2. osa: Õppimise ja mälu emotsionaalne moduleerimine Farmakoloogilised tagajärjed
Mar 14, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Palun klõpsake siin 1. osa vaatamiseks
Konsolidatsiooni emotsionaalne moduleerimine hõlmab noradrenergiliste retseptorite sõltuval viisil teisi neurotransmitterisüsteeme. Sarnaselt norepinefriiniga suureneb dopamiini tase amügdalas pärast selliseid stressoreid nagu jalašokk ja sunnitud ujumine (Coco et al., 1992; Bouchez et al., 2012). Treeningujärgsed dopamiini BLA-sisesed mikrosüstid suurendavad retentsiooni, samas kui D1- või D2-retseptori antagonisti mikrosüstid kahjustavad retentsiooni (Lalumiere et al., 2004). B-adrenergiliste antagonistide samaaegne BLA-sisene manustamine hoiab äramäludopamiini infusioonidest põhjustatud võimendus, mis on kooskõlas b-adrenergiliste retseptorite kriitilise rolliga BLA moduleerimiselmälukonsolideerimine. Tõendid viitavad ka sellele, et kolinergiline süsteem mõjutabmälukonsolideerimine. Magnetsellulaarsest basaaltuumast pärineva BLA kolinergiliste terminalide optiline stimulatsioon ja pärssimine suurendavad ja halvendavad vastavalt hirmu konditsioneerimise säilimist (Jiang et al., 2016). Muskariini m1 ja m2 kolinergiliste retseptorite blokeerimine kahjustab inhibeeriva vältimise õppimise konsolideerumist (Power et al., 2003). Lisaks paraneb deksametasooni süsteemse manustamise võimemälukonsolideerumine sõltub muskariini retseptorite samaaegsest aktiveerimisest BLA-s (Power et al., 2000). Teised uuringud on näidanud, et opioid-peptiid, GABAergiline ja muskariinne kolinergiline toimemälusõltuvad amügdala noradrenergilisest aktivatsioonist (McGaugh et al., 1988).
Need leiud annavad veenvaid tõendeid selle kohta, et BLA-s sisalduval norepinefriinil on moduleerimisel keskne rollmälukonsolideerimine (McIntyre et al., 2003). Kuna stressorid võivad põhjustada norepinefriini ja dopamiini pikaajalist vabanemist BLA-s, mis kestab üle 2 tunni (McIntyre et al., 2002; Bouchez et al., 2012), on neil katehhoolamiini neurotransmitteritel kõige tõenäolisem oluline roll suurenenud BLA aktiivsuse säilitamisel ja eelkõige suurenenud aktiivsus BLA projektsioonneuronites (Zhang et al., 2013) pärast emotsionaalselt erutavat sündmust, mis võimaldab mälu konsolideerimist moduleerida. Selle järelduse toetuseks näitavad in vivo mikrodialüüsi uuringud, et pärast inhibeerivat vältimistreeningut vabanev norepinefriini kogus on tugevas korrelatsioonis roti mälupeetuse astmega 2 päeva hiljem (McIntyre et al., 2002).
Hiljutine töö on uurinud, kuidas BLA tegevuse mustrid mõjutavadmälukonsolideerimine. Elektrofüsioloogiliste salvestusuuringute tulemused näitavad, et BLA aktiivsuse sidusus teistegamälu-ga seotud struktuurid g sagedusvahemikus (35–45 Hz) suureneb õppekatsete käigus (Bauer et al., 2007; Popescu et al., 2009), kuigi sellised uuringud ei ole kindlaks teinud, kas tegevus on põhjuslikult seotud mäluprotsessidega. Hiljutised tulemused viitavad sellele, et BLA projektsiooni neuronite optogeneetiline stimulatsioon, kasutades 40 Hz valgusimpulsside puhanguid, mis antakse vahetult pärast treeningut, suurendab inhibeeriva vältimise õppimise säilimist (Huff et al., 2013). Sarnane stimulatsioon, kasutades 20 Hz valgusimpulsside puhanguid, ei muuda siiski säilimist, mis viitab BLA aktiivsuse võimalikule tähtsusele sagedusvahemikus ligikaudu 40 Hz pärast õppimissündmust.
