Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Palun klõpsake siin 2. osa juurde

Tistanche herbal on väga hea neuroprotektiivne toime

4 ebaõnnestunud kliinilist uuringut progresseeruva hulgiskleroosi korral

4.1 Neuroprotektiivsed lähenemisviisid

4.1.1 Happetundlikud ioonikanalid – amiloriid

4.1.1.1 Taust

Teatud Na plus - ja Ca2 plus -sõltuva neuroaksonaalse kahjustusega seotud ioonikanalite rühm on happetundlike ioonkanalite (ASIC) perekond. Need on prootonipõhised katioonkanalid, mida aktiveerib happeline pH, mis põhjustab Na plus ja Ca2 plus ioonide sissevoolu [175]. Diureetikumina tuntud amiloriid osutus ASIC-de mittespetsiifiliseks inhibiitoriks ja on juba tõestanud efektiivsust PD [176], insuldi [177] ja Huntingtoni tõve [178] loommudelites. Järjepidevalt amiloriidist põhjustatudneuroprotektsioonleevendas aksonite degeneratsiooni ja ägeda EAE kliinilisi sümptomeid [179, 180]. Veelgi olulisem on see, et amiloriidravi leevendas ka Biozzi ABH hiirtel läbiviidud EAE kliinilisi tunnuseid – mudel, mis meenutab progresseeruva MS tunnuseid [179, 180]. Kuigi ASIC-sid ekspresseeritakse ka mitmetes immuunrakkudes (nt B-rakud, T-rakud ja makrofaagid), viitavad veenvad tõendid, et amiloriidi kasulikud toimed EAE-s on vahendatud immunomodulatsioonist sõltumatult [180].

Lisaks loomkatsetest kogutud arusaamadele on olemas ka kliinilised andmed, mis toetavad hüpoteesi ASIC-de kaasamise kohta MS patofüsioloogias. Esiteks on ASIC-sid kodeerivas geenis paiknevad SNP-d seotud suurenenud vastuvõtlikkusega MS-i suhtes [181]. Veelgi enam, aksonaalne ASIC ekspressioon on ägedate MS kahjustuste piiril ülesreguleeritud [179]. Oluline on see, et amiloriidravi testiti juba PPMS-i kontrollimatus pilootuuringus [182]. Seal aeglustas see aju atroofiat ja leevendas DTI markeritega seotud koekahjustuste süvenemist.

cistanche taimAD jaoks

4.1.1.2 Uuringud

Amiloriid AON-is ACTION-uuringus hinnati amiloriidi kasutamist patsientidel, kellel oli esimene ühepoolse AON-i episood [183]. Selles topeltpimedas II faasi uuringus määrati 48 patsienti juhuslikult kas igapäevast ravi 10 mg amiloriidiga või platseebot. Ravi alustati 28 päeva jooksul pärast sümptomite tekkimist ja seda jätkati viis kuud. Steroidravi pärast AON-i algust oli lubatud, kuid mitte kohustuslik. PSE hindas peri-papillaarse RNFL paksuse muutust kuue kuu pärast. Selle lõpp-punktini siiski ei jõutud. Lisaks ei näidanud sekundaarsete tulemusnäitajate analüüs, sealhulgas struktuursed, visuaalsed ja elektrofüsioloogilised kriteeriumid, amiloriidravi eeliseid. Aktiivse ravi rühma patsientidel ilmnes isegi märkimisväärselt pikenenud VEP-de tippaeg.

Amiloriid SPMS-is Pärast mainitud PPMS-i pilootuuringu [182] positiivset tulemust testiti amiloriidravi efektiivsust SPMS-is mitmeharulises topeltpimedas faasi IIb uuringus paralleelselt fluoksetiini ja rilusooliga (MS-SMART). ) [184]. 96 nädala jooksul kaasati 223 patsienti, kes said kas 10 mg/päevas amiloriidi või platseebot. Kuid ravi amiloriidiga ei tekitanud mingeid erinevusi pSE-s, st PBVC-s pärast 96 nädalat. Lisaks sekundaarne MRI (PBVC pärast 24 nädalat, uued või suurenevad T2 kahjustused pärast

96 nädalat) ja kliinilised tulemusnäitajad (nt muutused EDSS-is) ei olnud täidetud.

4.1.1.3 Kommentaar

Lisaks ACTION ja MS-SMART uuringute negatiivsetele tulemustele ei suutnud suured registripõhised kohortuuringud tuvastada seost amiloriidravi ja SM-i või MS-ga seotud haiglaravi riski vähenemise vahel, mis seab veelgi kahtluse alla amiloriidi efektiivsuse SM-i korral [185]. .

Veelgi enam, kuna AON-i patofüsioloogiat vahendavad peamiselt põletikulised protsessid [186], võib neuroaksonaalse kaotuse selektiivne sihtimine ilma immunoloogilist vastust mõjutamata olla ebapiisav. Märkimisväärne on see, et ACTION-uuringus said 20 protsenti platseebot saanud patsientidest, kuid ravirühmas ainult 5 protsenti patsientidest steroide pärast AONi algust [183]. Arvestades nägemisfunktsioonide paranemist kortikosteroidraviga AON-is [187], võis steroidide manustamise suurem sagedus mõjutada tulemust platseeborühma kasuks. See seos on eriti oluline, arvestades ravi pikendatud ajavahemikku 28 päeva jooksul pärast ravi algust, kuna oluline kahjustus võis tekkida juba enne ravi alustamist [183]. Tulevased uuringud peaksid seetõttu uurima amiloriidravi kohustuslikus kombinatsioonis suure annusega IVMPS-iga kiiresti pärast AON-i algust. Samaaegsed immunosupressiivsed strateegiad võivad näiteks suurendada amiloriidi efektiivsust, parandades põletikulist miljööd ja immuunvahendatud neuroaksonaalset kahjustust.

Eelkõige on ebakindlust ka amiloriidi toimemehhanismiga SM-i korral. ASIC-i avanemist vahendab happeline keskkond. Hämmastavalt demonstreeriti rakuvälist atsidoosi ainult EAE imikute kahjustuste korral [180]. SM-i puhul ainult oletati atsidoosi, kuna põletikulistes kahjustustes ilmnes kõrgem laktaadikontsentratsioon [188]. Kuid see laktaadi suurenemine näis olevat korrelatsioonis põletiku astmega ja oli juba vähenenud inaktiivsete naastude korral, kahtledes veelgi amiloriidi mõjus, eriti progresseeruva MS korral. Kooskõlas sellega täheldati ASIC ekspressiooni MS kahjustustes peamiselt kahjustuse piiril, mis on seotud põletikulisema miljööga [179]. Hiljutises uuringus hinnatakse MS-i patsientide ajukoe pH-taseme pildistamispõhiseid mõõtmisi ja see võib sellele probleemile valgust tuua [189].

