Enneaegsete imikute korraliku arengu edendamine neuroteaduse arengu nimel: kaugemale arenenud elutoetusest ja neuroprotektsioonist

lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com

Osuke Iwata a,b,*, Sachiko Iwata a, Yung-Chieh Lin a,c, Shin Kato a, Yuko Mizutani a, Tadashi Hisano a, Masahiro Kinoshita c, Satoko Fukaya a, Koya Kawase a, Shinji Saitoh a

pediaatria ja neonatoloogia osakond Nagoya linna ülikooli meditsiiniteaduste koolis, Nagoya, 467-8601, Jaapan

b Kurume ülikooli meditsiinikooli pediaatria ja laste tervise osakond, Fukuoka, 830- 0011, Jaapan

c Pediaatria osakond, National Cheng Kung University Hospital, College of Medicine, National Cheng-Kung University, Tainan, 70403, Taiwan

Saabunud 3. oktoober 2020; vastu võetud 30.10.2020

Internetis saadaval 5. detsembril 2020

Klõpsake selleksTistanche pulbri tervisele kasulik mõju neuroprotektsioonile

Hoolimata äärmiselt enneaegsete imikute suurenenud ellujäämisvõimalustest, on nende pikaajalised kognitiivsed tulemused endiselt kehvad, kognitiivsete häirete esinemissagedus on suurem lapsepõlves ja noores täiskasvanueas on nende tähtajaliselt sündinud eakaaslastega võrreldes vähem võimalusi omandada kõrgharidust. Arvestades, et märkimisväärsel osal enneaegsetest imikutest tekivad kognitiivsed häired isegi ilma ilmsete sünnitusjärgsete sündmuste ja MRI-ga ajukahjustusteta, mida on hinnatud samaväärses vanuses, võivad tulevased strateegiad tulemuse parandamiseks vajada ajufunktsiooni häireid, mida ei saa seletada klassikaline arusaam vigastuste kaskaadist, mille põhjustab hüpoksia-isheemia sünni ajal. Arenguhooldust on tehtud selleks, et minimeerida enneaegse sünnitusega seotud närvisüsteemi arenguhäireid. Siiski näib, et praeguse stiili arendava hoolduse pakutavad märkimisväärsed hooldusviisid, keskkonnatingimused ja protseduurid pakuvad väikelaste tervislikule arengule vähe kasu. Kuigi on ilmne, et arenenud elu toetamine janeuroprotektiivneravi ei suuda enneaegse sünnituse koormust kompenseerida, peavad teadlased tegema täiendavaid jõupingutusi, et täita teadmistelünk loodete ja vastsündinute ajufunktsiooni kohta enne

1. Mida kaasaegsed elu toetavad tehnikad ja neuroprotektiivne ravi endast maha jätavad

Jaapani kolmanda taseme vastsündinute intensiivravikeskuste riikliku registri uuringu kohaselt kirjutati ajavahemikul 2003–2007 koju 41,6 protsenti 22–23 rasedusnädalal sündinud äärmiselt enneaegsetest imikutest, mis paranes. 67,8 protsenti perioodil 2008–2012.1 Vastupidiselt suurenenud üle

nende haavatavate imikute eluvõimalused, nende neurodearengu tulemused on üldiselt halvad, 36,5 protsendil ellujäänutest areneb välja mõõdukas kuni raske.neuro- arenguhäired perioodil 2003–2007, mis jäid perioodil 2008–2012 muutumatuks 34,9 protsendi tasemel.1 Väga madala sünnikaaluga imikute pikaajalised järeluuringud näitasid, et nende imikute võimalused noortel kõrghariduse omandamisel on oluliselt madalamad täiskasvanueas kui nende normaalse sünnikaaluga eakaaslased2, mis toob esile tohutu lõhe enneaegsete imikute ellujäämise ja pikaajaliste funktsionaalsete tulemuste vahel.