Täiendav töö selle kohta, kas BLA stimuleerimine aktiivsuse puhangutega selles sagedusvahemikus juhib või suurendab amügdala ja teiste struktuuride vahelist võnkumisaktiivsust, on vajalik, et näidata sellise aktiivsuse funktsiooni BLA võimes moduleerida konsolideerumist. selle mõju teistele piirkondadele. Kuid optogeneetilised lähenemisviisid edendavad kahtlemata meie arusaamist amygdala modulatsioonistmäluprotsessi, kuna sellised lähenemisviisid võivad pakkuda ajaliselt täpset aktiivsuse kontrolli, teatud radade ruumiliselt täpset kontrolli ja spetsiifiliste neuronaalsete alampopulatsioonide geneetiliselt täpset kontrolli heterogeenses struktuuris. Näiteks näitavad hiljutised optogeneetilised ja elektrofüsioloogilised salvestusuuringud, et tasu ennustavad versus vastumeelsust ennustavad näpunäited suurendavad aktiivsust BLA neuronites, mis projitseerivad tuuma accumbensi, võrreldes keskse amügdalaga (Beyeler et al., 2016). Seega mängib BLA-s sisalduv heterogeensus, isegi lihtsalt neuronite projektsioonisihtmärkide poolt eristatuna, kõige tõenäolisemalt kriitilist rolli selles, kuidas BLA moduleerub.mälukonsolideerimine.
Eriti huvitav on mõista, kuidas BLA moduleerubmälukonsolideerimine on küsimus, kui üldised on sellise modulatsiooni mõjud mälutüüpide lõikes. Kuigi suur osa BLA-mälu modulatsiooni käsitlevatest uuringutest on kasutanud inhibeerivat vältimist, jalašokipõhist kontekstuaalset õppeülesannet, näitavad tõendid, et BLA mõjutab pikaajaliste mälestuste konsolideerimist paljude erinevate õppimisviiside jaoks. See hõlmab järgmist: tihedalt seotud tüübid, nagu kontekstuaalne hirmu konditsioneerimine (LaLumiere et al., 2003); muud mäluvormid, mis kõige tõenäolisemalt hõlmavad märkimisväärset emotsionaalset erutust, sealhulgas ruumiline ja vihjeline veelabürindi õppimine (Packard et al., 1994); õppimine, mis põhineb emotsionaalselt erutavatel interotseptiivsetel sündmustel, nagu konditsioneeritud maitse vastumeelsus (Miranda et al., 2003; Guzman-Ramos ja Bermudez-Rattoni, 2012); tasupõhine õpe, nagu seosed stiimulite ja kokaiini vahel (Fuchs et al., 2006); ning uudne objekti- ja kontekstituvastusmälu (Malin ja McGaugh, 2006; Barsegyan et al., 2014; Beldjoud jt, 2015). Tõepoolest, kuigi suur osa varasemate uuringute amygdala kohta käivatest tõenditest on pärinenud uuringutest, milles kasutati negatiivselt valentsitud õppeülesandeid, näitavad hiljutised leiud selgelt, et mandelkeha mõjutab tasupõhiseid / isulisi protsesse, tõenäoliselt erinevate prognooside kaudu. Näiteks tugevdab tuuma accumbensi BLA sisendite optiline stimulatsioon instrumentaalset käitumist (Stuber et al., 2011). Samamoodi viitab hiljutine salvestustöö BLA-koodis erinevatele neuronaalsetele populatsioonidele tasuga seotud ja vastumeelsusega seotud stiimulite jaoks (Beyeler et al., 2016). Seega eeldatakse, et manipulatsioonid, nagu ravimite infusioon BLA-sse, muudavad nii aversiivsete kui ka isuäratavate stiimulite neuraalset töötlemist.
