2. osa: Mis on BDNF-i roll eksperimentaalses ja kliinilises traumaatilises ajukahjustuses?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Palun klõpsake siin 1. osa vaatamiseks

3.5.2. Dieet

Kokku 15 uuringus uuriti erinevaid toitumisravi mõjusidtraumaatilineajuvigastusloommudelites. See hõlmas ravi astaksantiiniga (mereandidest saadud antioksüdantse toimega ravimpreparaat) [77], mustikaga [51], kaloripiiranguga [94], selleriõli ekstraktiga [82], kurkumiini [53,61], etanooliga [95]. , Immunocal (tsüsteiinirikas valgulisand) [96], protsüaniid [65], resolviin [97], trelahoos [98], E-vitamiin [60] ja nx3 rasvhapete ravi [55, 99] või nx3 rasvhapete puudus [ 54].

Chandrasekar et al. uuris ägeda etanoolimürgistuse mõju seoses traumaga ja leidis, et trauma suurendas BDNF-i mRNA-d hipokampuses kahepoolselt 1 ja 3 tundi pärast traumat võrreldes võltsiga ning et TBI-indutseeritud BDNF-i ülesreguleerimine vähenes märkimisväärselt etanoolieeltöötlusega [95] .

Ren et al. uuris dokosaheksaeenhappe (DHA) asendamatut n-3 rasvhapete derivaati Resolvin. Uuringus uuriti BDNF-i valgu ekspressiooni hipokampuses 7 DPI juures ja leiti ka, et TBI indutseeris BDNF-i valgu ekspressiooni ja et Resolvin D1 suurendas veelgi BDNF-i ekspressiooni ja parandas TBI kognitiivseid mõjusid hirmu konditsioneerimise ja kiirkõnni testides [97].

Agrawal et al. leidis, et FPI vähendas BDNF-i valgu ekspressiooni eesmises ajukoores 7 DPI juures, eriti loomadel, kes puutusid kokku nx3 rasvhapete puudulikkusega, kuid nx3 rasvhapete eeltöötlus takistas seda. Samuti näitasid nad, et n-3 rasvhapetega ravitud rühma veetsid rohkem aega kõrgendatud plusslabürindi avatud kätes, mis viitab ärevuse vähenemisele [99]. Ji et al. näitas, et ravi astaksantiiniga parandas BDNF-i valgu ekspressiooni 7 DPI juures ipsilateraalses ajukoores, samuti kiiremat NSS-i taastumist ja paremat jõudlust rotarod-testis [77]. Krishna jt. leidis, et mustika lisamine suurendas BDNF-i valgu ekspressiooni ipsilateraalses hipokampuses 14 DPI juures, samuti paranes jõudlus Barnesi labürindis, kuid kõrgendatud plusslabürindi puhul ei täheldatud olulisi muutusi ei trauma- ega ravirühmades [51]. Wu et al. uuris ipsilateraalset hipokampust 4 DPI juures ja leidis, et toiduga saadud kurkumiin parandas BDNF-i valgu ekspressiooni pärast traumat ja jõudlust MWM-is [53]. Lisaks näitasid nad hiljem, et toiduga saadav kurkumiin parandas ka BDNF-i valgu ekspressiooni 8 DPI juures ja parandas kiirkõnni tulemust [61]. Ignowski et al. leidis, et ravi Immunocaliga suurendas BDNF valgu ekspressiooni tervikunaajulüsaat 3 DPI juures ning parandas ka kiirkõnni, rotarodi ja Barnesi labürindi testide tulemusi [96]. Protsüanidiine uurisid Mao jt. kes avastasid, et ravi suurendas BDNF-i valgu ekspressiooni 14 DPI juures ipsilateraalses hipokampuses ja parandas MWM-i jõudlust [65]. Lõpuks Aiguo jt. leidis, et E-vitamiini ravi suurendas BDNF-i valgu ekspressiooni 1 nädal pärast traumat ipsilateraalses hipokampuses ja MWM-i testimisel paranes tulemus [60]. Kokkuvõttes näib, et mitmed dieetravimeetodid mõjutavad BDNF-i ekspressiooni ning suurenenud BDNF-i ekspressiooni ja parema tulemuse vahel on seos.

