Ⅱ OSA: Neeru kantserogeensuse ja neerutuubulite kasvaja segajad
Mar 13, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Gordon C Hard
Spontaanse päritoluga kasvajate kaasamine kasvaja lõplikesse loendustesse:
2-aastaste biotestide eesmärk on kindlaks teha uuritava toote pikaajaline ohutus, eelkõige välistada inimeste kokkupuude kantserogeense toimega ainetega. Seda tehes on samuti oluline vältida spontaanse päritoluga kasvajate kaasamist lõplikku kasvajate loendisse, mille tulemuseks oleks ebatäpne arv, kuna kaasatakse keemilise raviga mitteseotud kasvajad. Sellest lähtuvalt juhitakse tähelepanu fenotüübiliselt eristavale kasvajale rottidel ja eelsoodumusele tsüstiliste tuubulite moodustumiseks, mida autor on CD-1 hiirtel kohanud. Rottide amfofiil-vaakuolaarne kasvaja: Rottidel esineb spontaanneneeru- tuubulkasvajamida on täielikult tunnustatud alles viimase 20 aasta jooksul. Sellel kasvajal on iseloomulik epiteeli morfoloogia, mis võimaldab selle eraldumistneerudkasvajadmida kutsuvad esile neerukantserogeenid. See spontaanneneeru- tuubulkasvajaUSA-s, Euroopas, Suurbritannias ja Jaapanis läbi viidud pikaajalistes uuringutes on esinenud amfofiil-vacuolaarset (AV) kasvajat. Seda esineb erinevate tüvede, sealhulgas Fischer 344, Sprague-Dawley ja Wistari tüvede9,10 rottidel ning see mõjutab mõlemat sugupoolt. Autor sai sellest iseloomulikust kasvajast esmakordselt teada 1994. aastal 90-päevaste toksilisuse uuringutes11, kuigi sellest olid teatanud ka teised rühmad12. Thurmani jt12 aruanne oli kõige olulisem, kuna see tuvastas, et need kasvajad võivad esineda pesakonnakaaslastel, mis viitab sellele, et sellel proliferatsioonil võib olla geneetiline alus.
Cistanche on hea neerutuubulite kasvaja korral
Eristav morfoloogia hõlmab hästi arenenud, sageli suuri epiteelirakke, millel on eosinofiilne või amfofiilne värvumine, ja tsütoplasmaatilisi vakuoole. Vakuoolid võivad olla rakusisesed vakuoolid või kujutada endast minivalendiku moodustumist, kus vakuooli perimeetrit mõjutavad mitmed naaberrakud. Tuumad on sageli üsna suured ja võivad sisaldada hüpertroofilist tuuma. Kasvajad võivad olla adenoomid või kartsinoomid. Tundub, et need tekivad ajukoores, ebatüüpilise hüperplaasia fookustest. Kasvamisel arenevad kartsinoomid kasvajarakkude täpselt määratletud lobulitena, kus sageli on raku degeneratsiooni keskne piirkond. Kartsinoomid ulatuvad väljaneerudpinnal ja nende kõige laiem osa asub ajukoores. Tavaliselt ulatub kasvaja kitsenevalt kiilukujuliselt alla välimise medulla välimise ja sisemise ribani. Mõnikord tekivad basofiilsed lobulid, kuid kogu kasvajapiirkonna uurimine paljastab tavaliselt osade eristusvõime, värvimise ja vakuolaarse iseloomu. Puuduvad andmed, et see kasvaja fenotüüp oleks võimeline metastaase andma.