Ülaltoodud loendi viimased näited (st uudne objekti/konteksti tuvastamine) tõstatavad olulise küsimuse, kas emotsionaalne erutus on vajalik BLA moduleerimiseksmälukonsolideerimine, kuna uudse objekti ja konteksti äratundmisel näib puuduvat igasugune ilmselge emotsionaalne erutus. Kortikosterooni treeningjärgne süsteemne manustamine suurendab aga konsolideerumist ainult nendel rottidel, kes ei olnud varem keskkonnaga harjunud (Roozendaal et al., 2006), mis viitab sellele, et uudsus ise võib anda piisava emotsionaalse erutussüsteemide aktiveerimise mälu modulatsiooni tekkeks. Norepinefriini vabanemist stimuleeriva johimbiini süsteemne manustamine taastab varem keskkonnaga harjunud rottidel kortikosterooni võime tugevdada konsolideerumist. Need tulemused näitavad koos, et emotsionaalse erutuse mõju jäljendamine nii noradrenergilise kui ka glükokortikoidi aktiveerimise kaudu võib moduleeridamälukonsolideerimine isegi nende õppimisviiside puhul, mille puhul emotsionaalne erutus on viidud miinimumini. Sellegipoolest muudab raskus kindlaks teha, kas õppeülesanne ei sisalda emotsionaalset erutust, praktiliselt võimatuks kindlalt väita, kas BLA mõjutab mälu konsolideerimist emotsionaalselt mitte erutava õppimise jaoks.
CISTANCHE MÕJUD: PARANDAB MÄLU
V. Amygdala interaktsioonid teiste ajupiirkondadega
BLA säilitab olulisi ühendusi paljude eesaju struktuuridega, sealhulgas projektsioonidegamälu- töötlemispiirkonnad, nagu hipokampuse moodustumine, juttkeha ja prefrontaalne ajukoor. Märkimisväärsed tõendid viitavad sellele, et BLA moduleerib mälu konsolideerimist nende teiste ajupiirkondadega suhtlemise kaudu (McGaugh et al., 2002), kuigi tuleb märkida, et mõne erandiga on enamik neist uuringutest tuginenud selgete emotsionaalsete komponentidega ülesannetele. Varajases uuringus, milles uuriti ahvide äratundmismälu, tekitasid hipokampuse ja mandelkeha kombineeritud kahjustused, kuid mitte kummagi kahjustused eraldi, sügavaid puudujääke, mis viitab sellele, et need kaks piirkonda interakteerusid mälu töötlemise ajal (Mishkin, 1978). BLA saab sisendeid entorhinaalsest ajukoorest ja ventraalsest hipokampusest ning projekteerib sarnaselt hipokampuse moodustumise nendesse alampiirkondadesse (Pitkanen et al., 2000; Petrovich et al., 2001; Witter ja Amaral, 2004). Kuna entorhinaalne ajukoor on peamine dorsaalsesse hipokampusesse mineva ja sealt tuleva teabe töötlemise keskus (Hargreaves et al., 2005; Knierim et al., 2006), on BLA võimeline suhtlema kõigi hipokampuse moodustumise piirkondadega. otseselt või kaudselt.
BLA kahjustused ja b-adrenergilise retseptori blokaad BLA-s takistavad GC retseptori agonistide mikrosüstide mälu parandavat toimet dorsaalsesse hipokampusesse (Roozendaal ja McGaugh, 1997a; Roozendaal et al., 1999). Samamoodi takistab BLA inaktiveerimine histooni deatsetülaasi inhibeerimisest põhjustatud mälu tugevdamist dorsaalses hipokampuses (Blank et al., 2014). Nagu varem märgitud, näitavad salvestusuuringud, et BLA aktiivsus seostub treeningu ajal üha enam aktiivsusega allavoolu ajupiirkondades, sealhulgas entorhinaalses ajukoores, ja pealegi on suurenenud sidumine seotud õppimise astmega (Bauer et al., 2007). Popescu et al., 2009). Kuna leiud näitavad, et BLA inaktiveerimine takistab õppimisest põhjustatud muutusi ventraalses hipokampuse plastilisuses (Farmer ja Thompson, 2012), siis BLA ja hipokampuse vahelised interaktsioonid, mis mõjutavad mälu konsolideerimist, hõlmavad tõenäoliselt BLA mõju hipokampuse plastilisusele. Seda küsimust käsitletakse allpool.