4.1.2 Fluoksetiin

4.1.2.1 Taust

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) on hästi tuntud ravimid psühhiaatriliste häirete raviks [190]. Üks neist SSRI-dest on fluoksetiin. Vaatamata selle traditsioonilisele kasutamisele mainiti 1991. aasta aruandes

20 MS-i patsienti, kellel ilmnes fluoksetiinravi ajal kliiniline paranemine [191]. Seetõttu kasutati SSRI-de kasutamist valdkonnasneuropõletikja neurodegeneratsioon. SSRI-de taaskasutamist toetasid veelgi EAE katsetest saadud teadmised. Seal leevendas nii fluoksetiini profülaktiline kui ka terapeutiline kasutamine EAE kliinilist progresseerumist ja parandas haiguse remissiooni [192, 193]. Arutatakse mitmeid EAE leevendamise aluseks olevaid mehhanisme. Eelkõige aneuroprotektiivnekaalutakse toimimisviisi. Näidati, et fluoksetiin stimuleerib astrotsüütide glükogenolüüsi ja laktaadi vabanemist, tagades seeläbi neuronite energiavarustuse [194, 195]. Lisaks suurendab fluoksetiin neurotroofsete faktorite tootmist [196] ja inhibeerib pingest sõltuvat kaltsiumi [197] ja naatriumikanaleid [198]. Sel viisil takistab fluoksetiin Ca2 pluss ja Na plus -indutseeritud neurotoksilisust [197, 198]. Edasineuroprotektsioon, näitavad mitmed mudelid fluoksetiini stabiliseerivat mõju BBB-le tihedate ühendusmolekulide taastamise kaudu [199, 200]. Lõpuks on fluoksetiinil mitmeid mõjusid põletikulisele reaktsioonile. Nende hulgas on inhibeeritud mikrogliia aktiveerimine [200], häiritud gliaalantigeeni esitlus [201] ja seejärel põletikueelsete tsütokiinide vähenenud vabanemine T-rakkude poolt [202].

Cistanche tubulosa on väga hea neuroprotektiivse toimega

4.1.2.2 Uuringud

Alates 2012. aastast hinnati randomiseeritud topeltpimedas II faasi uuringus fluoksetiini mõju haiguse progresseerumisele 77 PPMS-i ja 55 SPMS-i patsiendil (FLUOX-PMS) [203]. Osalejad said 108 nädala jooksul kas 40 mg fluoksetiini päevas või platseebot. PSE hindas aega 12-nädalani, kinnitas, et T25FW või 9HPT suurenes 20 protsenti. Siiski ei täheldatud olulist paranemist esmaste ja teiseste eesmärkide (nt kognitiivsed testid ja MRI kriteeriumid) analüüsimisel.

Fluoksetiini uuriti täiendavalt juba kirjeldatud mitme rühmaga IIb faasi MS-SMART uuringus annuses 40 mg päevas [184]. Sada üksteist SPMS-i patsienti määrati fluoksetiini rühma ja 112 said platseebot. Kuid fluoksetiin ei mõjutanud pSE-d, nimelt PBVC-d, pärast 96 nädalat. Vastupidi, PBVC isegi paranes võrreldes platseeboga 24 nädala pärast. Sekundaarsete eesmärkide osas vähendas fluoksetiinravi uute või suurenevate T2 kahjustuste arvu. Muud teisesed tulemusnäitajad (nt muutused EDSS-is) ei olnud täidetud.

4.1.2.3 Kommentaar

Kokkuvõttes ei andnud fluoksetiinravi kahes II faasi uuringus positiivseid tulemusi. Kuigi MS-SMART uuring oli piisava võimsusega [184], täheldati FLUOX-PMS uuringus ootamatult madalat haiguse progresseerumise määra, mis vähendas oluliselt selle võimsust [203]. Lisaks ei näidanud topeltpime platseebokontrollitud uuring 42 PPMS-i või SPMS-iga patsiendiga fluoksetiinravi eeliseid [204]. Kui võtta kokku fluoksetiini ebaõnnestumine kõigis kolmes uuringus, on veenev kasulik toime progresseeruva MS korral ebatõenäoline.

Kui vaadata toimeviisi, siis algselt eeldatud valdavneuroprotektiivnefluoksetiini rolli võib kaaluda üles selle põletikuvastane toime. Fluoksetiinravi põhjustab mitmesuguseid immunomoduleerivaid protsesse, mida täheldati nii loomadel kui ka inimestel tehtud uuringutes [193, 205]. Samamoodi osutus fluoksetiin tõhusaks loommudelites, mida iseloomustab tugev põletikuline patofüsioloogia [192, 193]. Loommudelite kasutamine, mida iseloomustab väljendunud põletikuline patofüsioloogia, võib samuti selgitada, miks fluoksetiinravi paljulubavaid andmeid prekliinilistes katsetes ei saanud üle kanda kliinilistesse uuringutesse, mis hõlmasid progresseeruva MS-ga patsiente. Võimalik, et progresseeruva MS loommudel, nagu EAE mitterasvunud diabeetilistel hiirtel, oleks olnud sobivam, et uurida fluoksetiini mõju progresseeruvate haiguste kulgude patofüsioloogiale.

Täiendav toetus fluoksetiini valdavale põletikuvastasele rollile on saadud kahest kliinilisest uuringust. Esiteks vähendas estsitalopraam, teine ​​SSRI, ägenemiste kumulatiivset riski võrreldes avatud uuringu kontrollidega [206]. Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus RRMS-i ja SPMS-i patsientidel vähendas fluoksetiin ise ka GEL-ide moodustumist [207]. Kooskõlas fluoksetiini oletatava kasutamisega retsidiveeruva SM-i korral on MS-SMART uuringus T2 kahjustuste vähenemine, kuigi seda tähelepanekut tuleb kinnitada, arvestades, et gadoliiniumijärgsed skaneeringud algtasemel puudusid [184]. Kokkuvõttes võib fluoksetiinist kasu saada pigem retsidiveeruva kui progresseeruva MS-ga patsientidele.

4.1.3 Rilusool

4.1.3.1 Taust

Glutamaadi eksitotoksilisus on laialdaselt arutatud mehhanism, mis aitab kaasa neurodegeneratsiooni patofüsioloogiale [208]. Glutamaadi eksitotoksilisuse aluseks olevad protsessid hõlmavad aksonite kahjustusi ja neuronaalsete rakkude surma [209, 210]. Lisaks põhjustab glutamaadi eksitotoksilisus oligodendrotsüütide kahjustusi ja sellele järgnevat demüeliniseerumist [208]. Seetõttu pälvisid glutamaadi antagonistid huvi kuineuroprotektiivneteraapiad.

Üks hästi tuntud glutamaadi antagonist on rilusool, mida kasutatakse tavaliselt amüotroofse lateraalskleroosi ravis [211]. Lisaks glutamaadi närvilõpmetest vabanemise pärssimisele stabiliseerib rilusool naatriumikanaleid inaktiveeritud olekus [211]. Vastavalt sellele näitasid EAE katsedneuroprotektiivnerilusooli kasutamisest põhjustatud toimed [210]. Lisaks näitas 16 progresseeruva MS-ga patsiendiga läbiviidud pilootuuring rilusooliga ravi tõttu emakakaela atroofia esinemissageduse vähenemist [212].

4.1.3.2 Uuringud

Pärast nimetatud pilootuuringut progresseeruva MS-ga uuriti rilusooli täiendavalt mitme haruga IIb faasi MS-SMART uuringus [184]. Kaasati kakssada kakskümmend kolm SPMS-i patsienti, kes said 96 nädala jooksul kas 100 mg/päevas rilusooli või platseebot. Aktiivse ravi rühm ei vastanud aga pSE-le (PBVC pärast 96 nädalat) ega kõikidele sekundaarsetele tulemusnäitajatele (nt muutused EDSS-is või MSFC-s).