Cistanche on väga hea neuroprotektiivse toimega

3.5.3. Tüvirakkude ravi

Läbivaadatud materjalis uuriti 9 uuringus tüvirakkude ravi ja nende mõju BDNF-i ekspressioonile pärast TBI-d. Mahmood jt. uuris intravenoosset ravi bromodeoksüuridiiniga (BrdU) märgistatud luuüdi stroomarakkudega. Nad leidsid perilesionaalsetes piirkondades suurenenud BrdU-positiivsete rakkude arvu, mis näitab luuüdi stroomarakkude (MSC) migratsiooni. Lisaks leidsid nad, et MSC-ravi suurendas oluliselt BDNF-i 8 DPI juures, kuid mitte 2 või 5 DPI võrreldes kandjaga. Lõpuks leidsid nad, et MSC-ga ravitud rühmal oli kontrollrühmadega võrreldes paranenud mNSS ja rotarod tulemused [100]. Mahmood jt. Samuti uuriti pikaajalist taastumist (90 DPI) ja erinevaid intravenoosse luuüdi strooma tüvirakkude (BMSC) annuseid. Nad leidsid, et BMSC-de suuremad annused (4 × 106 ja 8 × 106) suurendasid märkimisväärselt BDNF-valgu taset võrreldes väikese annuse (2 × 106) ja kandjaga. Samuti leidsid nad, et suured ja keskmised annused (4 × 106 ja 8 × 106) parandasid NSS-i võrreldes madalate ja kandjaga töödeldud rühmadega. Lõpuks leidsid nad annusest sõltuva perilesionaalse GFAP ekspressiooni suurenemise [101]. Feng jt. uuris intravenoosse manustamise BMSC-sid ja leidis, et BMSC-ga ravitud loomadel oli ipsilateraalses ajukoores märgatavalt suurenenud rakkude arv, mis ekspresseerivad soo määravat piirkonda Y (SRY), mis on märgistatud kas neuraalse tuuma antigeeniga (NeuN) või gliafibrillaarse happelise valguga (GFAP). rottide arvu võrreldes kandjaga ravitud loomadega, mis näitab, et BMSC-d rändasid vigastatud piirkonda ja diferentseerusidneuronidja astrotsüüdid. Lisaks leidsid nad, et TBI üksi ei mõjutanud BDNF-i valgu ekspressiooni 14 DPI juures ipsilateraalses ajukoores, kuid ravi BMSC-ga suurendas märkimisväärselt BDNF-valgu ekspressiooni võrreldes nii vale- kui ka traumarühmadega [81]. Deng et al. uuris BMSC-ravi ja stroomarakkudest pärineva faktori -1 (SDF-1) koostoimet, mis on tüvirakkude migratsioonis ja ellujäämises osalev kemokiin. Täpsemalt uurisid nad SDF-iga ja ilma lahustes kasvatatud BMSC-de traumajärgset mikroinjektsiooni -1. Nad leidsid, et BDNF-positiivsete rakkude arv suurenes BMSC-ga töödeldud rühmas ja suurenes veelgi SDF-iga kasvatatud BMSC-ga ravitud rühmas-1. Lisaks leidsid nad, et BMSC pluss SDF-1 rühmal oli parem tulemus NSS- ja MWM-testides võrreldes nii BMSC-ga ilma SDF-ita{10}} kui ka sõidukirühmadega [102].