Teised uuringud on uurinud interaktsioone BLA ja striatumi erinevate piirkondade vahelmälukonsolideerimine. BLA ja nucleus accumbens'i kontralateraalsed ühepoolsed kahjustused blokeerivad süsteemse GC manustamise põhjustatud mälu paranemist (Setlow et al., 2000). Sarnaselt takistavad accumbensi kahjustused mälu paranemist, mis on põhjustatud GC retseptori agonisti BLA-sisesest või intrahippokampuse infusioonist (Roozendaal et al., 2001). Teised tööd viitavad sellele, et mälu konsolideerimise moduleerimine BLA poolt sõltub konkreetselt dopamiini retseptorite aktiveerimisest accumbensi kestas, kuna selliste retseptorite blokeerimine kestas, kuid mitte tuumas, takistab BLA-siseste mikrosüstide poolt esile kutsutud mälu paranemist. dopamiini (LaLumiere et al., 2005).
Mitmete uuringute tulemused näitavad, et amügdala suhtleb mälu tugevdamise ajal juttkeha seljaosaga, täpsemalt sabatuumaga. Amfetamiini manustamine mandelkehasse või sabasse tugevdab vihjega veelabürindi õppimist, samas kui samalaadne manustamine hipokampusesse ei mõjuta sellist vihjega õppimist, mis viitab olulisele ahelale, mis hõlmab mandelkeha ja sabaosa seda tüüpi õppimise konsolideerimisel. (Packard et al., 1994). Oluline on see, et vee-labürindi ülesande puhul ei takista amügdala inaktiveerimine enne retentsioonitesti treeningujärgse amfetamiini mandelkehasse manustamisega kaasnevat paranemist (Packard et al., 1994). See leid näitab, et mandelkeha ei ole mälu salvestuskoht, vaid pigem osaleb amygdala valikuliselt moduleerimises.mälukonsolideerimine. Teised leiud näitavad, et sabalihase inaktiveerimine hoiab ära treeningjärgsete mandelkehasiseste amfetamiini mikrosüstide mälu parandavad mõjud õppimiseks veelabürindi ülesande, kuid mitte ruumilises versioonis (Packard ja Teather, 1998), pakkudes võti. tõendid selle kohta, et amygdala moduleerubmälutöötlemine mitmes mälusüsteemis.
Nagu on rõhutatud saba-amügdala uuringute tulemustes, näitavad märkimisväärsed tõendid, et amygdala koostoimed teiste ajupiirkondadega sõltuvad kõige tõenäolisemalt töödeldava õppimise / teabe tüübist. Tõepoolest, ülalpool käsitletud kaudaadi tulemused põhinesid suuremal hulgal uuringutel, mis näitasid, et amygdala moduleerib konsolideerumist nii hipokampusest sõltuva ruumilise õppimise kui ka kaudaadist sõltuva vihje või vastuse õppimise jaoks. Amygdala võime moduleerida mälu konsolideerimist näib olevat väga valimatu, kuna uuringud on näidanud selle rolli paljudes õppeülesannetes (Packard et al., 1994; Hatfield ja McGaugh, 1999; LaLumiere et al., 2003; McGaugh, 2004; Barsegyan et al., 2014). See modulatsioon hõlmab aga tõenäoliselt aktiivsuse ja plastilisuse reguleerimist paljudes erinevates allavoolu ajupiirkondades, mis mängivad selektiivsemat rolli.mälukonsolideerimine (McGaugh, 2002).
