lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com

Palun klõpsake siin 2. osa juurde

Mõnda nende kromosoomide geene (nt SH3 ja anküriini kordusdomeeni valk 2, Shank2) on sõltumatult seostatud neurodegeneratiivsete häirete suurenenud riskiga inimpopulatsioonis või eksperimentaalsetes mudelites, kuna neil on mitmeid muid geneetilisi riskitegureid (vaadatud artiklis [113) ]). On leitud, et paljud geenid, mis on identifitseeritud nende seotuse põhjal neurodevelopmentaalsete häiretega, reguleerivad sünapside arvu ja funktsiooni, kuigi hiljutised tõendid näitavad, et mõned neist võivad teatud tingimustel mõjutada ka dendriitide arboriseerumist. Näiteks on transkriptsioonifaktori müotsüütide võimendaja faktor 2c (MEF2c), mis on seotud fragiilse X sündroomiga, tuvastatud kui hiire ajus sünapsi arvu negatiivne regulaator [160]. Kamath & Chen (2020) on leidnud hiljutisi tõendeid selle kohta, et see transkriptsioonifaktor on aktiivne ka hiire väikeaju Purkinje puhul.neuronidpostnataalse arengu ajal ja reguleerib negatiivselt dendriitide kasvu neisneuronidmillel on vaid väike mõju selgroo arvule [161]. Samamoodi on elegantne uuring Shank2 haigusspetsiifiliste mutatsioonide kohtaneuronaalseltdiferentseeritud indutseeritud pluripotentsed tüvirakud (iPSC-d) on hiljuti lisaks sünaptilistele muutustele näidanud muutusi ka dendriitide morfoloogias [128]. Selles uuringus põhjustas Shank2 mutatsioon dendriitsete lehtlate ülekasvu, mis näis olevat tingitud raku autonoomsest tundlikkusest kasvu soodustavate stiimulite suhtes. Samuti suurenes sünapside arv ja spontaanse ergastava postsünaptilise potentsiaali (EPSP) esinemissagedus [128]. Neuroarenguhaiguste geneetilised riskifaktorid mõjutavad tõhusalt dendriitide arborisatsiooni molekulaarse regulatsiooni kõiki aspekte ja hõlmavad mikrotuubulitega seotud ja ristsiduvate valkude geene, raku adhesiooni ja karkassi valke, kasvufaktoreid ja nende retseptor-türosiinkinaase, transkriptsiooniregulaatoreid, kinaasid, fosfataasid ja ligaasid (vt tabel 2). Närvisüsteemi arenguhäirete geneetiline riskitegur näib eriti mõjutavat aktiivsusest sõltuvaid arboriseerumise ja sünapsi moodustumise elemente (üksikasjalikult vaadatud [113, 162]). Neuroarenguhäiretega seotud spetsiifilised mutatsioonid hõlmavad muu hulgas GluN2B, GABARA3 ja GABARB3 [113, 163].

neuroprotektiivse toime tsistanche efektiga tooted

Nagu eespool mainitud, põhjustasid Shank2 mutatsiooni tagajärjel tekkinud morfoloogilised muutused mõjutatud rakkude elektrilise aktiivsuse selgeid muutusi. Võrdluseks, pärast ARDIB-i hävitamist hiirtel leitud lehtla keerukuse ja pikkuse ning selgroo moodustumise märkimisväärne vähenemine põhjustas rakkude elektrofüsioloogilistes omadustes väga piiratud muutusi (EPSP-de või IPSP-de amplituudi, sageduse ja lagunemisvoolude muutused ei muutunud). 55]. Märkimisväärsed muutused sündmustevahelises intervallis [55] nendes rakkudes viitavad aga sellele, et need morfoloogilised muutused võivad põhjustada ahela funktsioonide muutumist. See tõstatab huvitavaid küsimusi struktuuri ja funktsiooni vaheliste seoste kohta ning on selge, et struktuurimuutuste ja funktsiooni vahelise seose täielikuks mõistmiseks raku, kohaliku võrgu ja kogu aju tasandil on vaja teha rohkem tööd. Viale et al. (2019) hiirte pikaajalised käitumuslikud muutused, sealhulgas hüperaktiivsus ja õppimishäired, tulenesid kanoonilise Wnt-signaali muutmisest tingitud 30–50-protsendilisest arborisatsiooni vähenemisest, kuid rakkude põlemisomadustes muutusi ei täheldatud [56].