Kim et al. leidis, et BDNF valk suurenes ipsilateraalses poolkeras 2 DPI juures, kuid ei leidnud TBI rühmades 8, 15 või 29 DPI juures märkimisväärset ekspressioonimuutust võrreldes võltsiga. Samuti leidsid nad, et intravenoosne ravi inimese mesenhümaalsete tüvirakkudega (hMSC) suurendas BDNF-i ekspressiooni 2. päeval veelgi, kuid sellel ei olnud olulist mõju muudel vigastusjärgsetel kuupäevadel. Kuigi hMSC migratsiooni vigastatud tsooni kinnitas inimese tuumavastaste antikehade värvimine 2 DPI juures, oli tõus mööduv ja leiti, et see vähenes 15 DPI juures. Lisaks oli NeuN- või GFAP-positiivsete rakkude arv vaid väike. Lõpuks leidsid nad, et hMSC-d parandasid rotarod- ja mNSS-testide tulemusi võrreldes kandjaga töödeldud TBI-rühmaga [103]. Qi et al. uuris perilesionaalsesse piirkonda siirdatud nabaväädi mesenhümaalseid tüvirakke (UC-MSC) ja leidis, et UC-MSC-d suurendasid BDNF-i valgu ekspressiooni 2, 3 ja 4 nädala jooksul, kuid mitte 1 nädala jooksul pärast vigastust, võrreldes vehiikuliga töödeldud TBI-ga. Lisaks leidsid nad, et UC-MSC-ga ravitud rühmas oli GFAP-positiivsete rakkude arv suurenenud ja NSS-i tulemused paranenud võrreldes kandjatega [104]. Wang et al. leidis, et intraventrikulaarne UC-MSC siirdamine suurendas kontrollrühmaga võrreldes märkimisväärselt BDNF-positiivsete ja GFAP-positiivsete rakkude arvu. Lisaks leidsid nad, et UC-MSC-ga ravitud rühmal olid NSS-i tulemused madalamad kui kontrollrühmal [105].

Tistanche ekstrakti neuroprotektiivne toime

Cheng et al. uuris Wharton's Jellyt, mis on nabanööri maatriks, mis sisaldab inimese nabanööri mesenhümaalseid tüvirakke. Nad ei leidnud BDNF-i valgu ekspressioonis ipsilateraalses ajukoores 14 DPI juures võltsitud patsientidega võrreldes olulist muutust, kuid nii BDNF-valgu kui ka mRNA tase oli oluliselt kõrgem TBI rühmas, kellele siirdati Wharton Jelly perilesionaalsesse piirkonda, võrreldes vehiikuliga. ravitud rotid [72]. Xiong et al. leidis, et trauma vähendas BDNF-i valgu ekspressiooni ipsilateraalses ajukoores 7 DPI juures. Nad uurisid neonataalsete hipokampuste närvi tüvirakke (NSC), mida inkubeeritineurosfäärmoodustamine, samutineurosfääridsaadud BDNF knockdown hiirtelt. Nad leidsid, et NSC-de siirdamine perilesionaalsesse piirkonda muutis BDNF-i valgu taseme languse ja BDNF-i knockdowni.neurosfääridtootis vähem BDNF-i ja sünaptofüsiini. Lisaks leidsid nad, et NSC-ga töödeldud hiirtel oli NSS vähenenud võrreldes hiirtega, keda raviti BDNF-KD NSC-dega ja vehiikuliga töödeldud TBI rühmaga. NSC-ga töödeldud rühmal oli ka parem jõudlus rotarod-testis võrreldes kandjaga töödeldud TBI rühmaga. Kokkuvõtteks leidsid nad, et NSC-de siirdamine suurendas BDNF-i ekspressiooni ja parandas NSS-i ja rotarod-testide tulemusi BDNF-i aktiveerimise kaudu [79].

Kokkuvõttes leidsid kõik tüvirakkude ravi uurinud läbivaadatud uuringud, et mitut tüüpi tüvirakud suurendasid BDNF ekspressiooni. Üheksast uuringust viis ei sisaldanud vehiikulist või traumast eraldiseisvat võltsrühma. Funktsionaalsete tulemuste osas leiti, et kaks uuringut, milles uuriti nabanööri tüvirakkude siirdamist, ja Whartoni želee siirdamist uurisid, paranesid.neuroloogilineraskusastmed ravirühmades võrreldes vehiikuliga [72,104,105]. Wharton's Jelly't uuriv uuring näitas ka, et ravitud rotid veetsid rohkem aega õiges kvadrandis ja neil oli lühem latentsusaeg MWM-i platvormi leidmiseks, samuti kulutasid nad oluliselt rohkem aega uudse objekti uurimiseks uudse objekti tuvastamise testis. See näitab, et Whartoni želee siirdamine parandab rottidel ruumi- ja objektituvastusmälu pärast TBI-d. Kolmes uuringus, milles uuriti luuüdi stroomaravi, leiti paranenud NSS ravirühmades võrreldes vehiiklirühmadega ja kahes neist leiti ka paranenud motoorne puudulikkus luuüdi tüvirakkudega ravitud rühmades võrreldes kontrollrühmaga [81 100 101]. Luuüdi tüvirakud parandasid ka tulemusi nii lühemate põgenemislatentsusaegade kui ka mitmete platvormide ületamise korral võrreldes MWM-i kontrolliga, mis näitab paranenud ruumimälu [102]. Uuringus, milles uuriti inimese mesenhümaalsete tüvirakkude siirdamist, leiti, et ravitud rühmades paranesid NSS-i ja rotarod-testide tulemused võrreldes kontrollrühmaga [103]. Lõpuks leiti närvi tüvirakke uurinud uuringus, et ravitud rühmadel oli pärast traumat rotarodtestis paranenud NSS-i tulemus ja motoorne funktsioon [79].