2. Peen ajukahjustus ja kognitiivsed häired

Varasematel aastakümnetel läbiviidud pildiuuringutes uuriti enneaegsete imikute neurodearenguhäireid põhjustavaid sündmusi ja kliinilisi seisundeid ultrahelisonograafia ja magnetresonantstomograafia (MRI) abil.3 Nendes uuringutes leiti tugev seos hävitavate ajukahjustuste, nagu intraventrikulaarne verejooks, vahel. - raba ja periventrikulaarne leukomalaatsia janeuro- arengutulemused. Samas lisaks vaesteleneuroväga enneaegsetel imikutel teatatud arengutulemused4e6 näitasid, et isegi hilisel enneaegsetel imikutel (sündinud 34–36 rasedusnädalal), kellel tekib harva hävitav ajukahjustus, on suurem risk suuremate kognitiivsete häirete, nagu tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häire, autismi tekkeks. spektrihäired ja õpiraskused.7 Need leiud viitavad sellele, et enneaegse sünnitusega seotud kognitiivne düsfunktsioon on järjepidevus alates väga enneaegsete imikute raskest ajukahjustusest kuni hiliste enneaegsete imikute peenemate vigastusteni. Tõepoolest, peent, kuid ebanormaalset signaali intensiivsust pea MRI-s on seostatud enneaegsete imikute neurodegeneratiivsete negatiivsete tagajärgedega noores lapsepõlves ja koolieas; Komposiit-MRI hindamisskaalad, mis sisaldavad neid peeneid kvalitatiivseid leide, on nüüdseks loodud standardse vahendina enneaegsete imikute kognitiivsete tulemuste hindamiseks.8,9 Enneaegsete imikute kognitiivsete tulemuste edasiseks parandamiseks võib osutuda vajalikuks keskenduda kliinilistele uuringutele. suunata hävitava ajukahjustuse ennetamisest suhteliselt peenemate ajukahjustuste ennetamisele.

3. Aju düsfunktsioon ilma vigastusteta: mida ei saa seletada klassikalise vigastuste kaskaadiga

Nagu ülalpool kirjeldatud, arenevad ajukahjustused ja talitlushäired tõenäoliselt isegi valvesündmuste puudumisel. Kooskõlas selle hüpoteesiga näitas Ühendkuningriigis läbiviidud suur prospektiivne kohortuuring, et vastsündinutel, kes vajasid mingit elustamisviisi, kuid keda ei lastud vastsündinute intensiivravikeskustesse haiglasse, oli 8-aastaselt suurem risk kognitiivsete häirete tekkeks. koefitsientide suhe, 1,65; 95-protsendiline usaldusvahemik, 1,13–2,43).10 Hiljutised uuringud viitasid ka muude sõltumatute muutujate arvestamise tähtsusele peale "klassikaliste" ajukahjustuse ja düsfunktsiooni põhjuste. Kim ja tema kolleegid uurisid seost sünniaegse rasedusaja ning 8-aastaselt matemaatika ja lugemise alal saavutatud kooliedu vahel ning leidsid, et kõrgem rasedusaeg on järjekindlalt seotud kõrgema sooritusvõimega vahemikus 36–41 nädalat.10 Kliiniline uuring 189 enneaegsel ja sündinud imikuga näitas, et märkimisväärses osas ajupiirkondadest, sealhulgas kollakehas ja väikeajus, määrati MRI abil hinnatud piirkondliku aju suurus valdavalt pigem tiinuse vanuse järgi sünnihetkel kui viljastumisejärgsel vanusel. MRI-skaneeringud ja toiteväärtus pärast sündi, mis viitab sellele, et aju kasv pärast enneaegset sünnitust oli emakasisese kasvuga võrreldes märgatavalt piiratud või muutus isegi tähtsusetuks.11 Arvestades, et seda suundumust täheldati järjekindlalt äärmiselt enneaegsete imikute ja suhteliselt küpsemate imikute puhul, võib kasvu mõju avaldada. piirkondliku aju piiramist võib osutuda vajalikuks kaaluda paljude enneaegsete imikute puhul.