cistanche kasulikkus: parandab neerufunktsiooni
Selle kasvajatüübi esinemist uuriti üksikasjalikult arhiivisneeru-pabertaskurätikhoitakse NTP arhiivis9. Selles arhiivis oli 150 pikaajalist uuringut, milles registreeriti neerutuubulite kasvajad, mis esindasid ligikaudu 90, 000 roti, peamiselt Fischer 344 tüvi. Nendest rottidest oli 1012 diagnoositud aneeru-tuubulkasvaja. Kõigi nende kasvajate histoloogiline uuesti uurimine näitas, et pooltel selle diagnoosiga uuringutest (74) oli vähemalt üks AV fenotüübiga kasvaja. Seega on kasvaja 2--aastastes uuringutes haruldane, esinemissagedus on ligikaudu 0,1%, kuid seda kohtab suhteliselt sageli ligikaudu 50 protsendis pikaajalistest uuringutes, millel on diagnoositudneeru- tuubulkasvajad. Selles 74 uuringus osalenud uuringus ei olnud ükski kahjustus metastaase. Enamikus AV kasvajatega tehtud uuringutes esines üks seda tüüpi kasvaja, kuid AV kasvajate arv uuringus varieerus 1 kuni 5. See jaotus viitas taas sellele, et uuringus osalenud ühel pesakonnal võis olla geneetiline defekt. Selle histoloogilise ülevaate andmete statistiline analüüs näitas, et eristatav kasvaja tüüp oli spontaanne ega olnud seotud keemilise kokkupuutega.neerudkasvajaarvud vähi biotestides, kuid need tuleks eraldi registreerida.
NTP kvertsetiini uuringu suurte annustega meeste üksikkartsinoom oli AV fenotüübi suhtes vaieldamatu (joonis 5) ja seetõttu spontaanse päritoluga. Kvertsetiiniga seotud neoplastiliste kahjustuste arvu, välja arvatud CPN-i proliferatiivsed kolded ja AV-kahjustused, kokkuvõttes ilmnes preneoplaasia ja adenoomide koldete mõõdukas suurenemine, kuid suurte annustega isasrottidel kartsinoomide arv ei esinenud. See ebatüüpilise tuubulite hüperplaasia ja adenoomide fookuste tagasihoidlik suurenemine oli seotud CPN-i ägenemisega.
Joonis 5. Tüüpiline kartsinoomi ristlõige kvertsetiini uuringus suure annusega meestel. Kasvajat iseloomustavad tsentraalse degeneratsiooniga amfofiilsete ja vakuoleeritud rakkude täpselt määratletud lobulid. See on kahtlemata AV kasvaja, mis tuleks katseartiklitest põhjustatud kasvajate arvust välja jätta. (Hard et al., 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608 loal ja kohandatud nende põhjal).
Tsüstilised tuubulid CD{0}} hiires:Sellel autoril on CD{0}} hiirel mitmel korral esinenud eelsoodumus üksikute või juhuslike tsüstiliste haiguste tekkeks.neeru-torukesedajukoores (Hard GC, avaldamata vaatlused). Näib, et selline olukord põhjustab neerutuubulite adenoomide ja banaalsete kartsinoomide arengut. Kasvajad on nõrgalt basofiilsed ja paiknevad esialgu ajukoores, kus paiknevad sporaadilised tsüstilised tuubulid. Ühes uuringus esines tsüstilistes tuubulites hüperplaasia ja varajase adenoomi moodustumise vahepealseid staadiume, mis pakkusid kindlat seost tsüstiliste tuubulite ja neerutuubulite neoplaasia vahel. Tsüstiliste tuubulite esinemissagedus ei olnud aga korrelatsioonis kokkupuutega testitava artikliga, vaid ilmnes spontaanselt kõigis rühmades, sealhulgas kontrollhiirtel. Kasvajad olid kõige levinumad suurte annustega isastel hiirtel, kuid see oli väga suur annus, mis ületas reguleeriva asutuse juhised suurte annuste valimiseks. Selline kõrge kokkupuude põhjustaks väga tõenäoliselt metaboolsete radade küllastumist, mille tulemuseks on väga erinevad metaboolsed profiilid kui need, mis esinevad realistlikes kokkupuutetingimustes, soodustades seega bioloogilist stressi 13, 14, 15. Lisaks ei põhjustanud katseartikkel ühelgi ajahetkel patoloogilisi märke neerutuubulite rakkude kahjustusest, sealhulgas kokkupuutest 4 nädala, 52 nädala ja 104 nädala jooksul. Samuti ei suurenenud mitootiline reaktsioonneeru-torukesed, mis oleks juhtunud, kui oleks olnud keemiliselt indutseeritud kompenseeriv aktiivsus keemiliselt kahjustatud tuubulite epiteeli asendamiseks. Jõuti järeldusele, et selle hiireuuringu neerutuubulite neoplasmid olid tingitud ebanormaalse rakuvoodriga tsüstiliste tuubulite spontaansest arengust, tõenäoliselt geneetilise aberratsiooni tagajärjel. See juhtum on veel üks näide neerutuubulite kasvajate spontaansest arengust, mida ei tohiks seostada testitava artikli vastusega.