Cistanche Parkinsoni tõve vastu

3.5.4. BDNF raja ravi

Uuringuid, mis uurivad BDNF-i raja otsest sekkumist TBI-sse, on vähe ja see ülevaade hõlmas nelja uuringut. Sen et al. leidis, et TBI vähendas BDNF-i valgu ekspressiooni ipsilateraalses ajukoores 21 päeva pärast vigastust. Lisaks uurisid nad proteiinkinaasitaolist endoplasmaatilist retikulumkinaasi (PERK), endoplasmaatilise retikulumi kinaas, mida aktiveerib stress, nagu TBI, mis vahendab translatsiooni allavoolu pärssimist. Varasemad uuringud on leidnud, et PERK fosforüülimine suurendab CREB-i aktiveerimist ja seega ka BDNF-i allareguleerimist. Nad leidsid, et PERK antagonist GSK2656157 suurendas Morris Water Maze testis BDNF ekspressiooni ja parandas kognitiivset jõudlust. See näitab, et selle raja inhibeerimine suurendas BDNF-i valgu ekspressiooni, mis võib kaasa aidata MWM-i jõudluse paranemisele [83]. Alders et al. ja Yin et al. uuris kollageeni siduva domeeniga liidetud BDNF-i ja BDNF-i ekspressiooni ipsilateraalses ajukoores 28 päeva pärast vigastust ning leidis, et BDNF-i suurenes kõige enam hiirtel, keda raviti kollageeni siduva domeeniga liidetud BDNF-iga, millele järgnesid loomad, keda raviti ainult BDNF-iga. järgneb TBI. Nad ei leidnud märkimisväärset erinevust BDNF-i ekspressioonis võltsloomade ja vigastatud hiirte vahel [57, 86].

BDNF-il on lühike poolväärtusaeg ja madal ajuveresus barjääri läbilaskvus ja üks rühm kasutas pindaktiivse ainega poloksameer 188 (PX) kaetud nanoosakesi, et suurendada BDNF kontsentratsiooni sihtpiirkondades. Nad leidsid, et TBI suurendas BDNF-i valgu ekspressiooni ipsilateraalsetes ja kontralateraalsetes poolkerades 4 tundi pärast vigastust. Lisaks suurenes BDNF-i ekspressioon ipsilateraalselt loomadel, keda raviti BDNF-iga koos PX-iga ja ilma nanoosakestega, võrreldes kandja ja ilma nanoosakesteta ravirühmadega BDNF-iga. Vastupidiselt suurenes BDNF-i ekspressioon ainult rühmas, mida raviti BDNF-iga koos nanoosakeste ja PX-i kombinatsiooniga. Funktsionaalsetes hinnangutes avastasid nad NSS-i spontaanse paranemise päevadel 1–6, ilma rühmadevahelise erinevuseta. Kuid 7. päeval paranes NSS märkimisväärselt rühmas, keda raviti BDNF-iga koos nii nanoosakeste kui ka PX rühmaga, võrreldes teiste ravirühmadega. Passiivse vältimise testis ületasid võltsrühm ja BDNF-iga koos nii nanoosakeste kui ka PX-ga töödeldud rühm teisi rühmi, mis ei toiminud paremini kui ravimata loomadel [106].