4.1.3.3 Kommentaar

Lisaks MS-SMART-uuringule ja pilootuuringule hinnati rilusooli täiendavalt kombinatsioonis iganädalaselt manustatava interferoon- 1a-ga [213]. Selles randomiseeritud platseebokontrolliga II faasi uuringus osales 43 RRMS-i või kliiniliselt isoleeritud sündroomiga patsienti. Tuleb märkida, et ravi rilusooliga ei vähendanud selles uuringus aju atroofiat. Kooskõlas rilusooli tulemustega ei parandanud ravi NMDA antagonisti memantiiniga retsidiveeruva ja progresseeruva MS-ga patsientide kognitiivseid häireid [214]. Arvestades rilusooli ja memantiinravi mõju puudumist nii kesknärvisüsteemi atroofiale kui ka kliinilistele parameetritele, tekib küsimus, mil määral on glutamaadi eksitotoksilisus oluline SM neurodegeneratiivsete protsesside jaoks. Teisest küljest põhjustab glutamaadist sõltuvate raku sihtmärkide ja toimemehhanismide suur arv nende glutamaadi antagonistide pleiotroopset toimet [208]. Lõpuks võib asjakohaste signaaliradade edasine tuvastamine koos väga spetsiifiliste ühendite väljatöötamisega edendada meie arusaamist glutamaadi eksitotoksilisuse rollist neurodegeneratsioonis MS ajal.

4.1.4 Ubikinoon – idebenoon

4.1.4.1 Taust

Ubikinoon (CoQ) on antioksüdant ja lipofiilne elektronide kandja mitokondriaalses elektronide transpordiahelas. Kuid madal vees lahustuvus muudab CoQ kliiniliseks kasutamiseks ebapraktiliseks [215]. Idebenooni, CoQ vees lahustuvat lühikese ahelaga analoogi [216], kasutatakse terapeutiliselt Friedreichi ataksia ja Leberi päriliku optilise neuropaatia ravis, mis mõlemad on põhjustatud mitokondriaalsest düsfunktsioonist [217]. Nii nagu CoQ, detoksifitseeris idebenooni manustamine vabu radikaale ja pärsib lipiidide peroksüdatsiooni [218]. Lisaks taastab idebenooniga töötlemine mitokondriaalse funktsiooni potentsiaalselt elektronide voolu taastamise kaudu möödaviigumehhanismi abil [219, 220]. Kuna oksüdatiivne stress ja mitokondriaalne düsfunktsioon aitavad kaasa ka neuroaksonaalsetele kahjustustele neuropõletiku ja neurodegeneratsiooni korral [8], peetakse idebenooni SM-i oletatavaks aineks [215].

Peale selleneuroprotektiivneIdebenoonil on ka põletikuvastased omadused. Mikrogliia korral pärssis see põletikueelsete tegurite (nt interleukiin (IL)-1, kasvaja nekroosifaktor-) tootmist ja kutsus esile nihke M2 fenotüübi suunas, mis on seotud põletikuvastase ja regeneratsiooniga [221]. . antudneuroprotektiivneja immunomoduleerivate omadustega, võib idebenoon olla paljulubav ravim MS-s.

4.1.4.2 Uuringud

Topeltpimedas platseebokontrolliga I/II faasi uuringus hinnati idebenooni 77 PPMS-i patsiendil (IPPoMS) [222]. 1--aastasele ravieelsele perioodile järgnes 2-aastane aktiivne faas igapäevase 2250 mg idebenooni manustamisega. PSE uuris EDSS-i, T25FW, 9HPT ja Scrippsi neuroloogilise puude skaala koosneva kombineeritud kaaluga kohandatud puude skoori (CombiWISE) muutust [223]. Kuid ravi ei mõjutanud CombiWISE-d. Lisaks ei näidanud sekundaarsete eesmärkide hindamine, sealhulgas muutused vatsakeste mahu suurenemises ja erinevused CombiWISE üksikutes kategooriates, idebenooni poolt esile kutsutud märkimisväärseid paranemisi.

Seejärel kutsuti kõik IPPoMS-uuringu lõpetanud patsiendid avatud laiendusuuringusse [224]. Seal peaksid kõik patsiendid saama idebenooni veel 1 aasta. Kahjuks puudub laiendusuuringu avaldamine.

4.1.4.3 Kommentaar

Olemasolevate kliiniliste andmete nappus takistab idebenooni rolli analüüsimist SM-is. Lisaks on prekliinilised arusaamad hõredad. Idebenooni testiti kunagi EAE puhul, kuid see ei mõjutanud haiguse esinemissagedust, algust ega raskusastet [225]. Lisaks ei mõjutanud idebenoonneuropõletikvõi aksonite kahjustus.

Võib oletada, et idebenooni ebaõnnestumine oli seotud selle funktsiooni sõltuvusega tsütoplasmaatilisest NAD(P)H: kinoonoksidoreduktaasist 1 (NQO1). NQO1 katalüüsib idebenooni redutseerimist idebenooniks [220]. Kui idebenoonil endal on oksüdatiivsed omadused [226] ja see kahjustab elektronide transpordiahelat [227], siis soodsad toimed omistatakse idebenoonile [215]. Kahjuks piirdub NQO1 ekspressioon peamiselt astrotsüütide ja oligodendrotsüütide alamhulgaga, samas kui neuronites on see haruldane [228]. Seetõttu on potentsiaal otseneuroprotektsioonon piiratud [229]. Kuna aga NQO1 ekspressioon on indutseeritav, võib kombinatsioon neuronites NQO1 selektiivselt ülesreguleerivate ainetega jõustada idebenooni ravi neurodegeneratsiooni korral [229].

Kokkuvõttes takistab andmete vähesus eeldada idebenooni mõjuneuropõletik. Sellegipoolest on IPPoMS-i uuringu ülivõimas jõudlus ja loomkatsetest saadud arusaamad vastuolus idebenooni kasuliku rolliga PPMS-is, vähemalt siis, kui seda kasutatakse monoteraapiana.

cistanche'i ülevaated : Cistanche'il on väga hea neuroprotektiivne toime

4.2 Neuroregeneratiivsed lähenemisviisid

4.2.1 Erütropoetiin

4.2.1.1 Taust

Erütropoetiin (EPO) on kehasisene hormoon, mis stimuleerib erütropoeesi. Huvitaval kombel tuvastas koeekspressiooni uuring EPO ja selle retseptori (EPOR) kesknärvisüsteemi neuronites, gliaalrakkudes ja ka endoteelirakkudes [230–232]. Uued tõendid kirjeldavad EPO-EPO-R-telge endogeensenaneuroprotektiivnesüsteem aktiveerub vastusena neuronaalsetele kahjustustele hüpoksia, metaboolse stressi või põletiku tõttu, nagu on täheldatud EAE puhul [233, 234]. Seega leevendas eksogeenselt manustatud EPO kliinilisi tunnuseidneuropõletikhiirtel [235–237]. Kliiniline paranemine sõltub vähemalt osaliselt remüelinisatsiooni esilekutsumisest. Näiteks in vitro soodustab EPO OPC diferentseerumist ja oligodendrotsüütide küpsemist [230, 238]. Lisaks suurendab see müeliinimarkerite ekspressiooni pärast kuprisooni poolt indutseeritud demüeliniseerumist ja OPC-de proliferatsiooni EAE ajal [239, 240].

Lisaks remüelinisatsioonile hoiab EPO ära autoimmuunsuse erinevaid tunnuseidneuropõletik, nagu BBB lagunemine või aksonite vigastus [235–237]. Selle aluseks olevad mehhanismidneuroprotektsioonNeed hõlmavad neurotroofseid [241], antioksüdatiivseid [242] ja apoptootilisi protsesse [243]. Veelgi enam, EPO moduleerib põletikulist vastust, mille tulemuseks on regulatoorsete T-rakkude suurenenud laienemine ja TH 17 rakkude diferentseerumise pärssimine [236].