Huvitav on see, et muudetud dendriitide arboriseerumine on Draveti sündroomi sebrakala mudelis [164] üks esimesi sündmusi, mis viis krambihoogude tekkeni, mis viitab sellele, et geneetilised riskitegurid võivad otseselt mõjutada arboriseerumist enne laiemat düsmatuseerumist või degeneratsiooni ja haigusi. Selles näites põhjustas pingepõhise naatriumikanali SCN1A sebrakala analoogi mutatsioon dendriitide arboriseerumise vähenemise GABAergilisesneuronidjuba 3 päeva pärast viljastamist (dpf), enne epileptilise ajutegevuse algust 4–5 dpf ja GABAergilise kaduneuronidumbes 7 dpf [164].

Dendriitide ogad on selgelt olulised sünapside moodustumisel ja sellest tulenevate võrkude funktsionaalse väljundi loomisel. Need dendriidi spetsialiseerumisalad kogevad sagedasi morfoloogia muutusi vastusena stiimulitele, keskkonnale ja asukohale, mis on sünaptilise plastilisuse oluline võime. Olenevalt asjaoludest võivad need selgroolülid muutuda suhteliselt stabiilseks ja suureneda (st vastusena pikaajalisele võimendusele, LTP) või väheneda (st vastusena pikaajalisele depressioonile, LTD) nende arv, kuju ja suurus [64 165 ]. Seljade tsütoskelett on valmistatud tihedast aktiinimaatriksist, dendriidid aga mikrotuubulitest [166]. Muutused aktiini (ja mikrotuubulite) struktuuris ja funktsioonis, samuti lülisambatüüpide ja -arvude ebanormaalset arengut dendriitides on seostatud nii neurodegeneratiivsete kui ka neurodegeneratiivsete häiretega. Autistlikes ajus on rakuadhesioonimolekulide NRXN-ide ja NLGN-ide mutatsiooni või puudumist seostatud sünaptilise suhtluse ja selgroo küpsemisega. Kuid nende üleekspressioon võib põhjustada ebaküpsete filopoodia-sarnaste selgroogude liigset tootmist [121,167]. Shank3 või kortaktiini geenide ebanormaalne ekspressioon põhjustab postsünaptiliste terminalide liigset ergutamist ja sünaptilist düsfunktsiooni. Shank ja Homer perekonna valgud on postsünaptilised karkassvalgud, mis on seotud sünaptiliste signaalide edastamisega mGluR ja NMDA retseptoritelt ning on üliolulised dendriitsete selgroogude küpsemisel ja suurenemisel. Nende geenide ebanormaalne ekspressioon, nagu on näha ASD-ga inimestel, põhjustab postsünaptiliste terminalide liigset ergutamist ja sünaptilist düsfunktsiooni [64]. Kaltsineuriin (CaN) on kaltsiumitundlik fosfataas, mis aktiveerub kaltsiumi lülisamba sissevoolu suurenemise tõttu, näiteks pärast TBI-d, glutamaadi eksitotoksilisust ja isheemiat/hüpoksiat. Aktiveeritud CaN võib põhjustada aktiini depolümeriseeriva valgu kofiliini defosforüülimist ja aktiveerumist. Liigne kofiliini aktiivsus põhjustab selgroo kokkutõmbumist ja ebastabiilsust [168, 169].