Lisaks aju kasvu troofilisele toetusele on valu ja stressi üha enam tunnistatud teiseks potentsiaalseks sõltumatuks muutujaks enneaegsete imikute modifitseeritud ajustruktuuri ja kognitiivsete tulemuste osas. Miller ja tema kolleegid teatasid, et enneaegsetel imikutel, kes kogesid suhteliselt valutumaid protseduure, oli nende eakaaslastega võrreldes vähem keerukas valgeaine mikrostruktuur, kui nende aju hinnati difusioonitensorpildi abil.12,13 Need uuringud tõid esile, et ravirežiim oli suunatud lihtsalt hüpoksia vähendamisele. -isheemia ja muud stressi tekitavad sündmused ei pruugi olla piisavad enneaegsete imikute kognitiivsete häirete leevendamiseks. Võimalik, et tuleb pöörata rohkem tähelepanu uudsete sõltumatute muutujate kaasamiseleneuroarengulinekahjustused, nagu alatoitumus, valu ja stress, keskkond ja ööpäevarütmid.

4. Praegune strateegia enneaegsete imikute neuroloogilise arengu edendamiseks

Kõrge riskiga vastsündinute tulemuste parandamiseks on alates 1990. aastatest välja pakutud kliinilise hoolduse praktikaid või arendushooldust.14 Arenguhoolduse esialgses etapis püüdsid arstid pakkuda vastsündinutele, kes on hospitaliseeritud vastsündinute intensiivravis. hooldekeskused, mille keskkond jäljendas emakasiseseid seisundeid.15,16 Emakas varustatakse hapnikku ja muid energiasubstraate platsenta kaudu.17 Inimlootel on aga lubatud kasutada vaid piiratud kogust hapnikku, kuna osaline hapnik loote arteriaalse vere pinge jääb tavaliselt alla 25 mmHg.18 Oleks asjakohane, et loote ajufunktsioon oleks nõrgenenud, et see vastaks äärmiselt madalale hapnikuvarustusele, mille tase on vastsündinute omaga võrreldes veelgi madalam. 19 Emakasisene keskkond on soe, pehme, tume ja rahulik, piiratud müraga ema südamelöögist ja verevoolust läbi suurte veresoonte, mida peeti ideaalseks keskkonnaks. 15,16 Lisaks soojale ja niiskele õhkkonnale inkubaatoris paigutati enneaegsed imikud painduvasse asendisse, kasutades positsioneerimismadratseid ja pesitsus-/positsioneerimistööriistu.20 Palati personali ja külastavate vanemate vestlused olid juhitakse nii, et ümbritsev müratase ei ületaks 45 db (st sarnane vaikse raamatukogu tasemele 40 db, kuid madalam kui tavalisel vestlusel 60 db),21 nagu soovitas Ameerika Pediaatriaakadeemia.22 Põhineb loote ja vastsündinute käbinäärmest spontaanse ööpäevase sekretsiooni puudumine enne 12. elunädalat (ja sellele järgnev ööpäevaste tsüklite puudumine füsioloogilistes muutujates ja aktiivsusmustrites),23,24 vastsündinute intensiivravile viidi sisse pidev hämar valgustus. hooldekeskused 1980. ja 1990. aastatel; Inkubaatoris hoiti ümbritsev heledus tavaliselt alla 5 luksi.25 Als ja tema kolleegid rakendasid 38 väga väikese sünnikaaluga imiku jaoks hoolikalt valitud arendushoolduspraktikate komplekti ehk vastsündinu individuaalse arenguhoolduse ja hindamise programmi (NID-CAP). , mille tulemusel mehaanilise ventilatsiooni kestus lühenes [63,8 (72,9) päeva vs. 28,3 (23,3) päeva; keskmine (standardhälve)], parem igapäevane kehakaalu tõus [20 (6) g vs. 24 (7) g], lühem haiglaravi [151 (120) päeva vs. 87 (26) päeva] ja parem vaimne seisund arenguindeks 9 kuud pärast viljastumist [94 (23) vs. 118 (17)].14 Vaatamata NIDCAP-i dramaatilistele mõjudele, mida demonstreeriti esialgsetes uuringutes, uuemates uuringutes piisavalt suurte uuringupopulatsioonidega ja usaldusväärsete pikaajaliste tulemusnäitajatega. - tähtaegneuroarengulinetulemused ei kinnitanud selle kasulikkust enneaegsete imikute tulemuste parandamisel.26 Viimases süstemaatilises ülevaates ja metaanalüüsis NIDCAP enneaegsetele imikutele, ei leidnud Ohlsson ja Jacobs ühtegi tõendit, mis toetaks sekkumise kasulikkust lühiajalise ravi parandamiseks. meditsiinilised tulemused ja pikaajalised neurodearengulised tulemused. Autorid jõudsid järeldusele, et enneaegsetel imikutel ei ole hoolduse rakendamine praegusel kujul standardravina soovitatav, arvestades NIDCAP-i rakendamise ja säilitamise ressursse, tööjõudu ja kulutusi ning tõendite puudumist.