Lisaks eelnimetatud prekliinilistele vaatlustele näitas väike uurimuslik avatud faasi I/IIa uuring suurtes annustes EPO-ravi kohta pikaajalist märkimisväärset kõndimiskauguse suurenemist ja kognitiivsete häirete paranemist PPMS-i ja SPMS-i puhul [244]. Pikaajalist EPO-ravi hinnati täiendavalt väikeses uuringus SPMS-i kohordis, mis näitas EPO kasulikku toimet neurofüsioloogiliste kriteeriumide (nt suurenenud intrakortikaalse hõlbustamise) ja väsimuse vähenemise suundumuse osas [245].

4.2.1.2 Uuringud

Pärast esimesi paljutõotavaid kliinilisi tulemusi viidi läbi randomiseeritud topeltpime II faasi uuring, milles osales 18 PPMS-i ja 34 SPMS-i patsienti (ilma retsidiivideta viimase 2 aasta jooksul) [246]. Keskmine haiguse kestus varieerus EPO-rühmas 16,7 aastast platseeborühmas 14,9 aastani. Osalejad said kas 48,000 RÜ EPO-d või platseebot 24 nädala jooksul (esimesel poolel kord nädalas, seejärel kord kahe nädala jooksul), millele järgnes 24-nädalane vaatlusperiood. IVMPS 1 g manustati enne esimest ja teist EPO või platseebo infusiooni. pSE uuris maksimaalsest kõnnivahest koosneva liitskoori muutust.

tants, käteosavus ja tunnetus 24 nädala pärast. EPO-ga ravitud patsientidel ilmnes koondskoori kerge tõus, mis viitas kliinilisele paranemisele. See suundumus ei olnud aga märkimisväärne ja seda ei saanud täheldada pärast 48. nädalat. Kliiniliste parameetrite analüüs (nt EDSS ja MSFC), MRI hindamine (nt T2 kahjustuse maht ja PBVC) ning patsientide teatatud tulemused (36-Item Short-Form Health Survey [247]) ei näidanud mingeid tulemusi. EPO-ravi eelised. Mis puutub ohutusprofiili, siis enamik aktiivse ravi rühma patsiente vajas suurenenud hematokriti tõttu verevõtmist ja neil tekkis sagedamini hüpertensiivseid episoode.

4.2.1.3 Kommentaar

Kuigi esimene uurimuslik pilootuuring näitas EPO-ravi paranemist, eriti motoorsete funktsioonide osas [244], ei suudetud neid tulemusi läbivaadatud II faasi uuringus korrata, kuigi täheldati positiivset suundumust [246]. Ebaõnnestumise põhjuseks võib olla haiguse keskmine kestus üle 16 aasta. Tõepoolest, remüelinisatsioon väheneb MS kestusega ja seda esineb vähem krooniliste kahjustuste korral [6, 87]. Seega võivad remüeliniseerumist soodustavad ained olla varasemate haiguste korral tõhusamad, kuna nende mõju pikaajalistele mitteaktiivsetele kahjustustele on kaheldav. Kooskõlas selle eeldusega toetas väike topeltpime uuring EPO-ravi efektiivsust ägeda retsidiiviga RRMS-i patsientidel [248]. Esimesed paljulubavad EPO tulemused AON-is platseebokontrolliga II faasi uuringus toetavad seda hüpoteesi veelgi [249]. Kokkuvõttes võis haiguse progresseerumise kaugelearenenud staadiumis patsientide valik varjata EPO-ravi potentsiaalselt olemasolevaid kasulikke mõjusid.

Sellegipoolest takistavad EPO võimalikku kasutamist MS-s kõrvalmõjud. EPO manustamine mitte ainult ei indutseeri erütropoeesi, vaid sellel on ka mitmeid muid tagajärgi, nagu vasokonstriktsioon või trombotsüteemia, suurendades seeläbi trombembooliliste sündmuste ja hüpertensiooni riski [233]. Seega jäeti kliinilistest uuringutest välja kardiovaskulaarsete riskifaktoritega, trombembooliliste sündmuste anamneesis või liikumatusega patsiendid [246, 249, 250]. Lisaks võib EPO põhjustada haruldast, kuid potentsiaalselt surmavat punaliblede aplaasiat [251]. EPO ja EPO-R ekspressiooni tõttu mitmel pahaloomulisel kasvajal [252] ja teadete tõttu kasvaja laienemisest EPO-ravi ajal [253, 254] ei tohiks seda ravimit manustada ka pahaloomuliste kasvajate anamneesiga patsiendid. Kokkuvõttes ei sobiks märkimisväärne osa patsientidest, eriti multimorbiidsuse all kannatavatest patsientidest, ravile isegi siis, kui EPO oleks MS-i korral efektiivne.

Teisest küljest ei pruugi kudesid kaitsvaid protsesse vahendada ainult klassikalise EPO-R kaudu. Eelkõige näib, et need toimed on esile kutsutud erineva EPO piirkonna interaktsioonist heteromeerse retseptoriga, mis koosneb ühest EPO-R subühikust ja ühisest ahelast, mida jagavad IL-3 retseptorite perekonna liikmed [233, 255]. . Seega näidati, et EPO derivaadid esinevadneuroprotektsioonerütropoeesi mõjutamata [235]. Nende derivaatide hulgas on JM-4 [256]. See peptiid kaitses hiiri demüelinisatsiooni eest ja leevendas põletikueelset vastust, parandades seeläbi EAE kliinilisi tunnuseid [256]. Pange tähele, et hiljuti algatati varase I faasi uuring, et hinnata JM-4 ohutust ja efektiivsust MS-i kontekstis [257].

4.2.2 Karboksülaasi ensüümid – biotiin

4.2.2.1 Taust

Biotiin on üldlevinud vees lahustuv vitamiin, mis toimib mitmete karboksülaaside olulise kaasensüümina [258]. Tuginedes juhtumiaruandele biotiini efektiivsuse kohta SPMS-is, viidi sisse esimesed uuringud, et hinnata biotiini kui potentsiaalset sihtmärki progresseeruva MS-i korral [259]. SM patsientide tserebrospinaalvedelikus (CSF) ja seerumis täheldatud biotiini tasemete vähenemine põhjustas biotiini taaskasutamist seosesneuropõletik[260]. Lisaks põhjustab biotiini ringlussevõtuks vajaliku ensüümi biotinidaasi vaegus [261] demüelinisatsiooni ja neuroloogilisi sümptomeid, mis on võrreldavad MS-ga [262].

Biotiini kasutamise põhjendus põhineb SM-i "virtuaalse hüpoksia" hüpoteesil [258]. Eeldatakse, et mitokondriaalne düsfunktsioon ja demüelinisatsioonist tingitud suurenenud energiavajadus põhjustavad energiapakkumise ja -nõudluse mittevastavust. Järelikult tooks see mittevastavus kaasa neuroaksonaalse kahjustuse. Biotiin võib potentsiaalselt lahendada nii vähenenud energiatootmise kui ka suurenenud nõudluse. Esiteks, kuna biotiini suurenenud kontsentratsioon on trikarboksüülhappe tsüklis osaleva kolme karboksülaasi kriitiline kaasensüüm, võib see soodustada neuronite ATP varustamist [263]. Teiseks on biotiini vajalik oligodendrotsüütides kahe karboksülaasi aktiivsuseks, mis toodavad rasvhapete sünteesi substraati [263]. Sel viisil võib biotiin suurendada remüeliniseerumist nende rasvhapete suurenenud taseme tõttu, mis on vajalikud müeliini tootmiseks [264]. Taastades soolase juhtivuse ja piirates seega membraani ergastuse Ranvieri sõlmedega, võib biotiin vähendada energiavajadust [265].