3.5.5. 7,8-DHF ja EVT901

Hiljuti avastati sünteetiline flavonoid 7,8-dihüdroksüflavoon (7,8-DHF) pärast väikeste molekulide skriinimist, mis võiksid selektiivselt aktiveerida BDNF-i retseptori TrkB. See tähendab, et 7,8-DHF võib põhjustada sarnaseid mõjusid, nagu BDNFajuja olla terapeutiliselt kasulikum tänu oma paremale imendumisele ja võimele läbida vere-aju barjäär. 7,8-DHF on näidanud võimet soodustada nende dendriitide kasvu sünapsideks, et aidata taastada suhtlustneuronidkognitiivse languse loommudelites.

Eksperimentaalses TBI mudelis vähendas 8-DHF-i manustamine enne vigastust rakusurmaneuronidhipokampuses. Vähenenud rakunekroosi ja apoptoosi võis täheldada ka (7,8-DHF) manustamisel pärast simuleeritud TBI-d täiskasvanud hiirtele [107]. Hiljuti 7,8-DHF-ravi kombineeriti rottidel vigastusjärgse treeninguga ja see näitas, et see soodustab rakkude metabolismi, sünaptilise plastilisuse ja suurenenud aktiivsust.ajuvooluringi funktsioon [108].

Lisaks tuvastati hiljuti p75NTR selektiivne antagonist EVT901 [109]. EVT901 inhibeerib p75NTR-i in vitro, suurendades samal ajal TrkA fosforüülimist, blokeerib apoptoosi ja suurendab neuriitide väljakasvuneuroblastoomrakud. Lisaks vähenes ravi EVT901-ga TBI-ga eksponeeritud rottidelneuronaalneSurm hipokampuses ja taalamuses, vähendas pikaajalisi kognitiivseid häireid ja vähendas traumajärgsete krampide aktiivsust.

Need kaks äsja avastatud ravimit ei näidanud loommudelites kahjulikku toimet ja pakuvad paljutõotavat võimalust TBI täiendavaks farmakoloogiliseks raviks.

cistanche ekstrakt

3.6. BDNF transgeensetes loomades

BDNF-i ekspressioon transgeensetel loomadel pärast TBI-d on uudne valdkond ja oleme kaasanud kokku kolm uuringut. Nende uuringute tulemused on loomulikult erinevad mittetransgeensete loomade puhul ning seetõttu ei ole nende uuringute tulemusi ja meetodeid eelmistes graafikutes kajastatud.

Giarratana jt. uuris Val66Met-transgeenseid hiiri (Met plus) ja kasutas korduvat kerget TBI mudelit, kasutades lateraalse vedeliku löökvigastuse mudelit. Giarratana jt. leidis, et BDNF-i koguvalgu kogus vähenes Met-is ja vigastatud loomadel ipsilateraalses ajukoores 21 DPI juures, kuid pro/küpse BDNF-i valk suurenes ipsilateraalses hipokampuses 1 DPI juures võrreldes Met-ga. Lisaks leidsid nad, et Met plus -loomadel oli suurem põletik võrreldes Val66Val'iga 21 DPI juures ja et Met plus loomadel oli suurenenud mikrogliia aktivatsioon nii hipokampuse kui ka kortikaalsetes kudedes nii 1 kui ka 21 päeva pärast. Met plusil on ka suurenenud Caspase-3 plus rakkude (apoptoosi marker) aktiveerimine võrreldes Met-ga 1 DPI juures ja neil on suurenenud FluorojadeC plus rakkude tase (markerneurodegeneratsioon) võrreldes Met- 1 ja 21 DPI-ga. Lõpuks leidsid nad ka, et Val66Met-vigastatud loomadel oli suurenenud fosforüülitud tau pluss rakkude arv (markerneurodegeneratiivnepatoloogia) võrreldes Met-ga 1 ja 21 DPI juures ning suurenenud GFAP pluss rakkude arv ipsilateraalses ajukoores Met pluss võrreldes Met-ga 21 DPI juures, kuid mitte 1 DPI, mis viitab suurenenud astrotsüütide aktivatsioonile ja gliaalarmistumise riskile [ 110].