5. Lüngad enneaegsete imikute kliinilise kuvandi ja selle vahel, kes nad tegelikult on

Võib tunduda intuitiivne, et enneaegsetele imikutele mõeldud täiustatud strateegia, mis tagab neile rahuliku, loomuliku ja stressivaba keskkonna, ei ole seotud mõjutatud imikute paremate pikaajaliste tulemustega võrreldes tavapärase hooldusega. Kuid hiljutised edusammud arengusneuroteadustõi esile lünga olemasolu loote emakasisese elu mõistmises, millel arenev hooldus põhineb.

5.1. Auditoorne sisend

1980-il viisid Vince ja kolleegid läbi rea katseid, kasutades tiineid lambaid, et uurida, kui palju kuulmissisendit lootele edastati. Ema hääle heli, mida hinnati amnionikotti hüdrofoni abil, oli veidi valjem kui see, mida hinnati ema kõrval asuva mikrofoni abil, samas kui väljaspool utte tekitatud helid, mis olid sarnased tavalise vestlusega, edastati emale. lootele väikesel, kuid kuuldaval tasemel.27,28 Need leiud viitavad sellele, et tallede (ja võib-olla ka inimese loodete) emakasisene keskkond ei ole päris ega monotoonne, kuid tõenäoliselt on see samaväärne või vähemalt võrreldav emakavälise keskkonnaga. heli- ja häälestiimulite osas. Kooskõlas selle spekulatsiooniga suudavad vastsündinud imikud vahetult pärast sündi oma ema häält teiste omast eristada.29 Caskey ja tema kolleegid uurisid NICU haiglasse viidud enneaegsetele imikutele räägitud sõnade arvu ja leidsid, et imikutele räägitud täiskasvanute sõnade arv. 32. nädalal pärast rasestumist moodustas 12 protsenti keele koondskooride varieeruvusest ja 20 protsenti väljendusliku suhtluse skooride variatsioonist 18 kuu sünnijärgses vanuses.30 Pineda ja kolleegid leidsid, et keele koondhinneteid hinnati kahe aasta vanuselt. enneaegsetel imikutel, kes hospitaliseeriti avatud osakonnas, võrreldes nende eakaaslastega, kes olid haiglas eraruumis [91,9 (11,4) vs. 84,0 (10,5), näidatud keskmisena (standardhälve)],31 toetab hüpoteesi, et järjepidev kokkupuude vokaalsete ja muude kuulmisstiimulitega võib olla enneaegsete laste verbaalseks arenguks hädavajalik. Teostame pidevalt prospektiivset uuringut, et uurida, kas enneaegsete imikute vahelduv kokkupuude salvestatud ema häälega parandab nende verbaalseid ja kognitiivseid tulemusi.