Täiendavad tõendid, mis toetavad biotiini kasulikku rolli SM-i puhul, pärinevad väikesest kontrollimatust uuringust, milles osales 23 PPMS-i ja SPMS-i patsienti, teatades visuaalsete ja motoorsete funktsioonide paranemisest peaaegu kõigil patsientidel [266]. Pärast seda pilootuuringut näitas esimene III faasi uuring 154 PPMS-i ja SPMS-i patsiendiga (SPI) puude leevendamist biotiinravi abil [267].

4.2.2.2 Uuringud

Teine topeltpime III faasi uuring algatati 2016. aastal (SPI2) [268], milles 227 PPMS-i ja 415 SPMS-i patsienti, kellel ei olnud viimase 2 aasta jooksul retsidiivid, määrati juhuslikult kas 300 mg/päevas biotiini või platseebot. Kõik patsiendid jäid uuringu topeltpimedasse platseebokontrollitud faasi, kuni viimasena osalenud osaleja jõudis 15. kuuni. Sel ajal läksid kõik patsiendid järgmisel plaanitud visiidil üle biotiinravile. Seetõttu kestis uuringu platseebokontrolliga osa 15–27 kuud (keskmine kestus: 20,1 kuud). DMT-ravi jätkamine oli lubatud kogu uuringu vältel. PSE hindas erinevusi patsientide osakaalus, kelle EDSS skoori või T25FW paranes 12 kuu pärast. Kahjuks ei andnud biotiin pSE osas märkimisväärset kasu. Lisaks ei vastanud uuring ühelegi teisesele tulemusnäitajale (nt aeg EDSS-i progresseerumiseni, muutus T25FW-s).

Lisaks SPI2 uuringule viidi läbi kaks uuringut reaalses keskkonnas. Esimene uuring viidi läbi seitsmel PPMS-i ja 36-l SPMS-i patsiendil, sealhulgas ka ägenevate patsientidega [269]. Kasutades avatud kujundust, said kõik patsiendid olemasoleva DMT korral lisaravimina 300 mg päevas biotiini 1 aasta jooksul. Üks kolmandik patsientidest teatas MS subjektiivsest halvenemisest, mis viis kahel juhul EDSS-i skoori suurenemiseni. Ainult kaks osalejat kogesid kliinilisi paranemisi, mis aga ei olnud EDSS-i vähendamiseks piisavad. Hämmastavalt läbis kogu uuringu kestuse ainult 24 patsienti 43-st. Peamised ärajätmise põhjused olid efektiivsuse puudumine ja sümptomite halvenemine.

Teises avatud uuringus reaalses keskkonnas osales 84 PPMS-i ja 94 SPMS-i patsienti [270]. DMT-de samaaegne tarbimine oli lubatud. PSE hindas puude paranemist pärast 12-kuulist suure annusega biotiinravi, mõõdetuna EDSS-i vähenemisega. EDSS skoori vähenemist täheldati ainult kuuel patsiendil. Teisesed tulemuste parameetrid, analüüsides puuet, töötlemiskiirust ja radioloogilist aktiivsust, ei näidanud patsiendi küsimustikus muid eeliseid peale valu ja ebamugavustunde mõõtme olulise paranemise. Kuigi ARR ei suurenenud võrreldes ajaga enne biotiinravi, näitas MRI hindamine radioloogilist aktiivsust umbes 30 protsendil MRI-ga patsientidest.

4.2.2.3 Kommentaar

Edasist kasutamist ei sea mitte ainult ebaõnnestumine kliinilistes uuringutes, vaid ka ebaselgus biotiini paljundatud rollis autoimmuunses neuroinflammatsioonis. Kliiniline paranemine biotiini asendamise kaudu biotinidaasi defitsiidi korral näib biotiini tõsise puuduse valguses ühtlane. Siiski näib ebatõenäoline, et pelgalt rasvhapete pakkumise suurendamine suurendab MS-i väga keerulisi remüeliniseerumisprotsesse. Veelgi enam, hiljutised prekliinilised andmed näitavad, et biotiini kasulik mõju autoimmuunsele neuropõletikule on vastuolus. Buonvicino jt teatasid, et biotiin ei suurendanud ATP taset hiire kortikaalsetes neuronites [271]. Lisaks ei suutnud biotiin kaitsta neuroneid glutamaadist põhjustatud eksitotoksilisuse ja oligodendrotsüüte kuprisooni poolt vahendatud vigastuste eest. Veelgi enam, biotiinravi ei mõjutanud EAE progresseerumist mitte-rasvunud diabeetilistel hiirtel, meenutades progresseeruvat MS-i [271]. Meie teadmiste kohaselt ei näidanud biotiin kunagi ka in vitro ega in vivo remüeliniseerumist soodustavat. Arvestades biotiinravi kasulike mõjude puudumist aju atroofiale ja seerumi neurofilamentide tasemele SPI2 uuringus [268],neuroprotektiivnemõju on samuti väga ebatõenäoline.

Lisaks kahtlustele selle toimemehhanismi suhtes, teatasid mõned uuringud ägenemiste ja MRI kahjustuste suurenenud esinemissagedusest suure biotiiniannuse ravi korral isegi patsientidel, kellel ei olnud varasemaid ägenemisi [267, 269, 270, 272–276]. Võimalikku biotiini poolt vahendatud mõju BBB terviklikkusele ei ole hinnatud. Lisaks ei ole suures annuses biotiini immunomoduleerivat toimet piisavalt selgitatud. Biotiiniga ravitud patsientidelt saadud PBMC-de uurimine kliinilise või MRI halvenemisega näitas immuunrakkude sageduse muutusi [277]: lümfotsüütide üldarvu vähenemist, CD4 pluss ja CD8 pluss T-rakkude arvu vähenemist ja rakkude arvu suurenemist. teatati klassivahetusmälu IgD-CD27 pluss B-rakkudest. Kahjuks ei iseloomustatud CD4 pluss T-rakkude alampopulatsioone täiendavalt, piirates järeldusi biotiini poolt vahendatud mõju kohta põletikulisele vastusele.

Kuid SPI2 uuring ei kinnitanud hirmu suurema retsidiivide esinemissageduse ees [268]. Lisaks uurib suur retrospektiivne uuring (IPBio-SeP) ägenemiste esinemissagedust biotiiniga ravitud patsientidel [278]. 1279 biotiini saanud patsiendi ja 483 kontrollrühma vaheanalüüs ei näidanud ägenemiste sageduse erinevust pärast 16 kuud.

Üks põhjus, miks biotiinravi SPI-ga võrreldes SPI2-uuringuga erinevad tulemused, võis olla märkimisväärselt kõrgem platseebo ravivastuse määr SPI2-uuringus, mis vähendas oluliselt selle uuringu võimsust [268]. Arvestades aga palju suuremat patsientide arvu SPI2 uuringus, on tõenäolisem, et SPI uuringus täheldatud kasulikud mõjud tulenesid 1. tüüpi veast [268]. Lisaks vähenes puude progresseerumise kiirus SPI2 uuringu mõlemas rühmas. See omakorda võis põhjustada vaatlusperioodi liiga lühikeseks jäämistneuroregeneratiivnemõjud. SPI2 uuringu uuringukavandi silmatorkav punkt on pSE, kuna see hindas puude paranemist. Siiski näib haiguse progresseerumise edasilükkamine olevat palju realistlikum kui kliiniliste sümptomite märkimisväärne paranemine.

Arvestades SPI2 uuringu ja kahe reaalses keskkonnas tehtud uuringu negatiivseid tulemusi, on biotiini kasulik toime progresseeruva MS korral ebatõenäoline.