5.2. Õppetunnid ravistrateegiate kohta loomkatsetest

Nagu ülalpool kirjeldatud, võib dendriitide moodustumise protsessid liigitada kattuvateks etappideks, mida reguleerivad sisemiste, väliste ja aktiivsusest sõltuvate protsesside segu. Paljud eksperimentaalsed uuringud on andnud andmeid, mis toetavad hüpoteesi, et molekulaarsete radade spetsiifiline reguleerimine võib muuta arboriseerumist ja seega ka käitumist (muutuste kaudu sünapsides ja rakkudevahelises suhtluses). Kuigi paljud neist katsetingimustest hõlmavad ajast ja rakust sõltuvaid geneetilisi modifikatsioone, mis on praegu terapeutiliselt ebarealistlikud, annavad need siiski mõned olulised õppetunnid tulevaste ravirežiimide väljatöötamiseks. Üks selline õppetund on, kui oluline on sihtida teid vanusest sõltuval viisil. On tõendeid selle kohta, et üksainus signaalirada võib kogu arenguprotsessi vältel tekitada dendriitide arboriseerimise erinevaid mõjusid. Selle näiteks on kanoonilise Wnt-signaali funktsiooni kadumine Wnt-efektori domineeriva-negatiivse vormi ekspressiooni tõttu hiires (dnTCF4, [56]), vähendas dendriitide arboriseerumist (vähenenud haru pikkus, arv. ja mitmed kõrgema järgu harud) ning põhjustavad pikaajalisi muutusi selgroo tiheduses [56]. Selle põhjuseks oli peamiselt Wnt-funktsioon E21-lt P7-le, mida näitasid vanusespetsiifilised elektroporatsioonikatsed, mis olid piisavad dendriitiliste väärarengute tekitamiseks aktiivsusest sõltumatul viisil. Võrdluseks, funktsiooni kadumine P21–30-st põhjustas lülisamba ja sünapsi moodustumise vähenemise, mis oli aktiivsusest sõltuv [56]. Samamoodi on Heppt et al. (2020) [170] on näidanud muutusi kateniini signaaliülekandes täiskasvanud sündinud hipokampusesneuronidhiire puhul võib algselt põhjustada lehtlate kasvu, kuid lõpptulemusena on lehtlad vähem läbimõeldud kui tavaliselt. Ülalpool käsitletud EphA7 signaaliülekande näites leiti, et vanusest sõltuvaid toimeid juhivad erinevad retseptori isovormid, millest üks edastab signaali imetajate rapamütsiini (mTOR) sihtmärgi kaudu dendriitide kasvu pärssimiseks ja teine ​​​​stimuleerib selgroo moodustumist [54, 171]. Üheskoos näitavad need uuringud, et üksikisiku tulemus sõltub suuresti muutuva signaaliülekande spetsiifilisest olemusest, mitte ainult sellest, millised valgud on mõjutatud, vaid ka millal. See on eriti oluline, kui arvestada keskkonnamõjude mõju aju arengule ja närvisüsteemi arenguhäirete riski.

On ebaselge, kui suur on aju võime arengu ajal kompenseerida varajasi patoloogilisi muutusi. On tõendeid dendriitsete lehtlate struktuurse "normaliseerumise" kohta aja jooksul. Näiteks neureguliin 4, mis on üks epiteeli kasvufaktorite perekonnast, mis on seotudneuronaalneleiti, et areng ja seotud selliste haigustega nagu skisofreenia ja depressioon vähendavad oluliselt dendriitide pikenemist ja hargnemist hiire ajus, mis oli tuvastatav P10 juures, kuid mitte täiskasvanu ajukoores [172]. Selle normaliseerumise mehhanismi ei ole veel põhjalikult uuritud, kuigi arvestades, et see on tingitud geneetilisest mutatsioonist, tähendab see kas vanusespetsiifilisust kõnealuse geeni/valgu toimes ja/või võimet seda kompenseerida hilisemate arengute poolt. - taliprotsessid. Võimalikud kompenseerivad mehhanismid võivad hõlmata tegevusest sõltuvaid lehtlate ümberkorraldamise dünaamilisi protsesse. Nende aluseks on võime destabiliseerida tsütoskelett ja võimaldada dendriitide tagasitõmbumist – mehhanismi, mis võib kaasa aidata neuroderenguhäirete vastuvõtlikkusele. Khatri ja kolleegide elegantne uuring (2018) [95] hiirte aju ja esmase kohtaneuronidnäitas, et E6AP E3 ligaas (ASD-ga seotud geen) võib ubikvitineerida XAIP-i, mis on apoptoosi inhibiitorite (IAP) valkude perekonna liige, mille tulemuseks on selle lagunemine ja seega kaspaaside tootmise inhibeerimise vähenemine. Leiti, et järgnev kaspaasi -3 suurenemine destabiliseerib tubuliini, põhjustades dendriitide tagasitõmbumist (mida osaliselt kompenseerib teiste dendriitide jätkuv kasv). Selle geeni muutunud funktsioon ASD-ga patsientidel võib kaasa aidata haiguse tekkele üksi või edasisele häirele koos teiste riskigeenide või keskkonnaprobleemidega.