cistanche ekstrakt parandab neerufunktsiooni
Karüomegaalia:Märkimisväärselt suurenenud tuum aneeru-tuubulrakku (joonis 6), mida tuntakse karüomegaaliana, on pikka aega peetud kahjulikuks leiuks, mis võib ennustadaneeru-tuubulkasvajadja identifitseerida indutseerivad kemikaalid kui potentsiaalsed neerukantserogeenid16, 17, 18, 19, 20. Autor viis 2018. aastal läbi kirjanduse ülevaate laboriloomade ja inimeste karüomegaaliast21. On teatatud, et vähemalt 50 kemikaali/ainet põhjustavad seda tuumamuutust rottidel, kuid hiirtel ja muudel laboriloomadel on see palju harvem21. Paljud kemikaalid, mis seda muutust rottidel esile kutsuvad, ei avalda teistel liikidel sama toimet. Rottidel on eriti tugevad toidukomponendid lüsinoalaniin ja mükotoksiin ohratoksiin A. Neid mõlemaid ühendeid on testitud teistel laboriloomaliikidel negatiivsete tulemustega. Lüsinoalaniini liiga suure annuse (10,{10}} ppm) söötmine Šveitsi hiirtele oli vajalik, et kutsuda esile karüomegaalia minimaalne reaktsioon sellel liigil, võrreldes 50 ppm rottidel 22. Kirjanduse ülevaade näitab, et rott tal on eelsoodumus karüomegaalia tekkeks vastusena keemilisele toksilisusele21. See kirjanduse ülevaade näitas ka, et karüomegaalia roti neerudes ei ole usaldusväärne ennustajaneeru-kasvajaarengut.
Joonis 6. Neerutuubulite rakkude karüomegaalia on ebanormaalselt suurenenud tuubulite rakutuum. Soovitatav on see diagnoos reserveerida oktoploidsete või kõrgemate tuumade jaoks. (Lubatud ja kohandatud, Hard et al, 2000, Toxicol Sci 53: 237-244).
Neerutuubulite tuuma suuruse mõõdukas suurenemine ei piirdu keemilise kokkupuutega, vaid esineb ka teatud füsioloogilistes tingimustes. Aastakümneid on teada, et üldiselt tuuma maht kahekordistub iga ploidsuse taseme 23 tõusuga. Rakutsükli jooksul toimub DNA sünteesi (S) faasis ploidsuse muutus 2n-lt 4n-le, mis püsib G2 faas. Tuuma suurus suureneb (kuni kahekordistub) ka selliste patoloogiliste seisundite korral nagu ajutine neeruisheemia 24 ja pärast ühepoolset nefrektoomiat25. Seetõttu tuleb neerutuubulite karüomegaalia diagnoosimise lävi seada ploidsuse tasemele, mis eristab ebanormaalset normaalsest. Neerutuubulite karüomegaalia diagnoosimisel soovitatakse see lävi olla vähemalt 4 korda suurem tuubulite tuuma suurusest (oktoploid).
Karüomegaalia on inimese neerudes haruldane ja neerubiopsia või lahkamise koe puhul on aeg-ajalt täheldatud juhtumeid patsientidelt, kellel on geneetiline seisund, mida nimetatakse karüomegaaliaks interstitsiaalseks nefriidiks (KIN). Zhou ja 43 kaasautorit26 näitasid, et selle seisundi põhjustas geeni FAN1 autosoomne retsessiivne mutatsioon, valk, mis toimib DNA interstitsiaalsete ristsidemete parandamisel Fanconi aneemia DNA kahjustusele reageerimise rajas. Karüomegaaliat inimese neerudes on mõnikord täheldatud ka HIV-patsientidel, kes on saanud viirusevastast ravimit tenofoviiri, kuid see seos näib olevat vastuoluline27. Kuigi rottidel on ainulaadne eelsoodumus reageerima keemiliselt indutseeritud toksilisele kahjustusele neerutuubulite karüomegaaliaga, ei seostata neerutuubulite karüomegaaliat rottidel järjekindlalt neerutuubulite kasvajate ega nende prekursorite tekkega21. Seetõttu peetakse karüomegaaliat roti neerudes kemikaalide neerukantserogeense potentsiaali ebatäpseks ennustajaks.
cistanche flavonoidid kasvaja- ja vähivastased
Viited
10. Thurman JD, Hailey JR, Turturro A ja Gaylor DW. Spontaanne neerutuubulite kartsinoom Fischer 344 roti pesakonnakaaslastel. Loomaarst Pathol. 32: 419-422. 1995. aasta.