4.3 Muud lähenemisviisid

4.3.1 Glükogeeni süntaasi kinaas-3-liitium

4.3.1.1 Taust

Kuna liitium on üks esimesi FDA heakskiidetud ravimeid, on see bipolaarsete häirete ravis oluline meeleolu stabilisaator [279]. Mitmetest EAE mudelitest saadud prekliinilised andmed annavad alust liitiumi kasutamisele neuroinflammatoorsetes seisundites [280, 281]. Kuigi liitium mõjutab erinevaid sihtmärke, parandab seeneuropõletiknäib olevat peamiselt vahendatud glükogeeni süntaasi kinaasi -3 (GSK-3) pärssimise kaudu [280]. Näiteks GSK-3 inhibeerimine häirib TH 1 [282] ja TH 17 rakkude [283] teket. GSK{8}} pärssimine võib samuti säilitada BBB terviklikkust WNT/-kateniini raja ülesreguleerimise kaudu [284]. Täiendavad tõendid liitiumi ja GSK-3 osaluse kohta SM-is on, kuna seerumi liitiumisisaldus on RRMS-i patsientidel vähenenud [285], samas kui GSK-3 ekspressioon oli PPMS-i põdevatel patsientidel ülesreguleeritud [286]. .

4.3.1.2 Uuringud

Pärast paljutõotavaid eelkliinilisi tulemusi viidi läbi avatud, hindajatega pimendatud I/II faasi uuring, milles osales 3 PPMS-i ja 20 SPMS-i patsienti [287]. Haiguse kestus varieerus 3 aastast 43 aastani. Uuring viidi läbi ristuva ülesehitusega, juhusliku määramisega liitiumiga töötlemisele kas esimesel või teisel aastal. Liitiumi annused varieerusid vahemikus 150 kuni 300 mg päevas. Lubatud oli samaaegne ravi DMT-dega (natalisumab, interferoon-, GA). Liitiumi kasutamine andis positiivseid, kuid mitteolulisi suundumusi pSE, st PBVC jaoks. Veelgi enam, liitiumravi ei mõjutanud sekundaarseid kliinilisi eesmärke (nt muutused EDSS-is, MSFC-s), kuid parandas märkimisväärselt patsientide teatatud tulemusi MS-i elukvaliteedi{14}} küsimustiku vaimsete valdkondade osas [288].

4.3.1.3 Kommentaar

Lisaks avatud kujundusele takistavad tulemuste tõlgendamist heterogeensed algtaseme karakteristikud erinevate haiguste kestuse ja DMT-de samaaegse rakendamise osas mõnel patsiendil. Kahjuks puuduvad andmed korrelatsioonide kohta tulemuste ja DMT tarbimise või patsientide liitiumi seerumitaseme vahel, mis oleks võinud olla huvitav, arvestades manustatud väikeseid annuseid.

Lisaks ei saa mõjutatud sihtmärkide mitmekesisuse tõttu välistada liitiumi põhjustatud neuroinflammatsiooni süvenemist. Võimalike kaasatud mehhanismide hulgas on WNT/-kateniini poolt vahendatud remüelinisatsiooni düsfunktsioon [289]. Teine näide on proteiinkinaasi Akt-1 aktiveerimine liitiumi poolt, kuna hiljutised andmed näitavad Akt-1 kahjulikku rolli EAE-s [290]. Kooskõlas sellega näitas liitiumravi retrospektiivne analüüs, mis hõlmas 101 USA veterani, kellel oli igat tüüpi MS, suurenenud retsidiivide esinemissagedust. EDSS-i halvenemine aeglustus aga märkimisväärselt [291].

Arvestades osalejate väikest arvu, metodoloogilisi piiranguid ja muude võimalike uuringute puudumist, on liitiumi roll MS-is endiselt tabamatu.

5 Arutelu

Selles ülevaates anname värskenduse kliiniliste uuringute kohta, milles hinnatakse remüeliniseerumist soodustavaid strateegiaid,neuroprotektiivneravi ja muud lähenemisviisid, mis kas ebaõnnestusid või katkestati muudel põhjustel. Seetõttu jätkame oma varasemate arvustuste seeriat ebaõnnestunud katsete kohta MS-i kontekstis [292–295]. Märkimisväärne on see, et praegune värskendus immunomoduleerivate ainete ebaõnnestunud või katkenud uuringute kohta on hiljuti esitatud eraldi artiklis [9].

Kõige olulisem ebaõnnestunud katsetest saadud õppetund on edasiste uuringute vajadus. Paljud kaasatud teed on teada. Siiski ei saa me lõpuks aru nende koosmõjust, mille tulemuseks on remüelinisatsioon, ja mis veelgi olulisem, selle puudulikkuse aluseks olevaid mehhanisme [6]. Puudub arusaam, miks mõnel patsiendil remüelinisatsioon ebaõnnestub, samas kui teistel on suur osa remüeliniseerunud kahjustustest [87]. Nende piisavaks käsitlemiseks on vaja täiendavaid teadmisi remüelinisatsiooni olulistest protsessidest. Arvestades kahjustuste heterogeensust, haiguse kulgude mitmekesisust ja MS-i keerukust, tundub ebatõenäoline, et üksikute radade sihtimine oleks tõhus [296]. Seetõttu tundub paljutõotavam lähenemisviiside kombinatsioon, mis mitte ainult ei soodusta OPC levikut ja diferentseerumist, vaid loob ka soodsa mikrokeskkonna [297]. Lisaks võib kombinatsioon immunomoduleerivate ravimitega luua vähem põletikulise, kuid soodsama miljöö, mis suurendab remüeliniseerumist ja annab täiendavat kasu MS patofüsioloogia laiemalt käsitlemisel. Läbivaadatud ravimitest, mida testiti kombinatsioonis immunomoduleerivate ainetega, uuriti enamikku aineid kui interferooni lisaravimeid [22, 60, 71, 98, 120, 169]. Interferooni vahendatud mehhanismide rohkuse tõttu on aga suur risk (ettenägematuteks) koostoimeteks [38]. Arvestades neid ettearvamatuid koostoimeid, võib ühendite kasutamine koos interferooniga põhjustada antagonistlikke toimeid. Näiteks atorvastatiini puhul on kombineeritud kasutamine interferooniga potentsiaalselt antagoniseerinud interferooni poolt vahendatud MMP-de supressiooni ja STAT 1 fosforüülimist [36, 37]. See võis aktiivse ravi rühmas nõrgendada kasulikke kliinilisi toimeid. Teisest küljest võib interferooni kombinatsioon ühenditega, mis indutseerivad võrreldavaid protsesse, katta erinevusi aktiivse ravi ja kontrollrühma vahel, nagu on kirjeldatud inosiini (vt punkt 3.1.4) ja minotsükliini (vt punkt 3.3.2) puhul. Seevastu monoklonaalsed antikehad, nagu natalisumab, võiksid olla sobivam alternatiiv, kuna neil on interferooniga võrreldes mitmeid eeliseid. Esiteks hõlbustavad selektiivsemad toimemehhanismid kombinatsioone lootustandvate ühenditega, kuna interaktsioone molekulaarsel tasandil on lihtsam ennustada [298]. Teiseks tagavad monoklonaalsete antikehade ravid parema haiguse kontrolli ja põletikulise aktiivsuse tugevama mahasurumise, muutes need soodsaks partneriks täiendavates uuringutes.neuroregeneratiivneagendid [299].