Gao et al. kasutas BDNF-i cre/flox tingimuslikku knockouti (KO), mis võimaldab granuleeritud BDNF-i kohaspetsiifilist väljatõrjumist.neuronidhipokampuse dentate gyrus. Fox/flox kontrollloomadel leidsid nad, et TBI suurendas BDNF valgu ekspressiooni hipokampuses. Tingimuslike KO-loomade puhul leidsid nad, et võltsravi saanud loomadel vähenes oluliselt BDNF-i tase gyrus-hammas ja et TBI suurendas BDNF-i valgu taset KO-hiirte hambahammas vähemal määral kui flox/flox-kontrolli suurenemine. loomad. Lisaks leidsid nad KO-loomadel märkimisväärselt suurenenud FJB pluss-rakkude arvu võrreldes vigastatud flox/flox kontroll-loomadega, mis näitab, et BDNF-i tingimuslik väljalülitamine põhjustab pärast traumat suurenenud rakusurma dentate gyrus. Lisaks näitasid nad, et TBI vigastus indutseerib märkimisväärselt vastsündinuidneuronsurm 24 tundi pärast mõõdukat TBI vigastust ja et BDNF-i tingimuslik KO suurendab veelgi vastsündinu neuronite surma hambumuses [111].

Cheng et al. uuris trombospondiini-1 (TSP-1) KO loomi pärast kontrollitud kortikaalset vigastust. TSP-1 on ekstratsellulaarne maatriksvalk, mida sekreteerivad astrotsüütidesajuja seda on seostatud mitme ajupatoloogiaga. Chang et al. leidis, et metsiktüüpi (WT) loomadel suurenes TSP-1 samapoolses ajukoores 6 tunni kuni 3 päeva pärast, seejärel taastus normaalsele tasemele. Uurides seost BDNF-i ekspressiooniga, leidsid nad, et TBI suurendas BDNF-i valgu ekspressiooni nii kontra- kui ka ipsilateraalses ajukoores WT-s 21 päeva pärast traumat. Kuid TSP-1 KO korral suurenes BDNF ainult ipsilateraalses ajukoores, mitte aga kontralateraalses ajukoores. See võib vihjata BDNF-i TSP-1 geeni ammendumisega seotud resistentsusele. Lisaks leidsid nad, et sünaptofüsiini (sünapsi kvantifitseerimise marker) mõõtmine ei näidanud erinevust KO ja WT rühmade vahel enne TBI-d, kuid TBI vähendas samamoodi märkimisväärselt sünaptofüsiini kontralateraalses ajukoores võrreldes võltsitud ja WT-ga. Ipsilateraalses ajukoores sünaptofüsiini ekspressioonis rühmade vahel olulisi erinevusi ei olnud. Lisaks suurendas TBI ekstravasatsiooni ipsilateraalses poolkeras, mis oli TSP-1 KO hiirtel WT-ga võrreldes märkimisväärselt ägenenud. Funktsionaalsetes testides halvendas TSP{10}} KO märkimisväärselt NSS-i jõudlust võrreldes WT-ga pärast TBI-d, mis viitab halvemale mootori anduri reaktsioonile. Traadi haardumine ja nurkade test ei erinenud KO ja WT rühmades oluliselt ning normaliseerusid 10 DPI juures. MWM-is oli TSP-1 KO hiirtel platvormi leidmiseks WT-ga võrreldes suurenenud latentsusaeg, kuid sisenemisaegades ega sihtkvadrandis ei olnud märkimisväärset erinevust. TSP-1 KO võib halvendada ruumimälu taastumist pärast TBI-d [112].

Cistanche ekstrakti eelised: kaitsevad neuroneid ja hoiavad ära rakkude apoptoosi

Arutelu

Läbivaadatud materjal on uuritava suhtes väga heterogeenneajupiirkonnad, BDNF-i ekspressiooni ajaline analüüs pärast vigastust, trauma mudeli tüüp ja funktsionaalsed testid, samuti see, kas esitleti või teatati võltsrühmast. Korduvamate tulemuste ja kindlate järelduste saamiseks on vaja kiiresti standardida eksperimentaalne kavandamine. Sellegipoolest on esimesel päeval pärast traumat ipsilateraalses hipokampuses üldine ajutiselt suurenenud BDNF-mRNA ekspressioon, millele järgneb samapoolne langus ja kontralateraalne suurenemine. Samamoodi suurenes BDNF-mRNA ipsilateraalses ajukoores esimesel päeval pärast traumat, millele järgnes ekspressiooni vähenemise tendents.