11. Loeb JL ja Goodman JI. Kantserogeense biotesti annuse valimise ja ekstrapoleerimise põhimõtted: annus mõjutab mehhanismi. Regul Toxicol Pharmacol. 21: 418-421. 1995. aasta.
12. Barton HA, Pastoor TP, Baetke K, Chambers JE, Diliberto J, Doerrer NG, Driver JH, Hastings CE, Iyengar S, Krieger R, Stahl B ja Timchalk C. Absorptsiooni, jaotumise, metabolismi omandamine ja rakendamine, ja eritumise (ADME) andmed põllumajanduse kemikaaliohutuse hinnangutes. Crit rev Toxicol. 36: 9-35. 2006.
13. Buss JS. "Doosi teeb mürgi": peamised tagajärjed toimeviisi (mehhaaniliste) uuringute jaoks 21. toksikoloogia paradigmas. Praegune Opin Toxicol. 3: 87-91. 2017. aasta.
14. Scheuer PJ. Histokeemilised muutused roti maksas Senecio ja tioatsetamiidi mürgistuse korral. J Pathol Bacteriol. 85: 507-516. 1963. aasta.
15. Payne BJ ja Saunders LZ. Näriliste raskemetallide nefropaatia. Loomaarst Pathol. Lisa 15: 51-87. 1978. aastal.
16. Dees JH ja Kramer RA. Rottidel klorosototsiini ühekordsete annuste põhjustatud nefrotoksilisuse järjestikune morfoloogiline analüüs. Toksiline patool. 14: 213-230. 1986. aastal.
17. Luitjen M, Speksnijder EN, van Alphen N ja veel 6 inimest. Fenatsetiin toimib nõrga genotoksilise ühendina, eelistatavalt DNA parandamise puudulikkusega Xpa hiirte neerudes. Mutat Res. 596: 143-150. 2006.
18. NTP. Riikliku toksikoloogia programmi mitteneoplastiliste kahjustuste atlas. Research Triangle Park, NC. Riiklik toksikoloogiaprogramm, NIEHS, NIH. 2015. aasta.
19. Kõva GC. Neerutuubulite karüomegaalia kriitiline ülevaade mittekliinilistes ohutuse hindamise uuringutes ja selle tähtsus inimeste riskide hindamisel. Crit Rev Toxicol. 48: 575-595. 2018.
20. Feron VJ, van Beek l Slump P ja Beems RB. Toiduvalkude leelistöötluse toksikoloogilised aspektid, In: Biochemical Aspects of New Protein Food. Sümpoosion 3. 1978.
21. Pigem LJ. Tuuma suuruse tähtsus füsioloogilistes ja patoloogilistes protsessides. Ergeb Allg Pathol Pathol Anat. 38: 127-198.1958.
22. Cain H, Fazekas S ja Ross W. Studien über die Folgen einer vorübergerhenden experimentellen Nierenischämie III. Karyometrie und Häufigkeitsanalyse des "bunten Kemmusters" während der Regeneration. Virchows Arch Path Anat. 337: 53-64. 1963. aasta.
23. Schmeidt E. Zellkerngrösse und sogenannte kompensartorische Hypertrophie der Mäuseniere. Zeits Micr Anat Forsch. 57: 249-275. 1951. aastal.
24. Zhou W, Otto EA, Cluckey A ja veel 41 inimest. Fan1 mutatsioonid põhjustavad karüomegaaalset interstitsiaalset nefriiti, seostades kroonilise neerupuudulikkuse DNA kahjustuste parandamisega. Loodus Genet. 44: 910-915. 2012. aasta.
25. Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D, Legendre C, Martinez F ja Molina JM. Tenofoviiriga seotud nefrotoksilisus inimese immuunpuudulikkuse viirusega nakatunud patsientidel: kolm neerupuudulikkuse, Fanconi sündroomi ja nefrogeense diabeedi insipiduse juhtumit. Clin Infect Dis. 36: 1070-1073. 2003. aasta.