Kompenseeriva parandamise potentsiaal (arenguline või farmakoloogiline) on neuroarenguhäirete, näiteks põletikust või hüpoksia-isheemiast tulenevate vigastusmudelite esmane fookus, mis üldiselt modelleerivad varajast üksikut ajukahjustust. Ühes sellises mudelis põhjustas küülikukomplektide enneaegne kohaletoimetamine arengulise ajukahjustuse, mille tulemuseks oli hipokampuse puusastumine.neuronidsamuti vähenenud dendriitide arv [173]. Östrogeeni lisati enneaegselt sündinud komplektide alarühmale, mis leiti leevendavat apikaalsete dendriitide lülisamba patoloogiat kooskõlas hüpoteesiga, et selle neuropatoloogia põhjuseks võib olla vähenenud kokkupuude ema östrogeeniga. Ravi TrkB agonisti 7,8- dihüdroksüflavooniga (DHF) suutis samuti leevendada seda apikaalset lülisambapatoloogiat ja mõlemad ravimeetodid vähendasid ka järglaste ärevuselaadset käitumist [173]. Huvitav on see, et kuigi lisaks enneaegse sünnituse tekitatud morfoloogilistele muutustele tuvastati Cdc42 ja Rac valkude vähenenud tasemed, ei leevendatud neid DFH-ravi östrogeeniga, mis viitab sellele, et selles vigastusmudelis oli selgroo patoloogia eest vastutav alternatiivne rada. See uuring toetab ideed, et neuroloogilisi vigastusi saab ravida farmakoloogiliste lähenemisviisidega, mis on suunatud vigastuse põhjustele või stimuleerivad paranemist, aktiveerides mõjutatud ajustruktuuride molekulaarset arengut. Muidugi, kuigi vigastustest põhjustatud neuroarenguhäired on üldiselt ühe sündmuse tagajärg, võib neil siiski olla keeruline haiguse etioloogia, mis tuleb sobiva ravi valimiseks lahti harutada. Näiteks põletikust põhjustatud ajukahjustuse mudeli puhul hiirtel on täiskasvanu ajus täheldatud lülisamba tiheduse vähenemist pärast süsteemset põletikulist insuldi, mis toimus enne selgroo moodustumist [174]. Sel juhul on selgroo pikaajaline häire tõenäoliselt parvalbumiini küpsemise mööduva häire tagajärg.interneuronid[174]. Seetõttu võivad ravivõimalused hõlmata lühiajalisi põletikuvastaseid ravimeid varases arengujärgus või ravimite edasilükkamist, et stimuleerida selgroo moodustumist interneuronite arengut. Selle lähenemisviisi paikapidavus vajab veel kinnitust.

Lisaksneuronaalneülalkirjeldatud sisemise geneetiliselt reguleeritud ülelõikamise korral on olemas ka gliia põhjustatud ülelõikamise võimalus. See on veel üks potentsiaalse kattuvuse valdkond geneetiliselt reguleeritud ja vigastustest põhjustatud neuroloogiliste vigastuste vahel. Huvitaval kombel on mikrogliia ja astrotsüütide düsfunktsiooni seostatud paljude neurodegeneratiivsete häiretega (vaadatud [105, 106]) ja haigusega seotud geenide mutatsioonid, eriti astrotsüütides, võivad kokku võtta haiguse paljusid aspekte [82] (vaadatud artiklis [106]). . Lisaks on tõendeid selle kohta, et metsiktüüpi mikrogliia (mis on saadud luuüdi siirdamisest) fagotsüütiline aktiivsus võib paraneda.neuronaalnelülisamba morfoloogia häired ja käitumuslikud puudujäägid Rett'i sündroomi geneetilises hiiremudelis [175]. Toetumine klassikaliste immuunsignaalmolekulide dendriitsete selgroogude ja sünapside mikrogliiast tuletatud regulatsioonile viitab potentsiaalsele mehhanismile, mille abil keskkonnamuutused ja vigastused võivad koos geneetiliste teguritega kaasa aidata närvisüsteemi arenguhäiretele. Sellgren et al. (2019) näitasid, et C4 riskivariandiga indutseeritud mikrogliiarakk (skisofreeniahaigetelt saadud iPSC-st) suurendas sünaptiliste struktuuride fagotsüütilist neeldumistneuronidtuletatud ka iPSC-dest. Näidati, et minotsükliinravi kui põletikuvastase ravi näide vähendab sünapside mikrogliia fagotsütoosi selles in vitro mudelis [176]. Samade teadlaste poolt läbi viidud retrospektiivne uuring isikutega, kellele määrati antibiootikume, sealhulgas minotsükliini ja doksütsükliini, vähemalt 90 päeva jooksul, näitas nendel isikutel psühhoosi esinemissageduse vähenemist, võrreldes elanikkonnaga tervikuna [176].