Inimuuringute osas on samasugune vajadus standardimise ja suuremate kohortide järele. Üldiselt on uuringud väikesed, enamikul on uuringupopulatsioon<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">

4.1. Inimese indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude mudelid TBI uuringutes

Nagu eelnevalt kirjeldatud, on TBI heterogeenne ja keeruline seisund, mis hõlmab mitut kesknärvisüsteemi rakutüüpi. Rakkude interaktsioonid ja subtsellulaarsed protsessid järgivad ajalisi ja ruumilisi mustreid, mis on mõjutatud isikute ja erinevate vigastuste vahel erinevad. Seetõttu uuritakse eksperimentaalset TBI-d tavaliselt in vivo mudelite abil, tavaliselt närilistega, võttes kokku paljud eelnimetatud omadused. Siiski võib TBI teatud aspekte, näiteks raku-autonoomsete ja mitte-raku-autonoomsete tegurite panust uurida ka in vitro, võimaldades isoleeritud protsesside mehaanilisemaid uuringuid. Lisaks on praeguste in vivo mudelite puuduseks võimalikud erinevused inimese ja loomarakkude vahel seoses geenide ja valkude ekspressiooniga või vastusega farmakoloogilistele sekkumistele. Need erinevused võivad põhjustada mõningaid raskusi alusuuringute tulemuste ülekandmisel kliinilisteks rakendusteks.

4.2. iPSC-mudelite võimalikud eelised

Kooskõlas kirjandusega teeme ettepaneku kasutada in vitro mudeleidneuronaalneinimsubjektide indutseeritud pluripotentsetest tüvirakkudest (iPSC) eristatud rakutüüpe saab kasutada täiendava mudelina, näiteks rakkudevahelise interaktsiooni, difuusse aksonikahjustuse (DAI) uurimiseks,neuropõletikja sõelumineneuroprotektiivneravimid [113–115]. iPSC-põhiste mudelite kasutamise eelised hõlmavad seda, et katseloomi pole vaja; geneetiliste variatsioonide mõju saab uurida raku tasandil; võime uurida inimestneuronid, mis pole elusatel patsientidel kättesaadavad; ja et potentsiaalsete ravimite farmakodünaamilisi ja farmakokineetilisi omadusi saab määrata inimese sihtrakkude tüüpides. Lisaks alampopulatsioonidneuronidja huvipakkuvaid gliiarakke saab uurida individuaalselt või kaaskultuurides.

Täiustatud mudelid hõlmavad kasutamistajuiPSC-dest tuletatud organoidid, mis sarnanevad paremini kolmemõõtmelise keskkonnagaajuja võimaldavad teha keerukamaid analüüse [116, 117], kuid sellega kaasnevad andmete hankimise ja analüüsiga seotud väljakutsed. Nimelt võivad need mudelid kokku võtta ka TBI mitteägedad aspektid, sealhulgas hüperfosforüülitud tau ja tõrva DNA-d siduva valgu 43 (TDP43) agregatsiooni [117], mis on seotudneurodegeneratiivneprotsessid, nagu krooniline traumaatiline entsefalopaatia (CTE).

4.3. BDNF Val66met polümorfismi mõju uurimine

Teeme ettepaneku, et iPSC-st tuletatud uuringudneuronidja BDNF val66met polümorfismidega TBI patsientide glia võivad anda vihjeid selle kohta, kuidas see geneetiline variatsioon mõjutab nt BDNF sekretsiooni ja signaalimist, sünaptilist plastilisust janeuronaalneja gliaalne reaktsioon vigastusele. Lisaks sobiks selline mudel hästi nende kahe potentsiaali mõju farmakodünaamilisteks ja farmakokineetilisteks uuringuteks.neuroprotektiivneühendid 7, 8-DHF ja EVT901.