Samuti täheldasime suundumust kasutada ümber tuntud ravimeid, mis on litsentseeritud muude autoimmuunhaiguste kontekstis.neuropõletik. Seeläbi ei vähenda uurijad mitte ainult ettenägematute kõrvaltoimete riski, vaid vähendavad ka kulusid ja kiirendavad turule sisenemiseks kliiniliste uuringute eri etappide kulgu. Ükski neist ravimitest ei ole aga olnud üllatavalt edukas [22, 142, 169, 183, 184, 203, 222, 246, 287]. Lisaks efektiivsuse puudumisele põhjustab esialgne heakskiitmise näidustus mõnel juhul kõrvaltoimeid, mis piiravad SM-i kasutamist, nagu on näha EPO puhul [233]. Sellegipoolest näitab viimane näide, et uute ja spetsiifilisemate derivaatide kavandamine võib olla viis kõrvalmõjude vähendamiseks, kuid siiski esialgsest põhjendusest kasu saada.

Arvestades eelkliinilistes katsetes tõhusaks osutunud lähenemisviiside sagedast ebaõnnestumist, on ilmne, et loommudelid aitavad uurida kesknärvisüsteemi autoimmuunsuse spetsiifilisi tahke, kuid ei saa sarnaneda kogu MS-i keerukusega. Näiteks kuprisooni mudel annab väärtuslikku teavet remüeliniseerumise protsessidest, kuid jätab tähelepanuta põletikulise mõju [110]. Teine kasulik vahend neuroregeneratiivsete võimete uurimiseks on mudel, milles kasutatakse valgeaine gliotoksiini lüsoletsitiini süstimist [300]. See lokaliseeritud piirkonnas esinev äge vigastus võimaldab hinnata remüeliniseerumist jätkuva koekahjustuse puudumisel [301]. See vigastus tekib aga ilma lümfotsüütide kroonilise kaasamiseta [296]. EAE seevastu jagab MS-ga palju immunoloogilisi ja histoloogilisi omadusi. Siiski võib käimasoleva põletikulise vastuse intensiivsus takistada remüelinisatsiooni uurimist [296].

Lisaks on väga oluline valida loommudelid vastavalt testitud ühendite eeldatavale toimemehhanismile. Näiteks tuleks neurodegeneratsiooni ravivaid aineid uurida mudelites, millel on samad progresseeruva MS patofüsioloogilised tunnused, nagu EAE mitterasvunud diabeetilistel MS hiirtel [271, 302]. Sellegipoolest tuleb paljutõotavaid aineid hinnata mitte ainult ühes loommudelis, vaid erinevates in vivo ja in vitro lähenemisviisides, mis hõlmavad mitmesuguseid MS-ga seotud aspekte.

Teine oluline aspekt hõlmab sageli täheldatud probleeme seoses eelkliiniliste andmete reprodutseeritavusega erinevate laborite vahel. Need probleemid põhinevad osaliselt katsete tugeval sõltuvusel sellistest teguritest nagu loomade tüvi või geneetiline taust, keskkond või toitumine [303]. Lootustandvaks lähenemisviisiks loomkatsetest saadud arusaamade reprodutseeritavuse parandamiseks võivad olla prekliinilised randomiseeritud kontrollitud uuringud (pRCT), mis viiakse läbi mitmes erinevas laboris standardsetes tingimustes [304]. Need RCT-d võivad pakkuda eelkliiniliste andmete suuremat võrreldavust ja kehtivust. Seetõttu võivad need pRCT-d olla oluliseks sammuks, et ületada lõhe prekliiniliste uuringute ja I faasi kliiniliste uuringute vahel.

Lisaks tuleb arutada, mil määral tuleks varajastes kliinilistes uuringutes ühendeid tingimata hinnata ainult uuringu tulemusnäitajate statistilise olulisuse saavutamise põhjal. Mõnel juhul, näiteks GSK239512 [120], võib efekti suurus olla ülehinnatud. Seetõttu, võib-olla ka juba niigi kõrgeid kulusid silmas pidades, olid paljud uuringud tõenäoliselt ebapiisavad. Sellegipoolest võivad need uuringud anda olulist teavet hinnatud ühendite toimemehhanismide kohta. Veelgi olulisem on see, et alarühmade analüüse saab kasutada patsientide valimiseks, kes võivad ravist kasu saada järgmistes kliinilistes uuringutes. Seetõttu ei tohiks lootustandvaid kandidaate kõrvale heita ainult seetõttu, et nad ei suutnud pSE-d täita.

6 Järeldused

Peamine järeldus on asjakohaste uuringukavade kriitiline nõue. Kõige tähtsam on see, et uuritavates uuringutes on endiselt vaja usaldusväärseid ja tundlikke tulemusparameetreidneuroregeneratiivneteraapiad. Praeguseks ei ole saadaval ühtegi markerit, mis eristaks olemasolevat ja remüeliniseerunud müeliini [6]. Lisaks pole selge, kuidas remüelinisatsiooni õigesti kvantifitseerida. On ilmnenud mitmesugused pildistamistehnikad, sealhulgas MTR, DTI või positronemissioontomograafia, mis on juba tõestatud, et need kujutavad remüelinisatsiooni ulatust [305–307]. Neid meetodeid ei kasutata aga laialdaselt ega ole piisavalt valideeritud [308]. Läbi vaadatud uuringutes kasutati ainult GSK239512 uuringus üht neist meetoditest, nagu on kirjeldatud [120]. Teine lähenemisviis remüeliniseerivate efektide tuvastamiseks on multifokaalsete VEP-de mõõtmine, tehnika, mis kasutab samaaegset nägemisvälja stimulatsiooni [96]. Sel viisil pakuvad multifokaalsed VEP-id tavaliste VEP-idega võrreldes kõrgemat tundlikkust ja spetsiifilisust eesmise nägemisraja regeneratsiooni tuvastamisel [309].

Uurivate uuringute osasneuroprotektiivnelähenemisviise, võivad tulevased katsed hõlmata ka neurofilament kerge ahela (NFL) mõõtmist. Neurofilamendid on osa neuronaalsest tsütoskeletist ja on eriti rikastatud aksonitega. Seega vabanevad neurofilamendid neuroaksonaalse vigastuse korral CSF-i ja seerumis [310], muutes NFL-i mõõtmise paljulubavaks vahendiks.neuroprotektiivnemõjud. Kuigi NFL ei ole MS-spetsiifiline, näidati, et see on haiguse aktiivsuse biomarker ja MS-i pikaajalise tulemuse ennustaja, jälgides nii neuroinflammatoorseid kui ka neurodegeneratiivseid kahjustusi [310–312].

Lisaks nendele parameetritele on nõudlus piisavate kliiniliste tulemuste kriteeriumide järele veelgi kriitilisem. Ühendid on edukad ravivõimalused patsientide hooldamisel ainult siis, kui need mitte ainult ei paranda parakliinilisi parameetreid, vaid pakuvad patsientidele asjakohast kasu. Seetõttu on kiiresti vaja tundlikke kliinilisi lõpp-punkte, mis kajastavad neuroregeneratsiooni mõjusid (nt kognitiivsete sümptomite paranemist). Eelkõige näivad SYNERGY [98] ja IPPoMS uuringutes [222] kasutatud erinevate kliiniliste mõõtmete integreeritud kliinilised skoorid olevat soodsad kliiniliste mõjude hindamiseks.neuroprotektiivnejaneuroregeneratiivneagendid.

Lisaks kasulikke mõjusidneuroprotektsioonNeed on peamiselt tingitud regeneratsioonist aksonite vigastusest ja neuronite kahjustuste vähenemisest aja jooksul [6]. Seega kliinilisi toimeid pärast ühekordset retsidiivi ei täheldata tõenäoliselt. Pigem võib neid aastate pärast näha puude ja haiguse progresseerumise osas, nõudes seega pikaajalisi katseid [308]. Kuid enamik praegustest uuringutest ei vasta sellele pika jälgimisperioodi vajadusele.