Huvitava kõrval on Alzheimeri tõve üks varajasi patoloogilisi tunnuseid ebanormaalsete selgroolülide esinemine ja nende kadu [177]. Võimalik, et see on tingitud neuropõletikust haiguse progresseerumise suhteliselt hilises staadiumis, kuid kuna peent neuropatoloogiat tuvastatakse jätkuvalt varakult ja enne kliiniliste tunnuste ilmnemist, tuleks kaaluda ka alternatiivseid võimalusi. Üks valke, mida A-naastud on kõige enam mõjutanud, on kofiliin, aktiinikiudu depolümeriseeriv valk, mida liigselt aktiveerib kaltsiumi eksitotoksilisus ning Rho-GTP kasutusaktiivsus ja PI3K/Akt/mTOR signaalirada. Selle tulemuseks on aktiini dünaamika pärssimine, mis viib selgroo stabiilsuse ja kokkutõmbumise vähenemiseni ning lõpuks selgroo kokkuvarisemiseni [8,178]. Sarnaselt iseloomustab Parkinsoni tõbe lülisamba kaotus juttkehasneuronid: näiteks keskmine spinyneuronidhaiguse progresseerumisel kaotab selgroog 30–40 protsenti [179 180]. Parkinsoni tõve korral on lülisamba kaotuse kandidaat CaN (tuntud ka kui PP2B), mille liigne aktiveerimine aktiveerib MEF2 ja kofiliini signaaliradasid, samuti leutsiinirikka korduvkinaas 2 (Lrrk2), mille tulemuseks on selgroo kokkutõmbumine ja kadu. Seetõttu peaksime dendriitide arboriseerumise ja lülisamba moodustumise toetamiseks realistlike farmakoloogiliste võimaluste väljaselgitamisel meeles pidama, et need võivad olla kasulikud ka väljaspool neurodevelopmentaalsete häirete valdkonda.

