaliraja kaudu fokaalse ajuinfarktiga hiirtel. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 135–143.

136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Astaksantiini neuroprotektiivne toime hapniku- ja glükoosipuuduse kahjustuste vastu PI3K/Akt/GSK3/Nrf2 signaaliraja kaudu in vitro. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 8977–8985.

137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X.; Gao, H.; Ren, C. Astaksantiini kaitsev toime ägeda ajuinfarkti korral rottidel. Humm. Exp. Toksikool. 2018, 37, 929–936.

138. Cakir, E.; Cakir, U.; Tayman, C.; Turkmenoglu, TT; Gonel, A.; Turan, IO Astaksantiini soodsad mõjud isheemia-reperfusioonikahjustusest tingitud ajukahjustustele. Kamm. Chem. Suure läbilaskevõimega ekraan. 2020, 23, 214–224.

139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombalova, Z.; Rey, F.; Gorio, MCF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Neuropõletiku vastu võitlemine eksperimentaalse Parkinsoni tõve korral soodustab funktsiooni taastumist: Er-NPC-de manustamise mõju. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Elfving, E.; Soni, MG Astaksantiinirikka mikrovetikate biomassi ohutuse hindamine: ägeda ja subkroonilise toksilisuse uuringud rottidel. Food Chem. Toksikool. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Assoc. 2008, 46, 3030–3036.

141. Hussein, G.; Nakamura, M.; Zhao, Q.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Astaksantiini antihüpertensiivne ja neuroprotektiivne toime katseloomadel. Biol. Pharm. Bull. 2005, 28, 47–52.

142. EFSA dieettoodete paneel, N. Allergiad. Teaduslik arvamus astaksantiinirikaste koostisosade (AstaREAL A1010 ja AstaREAL L10) kui toidu uuendkoostisosade ohutuse kohta. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Lisandid, EPO; Sööt, POSUIA teaduslik arvamus sünteetilise astaksantiini ohutuse ja tõhususe kohta lõhe ja forelli, muude kalade, dekoratiivkalade, vähilaadsete ja dekoratiivlindude söödalisandina. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Imai, A.; Oda, Y.; Ito, N.; Seki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Astaksantiini ja seesamiini toidulisandite mõju igapäevasele väsimusele: randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga kahesuunaline ristuuring. Toitained 2018, 10, 281.

145. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaksantiin parandab glükoosi metabolismi ja alandab vererõhku II tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Aasia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaksantiin: kui palju on liiga palju? Ohutusülevaade. Phytother. Res. 2019, 33, 3090–3111.

147. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Uuring astaksantiini suurte annuste manustamise ohutuse kohta. Folia Jpn. Oftalmool. Clin. 2010, 3, 365–370.

148. Kupcinskas, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Loodusliku antioksüdandi astaksantiini efektiivsus funktsionaalse düspepsia ravis Helicobacter pylori infektsiooniga või ilma selleta patsientidel: prospektiivne, randomiseeritud, topeltpime ja platseebokontrolliga uuring. Phytomedicine Int. J. Phytother. Phytopharm. 2008, 15, 391–399.

149. Katsumata, T.; Ishibashi, T.; Kyle, D. Paracoccus carotinifaciens'i loodusliku astaksantiinirikka karotenoidiekstrakti subkroonilise toksilisuse hindamine rottidel. Toksikool. Vabariik 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1, Sherief Ghozy 2, Mohamed S. Attia 3, Ahmed Negida 4, Talha Bin Emran 5, Saikat Mitra 6, Ghadeer M. Albadrani 7, Mohamed M. Abdel-Daim 8, Md. Sahab 10 Uddin ja Jeesus Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Zagazigi ülikooli arstiteaduskond, Zagazig 44519, Egiptus; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Farmaatsia osakond, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Bioloogia osakond, teaduskolledž, Princess Nourah bint Abdulrahmani ülikool, Riyadh 11474, Saudi Araabia; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Suessi kanali ülikooli veterinaarmeditsiini teaduskonna farmakoloogiaosakond, Ismailia 41522, Egiptus; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Farmaatsia osakond, Southeast University, Dhaka 1213, Bangladesh

10 Pharmakon neuroteadus teadusuuringud võrgustik, Dhaka 1207, Bangladesh

11 Toitumise ja bromatoloogia rühm, analüütika ja toidukeemia osakond, toiduteaduse ja -tehnoloogia teaduskond, Vigo ülikool – Ourense ülikoolilinnak, E32004 Ourense, Hispaania