Teine oluline aspekt seoses uuringu ülesehitusega, eriti remüeliniseerivate ravimeetoditega, on kaasatud patsientide vanus. Võttes näiteks RENEW-uuringu alarühmaanalüüsi, ilmnevad vanusest sõltuvad erinevused remüeliniseerivate lähenemisviiside efektiivsuses [106]. Näiteks remüelinisatsioonivõime väheneb koos vanusega [107]. Tulevased uuringud peavad näitama, kas see langus toob kaasa remüeliniseerivate ravimeetodite edukuse vähenemise või võib-olla, vastupidi, remüeliniseerivate teraapiate parema tulemuse tänu laiemale paranemismarginaalile. Seetõttu tuleb nende ravimeetodite uuringu kavandamisel arvesse võtta osalejate vanust rangemate vanusepiirangute ja vanuse sobitamise lähenemisviiside näol. Lisaks vanuse mõjule näib, et haiguse kestus mõjutab oluliselt ka ravi efektiivsustneuroregeneratiivnesama hästi kuineuroprotektiivneteraapiad. Põhjused näivad olevat seotud neuroaksonaalsete struktuuride kaugelearenenud kahjustusega. Esiteks on funktsionaalselt tervete aksonite olemasolu remüelinisatsiooni kohustuslik eeltingimus [6]. Teiseks näib, et neuronaalsete võrkude terviklikkus on haiguse kaugelearenenud staadiumis märkimisväärselt vähenenud, vähendadesneuroprotektiivneläheneb [111]. Seetõttu on tulevaste uuringute kavandamisel oluline haiguse kestuse täpsem arvestamine.

Atorvastatiini (vt punkt 3.1.1) või EPO-ga (vt 4.2.1) tehtud uuringutes täheldatud sama aine vastandlikud tulemused erinevates haigusüksustes rõhutavad nende üksuste range eraldamise tähtsust kliinilistes uuringutes. Koos haiguste kulgude aluseks olevate erinevate patofüsioloogiliste kontseptsioonide asjakohasusega [3] rõhutab see tähelepanek sobiva patsientide populatsiooni hoolika valiku tähtsust kliiniliste uuringute õnnestumiseks.

Lõpuks rõhutab tema ülevaade veelgi ebaõnnestunud kliiniliste uuringute avaldamise vajadust. Kuigi need uuringud ei vastanud ootustele, annavad need siiski olulist teavet MS patofüsioloogia kohta. Lisaks aitavad need mõista küsimusi, mis puudutavad prekliinilistest uuringutest saadud arusaamade tõlkimist ja on hädavajalikud uuringute kavandamisel. Seetõttu tuleks uurijaid ja ajakirju veelgi julgustada avaldama negatiivseid tulemusi.

Cistanche on väga hea neuroprotektiivse toimega

Deklaratsioonid

Rahastamine Avatud juurdepääsu rahastamise võimaldas ja korraldab Projekt DEAL.

Huvide konflikt Niklas Huntemann: teatab, et huvide konflikte ei esine. Leoni Rolfes ei teata, et tal pole huvide konflikti. Marc Pawlitzki: ei deklareeri huvide konflikti. Tobias Ruck: sai isiklikke tasusid Alexionilt, Biogenilt, Merck Seronolt, Sanofi-Genzyme'ilt, Roche'ilt ja Tevalt, toetusi Alexionilt ja Sanofi-Genzyme'ilt ning mitterahalist tuge Merck Seronolt. Stefen Pfeufer: sai Sanofi Genzyme'ilt ja Merck Seronolt reisihüvitisi, Sanofi Genzyme'ilt, Biogen'ilt ja Mylan Healthcare'ilt loengute pidamise honorarid ning uurimistoetust Merck Serono'lt, Diamedilt ja Saksamaa sclerosis multiplex'i ühingult Nordrhein-Westfalen. Heinz Wiendl: sai toetusi Saksamaa haridus- ja teadusministeeriumilt

(BMBF), Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG), Else Kröner Fresenius Foundation, Fresenius Foundation, Euroopa Liit, Hertie Foundation, NRW Haridus- ja Teadusministeerium, Interdistsiplinaarne Kliiniliste Uuringute Keskus (IZKF) Muenster, Biogen, Glaxo-SmithKline GmbH, Roche ja Sanofi-Genzyme; konsultatsioonitasud firmadelt AbbVie, Actelion, Argenx, Biogen, EMD Serono, Idorsia, IGES, Immunic, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Swiss Multiple Sclerosis Society ja UCB; Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva ja WebMD Global muul eesmärgil koosolekutele reisimise toetus; tasud osalemise eest läbivaatamistoimingutes, näiteks Polpharma Biologicsi andmete jälgimise paneelid; tasu loengute eest firmadelt Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme,Teva ja WebMD Global; Saksa Arstide Liidu ravimikomisjoni eksperditunnistuse honorar. Sven G. Meuth: sai honorari loengute pidamise eest ja reisitasu koosolekutel osalemise eest firmadelt Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Bayer Health Care, Biogen, Celgene, Diamed, Genzyme, MedDay Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Novo Nordisk, ONO Pharma, Roche, Sanofi-Aventis, Chugai Pharma, QuintilesIMS ja Teva. Tema uurimistööd rahastavad Saksamaa Haridus- ja Teadusministeerium (BMBF), Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Else Kröner Fresenius Foundation, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), Saksamaa akadeemiline vahetusteenistus, Hertie. Sihtasutus, Interdistsiplinaarne kliiniliste uuringute keskus (IZKF) Muenster, Saksa Neuroloogia ja Alexion Fond, Almirall, Amicus Therapeutics Saksamaa, Biogen, Diamed, Fresenius Medical Care, Genzyme, HERZ Burgdorf, Merck Serono, Novartis, ONO Pharma, Roche ja Teva.

Andmete ja materjalide kättesaadavus Ei ole kohaldatav.

Eetiline kinnitus Ei ole kohaldatav.

Osalemise nõusolek Ei kehti.

Nõusolek avaldamiseks Ei kohaldata.

Koodi saadavus Ei kehti.

Autori kaastööd NH: uuringu kontseptsioon ja ülesehitus, andmete hankimine, andmete analüüs ja tõlgendamine, käsikirja kirjutamine. LR: õppekontseptsioon ja -kujundus, andmete hankimine, käsikirja kirjutamine. MP: käsikirja kriitiline läbivaatamine intellektuaalse sisu jaoks. TR: käsikirja kriitiline läbivaatamine intellektuaalse sisu jaoks. SP: käsikirja kriitiline läbivaatamine intellektuaalse sisu jaoks. HW: käsikirja kriitiline läbivaatamine intellektuaalse sisu jaoks. SGM: uuringu kontseptsioon ja disain, käsikirja kriitiline läbivaatamine intellektuaalse sisu jaoks.

Avatud juurdepääs See artikkel on litsentsitud Creative Commonsi Attribution-NonCommercial 4.0 Rahvusvahelise litsentsi alusel, mis lubab mis tahes mitteärilist kasutamist, jagamist, kohandamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes andmekandjal või vormingus, tingimusel et annate asjakohase krediidi. algsele autori(te)le ja allikale, lisage link Creative Commonsi litsentsile ja märkige, kas muudatusi on tehtud. Selles artiklis olevad pildid või muu kolmanda osapoole materjal sisaldub artikli Creative Commonsi litsentsis, kui materjali krediidilimiidil ei ole märgitud teisiti. Kui materjal ei sisaldu artikli Creative Commonsi litsentsis ja teie kavandatud kasutamine ei ole seadusega lubatud või ületab lubatud kasutust, peate hankima loa otse autoriõiguse omanikult. Selle litsentsi koopia vaatamiseks külastage aadressi http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.{6}}/.