5.3. Ravi valik tulevaseks farmakoloogiliseks sekkumiseks

Neuroarenguhäirete võimalike ravivõimaluste kaalumisel on ühine vajadus toetada dendriitsete lehtede kasvu ja stabiliseerumist. Selgroode reaktsioon nendes tingimustes on keerulisem ja on tõenäoline, et hilisemal arenguhetkel on vaja teist, haigusspetsiifilisemat ravivõimalust, et toetada spetsialiseeritud struktuuride sobivat arengut. Dendriitide arboriseerumise korral näib enamikus olukordades primaarsete dendriitide piisavat kasvu, mistõttu on tõenäoline, et kõige kasulikum võib olla töötlemine arengu vahepealsetes etappides, et toetada sekundaarset ja tertsiaarset hargnemist ja pikenemist. Nende mõjude saavutamiseks võib kaaluda mitmeid ravivõimalusi. Praegu on neist terapeutiliselt kõige realistlikum kasvufaktorite kasutamine. Neil on soovitud mõju arboriseerimisele ning neid saab stabiilselt toota ja tarnida. Nagu ülalpool kirjeldatud, on näidatud, et TrkB agonist DHF toetab enneaegse sünnituse in vivo küülikumudelis dendriitide kasvu. Rekombinantsete kasvufaktorite lisamist on edukalt kasutatud in vitro (nt [84]). Kliinilises olukorras võib olla võimalik manustada neid tegureid minipumbaga tserebrospinaalvedelikku, kuigi võib olla ka tehnoloogiliselt arenenumat lähenemist. Multidistsiplinaarne lähenemine on viinud NGF-i sisaldava biolaguneva mikrokapsli väljatöötamiseni, mida saab sihtrakkudesse toimetada. Nad näitasid edukalt, et NGF-iga laetud mikrokapslid suurendavad neuriitide väljakasvu, hargnemise keerukust ja sünapsi moodustumist primaarsetes roti hipokampuse ja astrotsüütide kaaskultuurides [181]. Sellel tööl on potentsiaal võimaldada neuriitide morfoloogilist ja funktsionaalset rekonstrueerimist ning võimalikku ahela regenereerimist, viies kapslid otse kahjustatud piirkonda. Kuigi selle kinnitamiseks on vaja täiendavaid in vivo uuringuid, on need eelmises publikatsioonis edukalt näidanud, et sihipärane ja kohapealne kohaletoimetamine on võimalik ja tõhus; Naatriumkanali blokaatori QX-314 otsene in vivo mikroinjektsioon (tõenäoliselt TRPV1 valuretseptori aktivatsiooni pärssimiseks) täidetud mikrokapslitega vähendas märkimisväärselt valu püsiva põletikulise valu mudelis rottidel [182]. See tehnoloogia võib avada uusi teid isikupärastatud meditsiini arendamisel, et tulla toime individuaalsete ja ainulaadsete, kuid ka levinud ja laialt levinud kõrvalekalletega. Rass, CDC42, Rho ja CREB aitavad kaasa dendriitide arborisatsiooni põhisignaaliradadele, nagu ülalpool kirjeldatud, ja võivad seetõttu teha ahvatlevaid terapeutilisi sihtmärke, millel on lai rakendus. Rho-seotud spiraali, mis sisaldab proteiinkinaasi (ROCK) inhibiitorit fasudiili, on kasutatud kroonilise stressi põhjustatud hipokampuse dendriitide arborisatsiooni katkemise hiiremudelis [183]. See konkreetne uuring ei ole praeguses kliinilises küsimuses oluliselt rakendatav, kuna seda kasutatakse täiskasvanud hiirel eelravina. Siiski tõendab see põhimõtet, et inhibiitori süsteemne manustamine sellele rajale võib leevendada selgroo arvu olulist vähenemist ja vältida käitumishäireid [183]. Nende terapeutilise sihtimise potentsiaalne probleem on see, et need võivad olla liiga üldlevinud lehtlate katkemise selektiivseks korrigeerimiseks, mida tõenäoliselt vajatakse. Kuid see võib olla ka eelis, kuna see võib toimida erineva genotüübiga, kuid samaväärsete fenotüüpidega haiguste puhul. Hayashi-Takagi et al. (2015) on näidanud, et Rac1 pärssimist saab tõhusalt kasutada õppimise ja mälu parandamiseks [184]. See uuring on üks paljudest, mis kasutavad sihipärase ravi teostamiseks geneetilisi tehnikaid. Seda lähenemisviisi kasutas edukalt ka Shields (2017), et vähendada spetsiifiliselt AMPA-retseptorite aktiveerimist dopamiinergilistel ravimitel.neuronidraviks ja Parkinsoni tõvega sarnase käitumise vähendamiseks [185]. Praegu on ebaselge, kas selline "geenimodifikatsiooni soodustatud" ravimite kohaletoimetamine on kliinilises populatsioonis realistlik, kuid geenide sihtimise meetodite täiustamise, patsientide spetsiifilise kihistumise või muude sihipärase manustamise süsteemide väljatöötamise tõttu on see omamoodi rakuspetsiifiline ravi võib tulevikus olla reaalsus.

Kortikaalsete võrkude tegevusest sõltuva ümberkorraldamise pikk faas on tavaliselt loomulik plastilisuse periood, mis võimaldab järelejõudmist või soovimatute ühenduste suurenenud destabiliseerimist ja kärpimist. Sellised normaalsed protsessid võivad aga olla häiritud, kui kriitilistel perioodidel toimub rakkude kadu või rakkude küpsemine (sealhulgas arboriseerumine), et hõlbustada asjakohast aktiivsusest sõltuvat ümberkorraldamist. Kuigi mõned meie ravieesmärgid võivad olla nende varasemate sündmuste ennetamine, võib alternatiivseks võimaluseks olla tegevusest sõltuvate protsesside toetamine hilisemates arenguetappides. Üks võimalus selleks võib olla neurotransmitteri retseptorite allosteeriline moduleerimine. Kindlasti on leitud, et mGluR5 negatiivne allosteeriline modulatsioon parandab ASD geneetilises mudelis korduvat käitumist ja häirib sotsiaalset suhtlust [186]. Sünnieelsele stressile järgnenud skisofreenialaadse haiguse hiiremudeli andmete põhjal on uuritud ka mGluR2 ja 3 moduleerimist [187]. Samuti on tõendeid selle kohta, et mGluR perekonna positiivne või negatiivne allosteeriline modulatsioon võib muuta gliiarakkude funktsiooni [188], mis võib aidata leevendada nende rakkude aktiveerimisest põhjustatud häiritud arengut. Oluline on see, et LaCrosse jt töö. (2015) näitavad, et mGluR5 allosteeriline modulatsioon on samuti võimeline muutma dendriitide arboriseerumist ja selgroo moodustumist roti ajus [189]. Vaja on rohkem tööd, et tagada seda tüüpi ravi õigel ajal, ja võib juhtuda, et konkreetsetes arenguetappides või konkreetse geneetilise tausta kontekstis oleks tõhustatud inhibeeriv signaalimine sobivam.