5.2. Visuaalne sisend ja päevane rütm

Ümbritseva valguse läbitungimine lootele on hinnanguliselt väike, tõenäoliselt loote ööpäevase kella kaasa haarata.32 Seejärel ei omanda loote käbinääre melatoniini sekretsioonis oma spontaanset ööpäevast rütmi.33 Ema melatoniin siiski. läbib vabalt platsentat, mis koos päevaste domineerivate tegevuste ja emade vestlustega võib kaasa aidata loote ööpäevaste rütmide kujunemisele südame löögisageduses ja aktiivsuses.34,35 Seron-Ferre ja kolleegid tuvastasid veelgi märkimisväärse seerumi kortikosterooni taseme ööpäevane rütm, mis oli seotud ema rütmiga antifaasis.36 Arvestades neid järjekindlaid tähelepanekuid, mis toetavad ööpäevase füsioloogilise rütmi olemasolu lootel, tõstatub oluline küsimus, miks ei leitud varasemates uuringutes olulisi ööpäevaseid muutusi lootel. vastsündinute vere ja sülje kortisooli tase, mis on seotud kellaajaga.

Küsimusele vastamiseks viis meie rühm läbi rea uuringuid, mis käsitlesid vastsündinute kortisooli taseme kontrollmuutujaid. Need uuringud tõid esile, et seerumi kortisooli tase ei toimi tõenäoliselt neerupealiste ööpäevase kella asendusmarkerina, kuna vereproovide võtmisel esinev protseduuriline valu avaldab märkimisväärset mõju kortisooli tasemele.37 Lisaks sellele, isegi mitteinvasiivselt kogutud süljeproovide puhul, proovide võtmise ajastus tuleb hoolikalt planeerida, võttes arvesse toitumistsüklit, kuna söötmine mõjutab tugevalt kortisooli taset.38 Varasemad uuringud, mis ei hõlmanud neid olulisi sõltumatuid kortisoolitaseme muutujaid, võivad olla kallutatud (ja seetõttu alavõimsusega), et tuvastada vastsündinute päevaseid rütme vahetult pärast sündi. Seejärel jälgisime hoolikalt sülje kortisooli taseme ajalisi muutusi vastsündinutel, kes olid hospitaliseeritud vastsündinute intensiivravikeskuses. Seejärel täheldasime kortisooli taseme loote tüüpi ööpäevase rütmi olemasolu, mis oli seotud täiskasvanute tüüpi rütmiga antifaasis.39 Huvitaval kombel saavutas vastsündinutel esimesel elunädalal teine, kuid suhteliselt kõrgem tipp kortisooli taset täheldati paar tundi pärast sündi.39 Me oletasime, et see sülje kortisooli taseme mööduv tipp võib olla sünniaegse kaasahaaramise tagajärg ja see võis mõjutada varasemate uuringute tulemusi, mis ei leidnud vastsündinutel ööpäevast rütmi.

Vastsündinute intensiivravikeskusesse hospitaliseeritud imikute puhul, kellele võimaldati tsükliliselt hämar valgustus (nt 100e200 luksi päeval ja 10e30 luksi öösel), täheldati loote tüüpi ööpäevast rütmi kortisooli tasemes ka nelja nädala pärast. 40 Seevastu 1302 terve vastsündinu unegraafiku uurimisel oli une kestus juba kuu vanuselt öine domineeriv, mille tase sõltus imikute valguse väljalülitamise ajast. magamistuba ja sünniaeg.41 Need leiud viitavad sellele, et vastsündinud imikud on võimelised kasutama nii igapäevaste kui ka hooajaliste valgustsüklite teavet, et omandada esimesel elukuul küpses öörütm, kuigi päevane valgustus on 100e200 luksi. olla protsessi edendamiseks ebapiisav. Tulevased uuringud peavad käsitlema vastsündinute suhteliselt selgemate valgustustsüklite potentsiaalset kasu, et soodustada öiste unerežiimide varajast väljakujunemist. Arvestades, et imikute öine une kestus on nende emade une üks peamisi sõltumatuid muutujaid41 ja emade ebapiisav une kestus on väljakujunenud sünnitusjärgse depressiooni sõltumatu muutuja42, võib valgustsükli paranemine aidata kiirendada une omandamist. küpsenud unetsükkel ning aitab ära hoida sünnitusjärgset depressiooni ja sellele järgnenud enesetappe ja laste hooletusse jätmist.