Kuid kuna val66met polümorfism on seotud erinevateneuroarengulinejaneurodegeneratiivnehäired [118,119], soovitame seetõttu, et TBI-ga seotud fenotüüpide tuvastamine eeldaks peamiselt kombineerimist TBI jaoks väljakujunenud in vitro mudeliga, nagu kriimustus, lööve, suure intensiivsusega fokuseeritud ultraheli, hüpoksia või venitusvigastused [113,117].

4.4. Inimestele tõlkimisega seotud kaalutlused

Tuleb arvestada, et tohutu hüpe patsiendilt tassi rakkudele võib põhjustada peeneid, kunstlikke või kliiniliselt ebaolulisi fenotüüpe [113]. Seetõttu peab sellise uuringu kavandamisel hüpotees olema selgelt määratletud ja põhinema olemasolevatel teadmistel, mitte olema raku fenotüüpide skriinimismeetod.

Lisaks tuleb arvestada, et ühe nukleotiidi polümorfismid (SNP) põhjustavad sageli peeneid ja mitmefaktorilisi fenotüüpe, mis võivad hõlmata patsientidel mitut tabamust. Seetõttu ei pruugi teatud SNP-dega seotud fenotüübid in vitro avalduda.

Kuna inimestelt pärinevad iPS-rakud on geneetiliselt heterogeensed, võivad patsiendiliini ja kontrollliini fenotüübilised erinevused olla tingitud muudest teguritest kui need, mida uuritakse. Üks lähenemisviis selle probleemi lahendamiseks võiks olla mitme kontrollliini kasutamine, kuid kontseptsiooni tõestuseks võiks isogeense kontrollliini loomiseks muuta huvipakkuva patsiendiliini geneetilist variatsiooni, kasutades sihitud geenikorrektsiooni.

Kokkuvõttes võivad iPSC-põhised TBI mudelid olla kasulikud uuringutes, kuidas BDNF geeni geneetilised variatsioonid mõjutavadneuronaalneja gliaalfunktsiooni ning uute ravimikandidaatide hindamiseks, kuid kliiniliselt olulise tulemuse saamiseks tuleks seda kasutada targalt.

4.5. TBI ravi ja tulevased uuringud

Mis puudutab ravitraumaatilineajuvigastus, näitasid mitmed uuringud paljutõotavaid tulemusi ja vähemalt loomkatsetes on tõendeid positiivse korrelatsiooni kohta suurenenud BDNF ekspressiooni ja paranenud funktsionaalse tulemuse vahel. See ilmneb eriti selgelt juhtudel, kui BDNF-i antagonist tühistas ravi positiivsed mõjud, kuid kahjuks ei kasutatud seda läbivaadatud materjalis sageli.

Tistanche ekstrakti kasulikkus: ennetada ajuveresoonkonna haigusi

Järeldus

Traumaatilineajuvigastus on ülemaailmne terviseprobleem, millel võivad olla laastavad tagajärjed kogu patsiendi eluks. Nii vigastus kui ka taastusravi on väga keerulised ning patoloogiliste mehhanismide mõistmiseks ja esmase vigastuse uudsete ravivõimaluste pakkumiseks on vaja rohkem uurida. BDNF-i raja ravi võib pakkuda uudset ravivõimalust funktsionaalsete tulemuste parandamiseks. Kuigi ravipotentsiaal BDNF-molekuli endaga on piiratud vere-aju läbilaskvuse tõttu barjäär ja lühike poolväärtusaeg, võib üks võimalus olla ravi TrkB-agonistiga, nagu 7, 8-dihüdroksüflavoon.

Autori kaastööd:DG, AK, ST ja ER kirjutasid käsikirja. Peadirektoraat lõi arvud. ER pakkus kontseptualiseerimist, järelevalvet ja läbivaatamist. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: Elham Rostami on Wallenbergi kliiniline stipendiaat, keda toetab Rootsi meditsiiniuuringute selts SciLife.

Institutsioonilise läbivaatamise nõukogu avaldus: Ei kohaldata.

Teavitatud nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus:Ei kohaldata.

Huvide konfliktid:Autorid ei deklareeri huvide konflikti.