Võimalike ravimeetodite viimane klass, mis on juba kliiniliselt realistlik, on põletikuvastased ained. Sellgren et al. (2019) [176], mida on eespool kirjeldatud, tõstab esile põletikuvastase ravi potentsiaali, et vähendada areneva dendriitselgroo gliia üleaktiivsust ja liigset fagotsütoosi. Ägedat põletikku seostatakse tavaliselt MMP{5}} aktivatsiooniga, mis võib proteolüütiliselt lagundada -düstroglükaani, mis viib neuriitide laienemise vähenemiseni [70]. See on potentsiaalne mehhanism arboriseerumise katkestamiseks sellistes olukordades nagu enneaegne sünnitus ja hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia, kus on suur põletikku tekitav koormus [190, 191]. Samuti on tõendeid selle kohta, et ergastava-inhibeeriva tasakaalustamatuse korral, mida tavaliselt arvatakse esinevat enamiku närvisüsteemi arenguhäirete puhul, võib liigne erutus iseenesest olla põletikku soodustav [192] ja seetõttu võib sellel olla potentsiaalne roll kergel anti- põletikuravi selle leevendamiseks ja selliste protsesside vältimiseks nagu gliia põhjustatud ülelõikamine neuroarenguhäirete korral. On muret, et põletikuvastaste ainete kasutamine varases arengujärgus võib kahjustada normaalseid arenguprotsesse [190], kuid see on vähem oluline suhteliselt hilises arengufaasis, mis oleks siin pakutud ravi jaoks asjakohane. Tuleb märkida, et steroidsed põletikuvastased ravimid ei ole tõenäoliselt ideaalsed ravivõimalused. Kindlasti on kortikosterooni pikaajalist tõusu täiskasvanud hiirtel seostatud basaaldendriitide arvu ja pikkuse vähenemisega, mis püsib ka pärast raviperioodi [193].

6. Järeldused

Neuroarenguhäirete keerulises neurobioloogias mängib võtmerolli muutunud dendriitne arborisatsioon ja selgroo moodustumine. Lehtla kasvu hoolikalt korraldatud molekulaarne regulatsioon pakub nendes tingimustes mitmeid potentsiaalseid viise terapeutiliseks sekkumiseks, et normaliseerida arengutrajektoori. Mõned neist sihitavatest radadest võivad olla piisavalt levinud, et olla kasulikud paljude häirete korral, kuigi on tõenäoline, et haiguse- (ja rakuspetsiifiline) sihtimine annab lõpuks kõige terapeutilise kasu. Siin vaadeldavatest teadusuuringutest on selgeid tõendeid selle kohta, et sekkumise ajastus on oluline, aga ka seda, et varajane ravi ei ole tingimata ainus ravivõimalus ning et kasu võib saavutada võtmeprotsessi mööduva sihipärase muutmisega. dendriitide arboriseerumisel ja selgroo moodustumisel. Selle eesmärgi saavutamiseks vajame selle valdkonna uurimiseks lähiaastatel koordineeritud ja terapeutiliselt suunatud fookust.

Autori kaastööd: mõlemad autorid panustasid sellesse töösse võrdselt. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: AGV-d toetab Bloomsbury Ph.D. Üliõpilaskond.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti. Rahastajatel ei olnud uuringu kavandamisel mingit rolli; andmete kogumisel, analüüsimisel või tõlgendamisel; käsikirja kirjutamisel või tulemuste avaldamise otsuses.