Mitmed uuringud on seda probleemi uurinud, kasutades inhibeeriva vältimise või kontekstuaalse hirmu konditsioneerimise modifitseeritud vormi, mille puhul konteksti käsitlev õppimine on eraldatud jalašokiga seotud õppimisest (Liang, 1999). Muskariinse kolinergilise agonisti oksotremoriini BLA-sisene manustamine suurendab retentsiooni, kui seda manustatakse pärast konteksti õppimist või jalašoki õppimist (Malin ja McGaugh, 2006), mis viitab sellele, et BLA moduleerib iga õppekomponendi konsolideerumist. Lisaks, erinevalt paljudest ülalkirjeldatud ülesannetest, ei hõlma kontekstiõppe komponent ilmset emotsionaalset komponenti, kuigi uudsus ise võib olla emotsionaalselt erutav (Roozendaal et al., 2006). Seevastu oksotremoriini manustamine dorsaalsesse hipokampusesse pärast kontekstitreeningut, kuid mitte jalašokitreeningut, suurendab retentsiooni, samas kui sarnane manustamine eesmisse tsingulaarsesse ajukooresse suurendab retentsiooni, kui seda manustatakse pärast jalašoki, kuid mitte kontekstistreeningut (Malin ja McGaugh, 2006). Need leiud annavad tunnistust BLA ebaolulisusest mälumodulatsioonis ja teiste struktuuride selektiivsematest rollidest. Hiljutised optogeneetilisi lähenemisviise kasutanud leiud viitavad sellele, et see on tõenäoliselt tingitud BLA neuronite spetsiifilistest populatsioonidest, mis projekteerivad erinevaid struktuure. Kasutades sama muudetud kontekstuaalset hirmu konditsioneerimise ülesannet, nagu eespool märgitud, Huff et al. (2016) leidsid, et pärast jalašoki, kuid mitte pärast sisu, BLA sisendite stimuleerimine ventraalsesse hipokampusesse suurendas retentsiooni, taaskord kõige tõhusamalt 40 Hz stimulatsiooni puhangutega. Seega, kuigi BLA tervikuna moduleerib paljusid erinevaid mälestusi, mõjutavad eraldi alampopulatsioonid, mida eristavad nende projektsioonisihid, tõenäoliselt mälu konsolideerimist selektiivsemal viisil.
TÄIENDAGE MÄLU CISTANŠ
VI. Sünaptiline plastilisus
Farmakoloogilised ja süsteemide neuroteadused, sealhulgas ülalkirjeldatud uuringud, on andnud meile ülevaate ajupiirkondadest, hormoonidest ja neurotransmitteritest, mis osalevad pikaajaliste mälestuste konsolideerimises. Kuid mälu substraat, st füüsiline jälg, mis püsib nii kaua kuimäluise, jätkab väljast kõrvalehoidmist. Alates 1950. aastast, mil Lashley (1950) teatas oma aastakümnete pikkusest tööst, mis ei suutnud roti ajukoores kahjustusi tekitades konkreetseid mälestusi häirida, on mälu-uurijate põlvkonnad jätkanud Lashley engrammi otsimist. Mõned otsingud on juhindunud konkreetsetest molekulidest (Sacktor et al., 1993; Josselyn, 2010), samas kui teised on keskendunud protsessidele (Song et al., 2000; Routtenberg, 2008). Enamik nõustub siiski, et muutused sünaptilises tugevuses mängivad rolli tajude muutmisel mälestusteks.
Bliss ja Lomo (1973) avastasid hipokampuse postsünaptilise vastuse püsivad muutused pärast perforatsioonitee kõrgsageduslikku stimulatsiooni. Sellel sünaptilise tugevuse pikaajalisel võimendamisel (LTP) on palju ühiseid omadusimälukonsolideerimine. Näiteks LTP indutseerimine ei nõua uut valgusünteesi, kuid muutunud sünaptilise oleku säilitamine seda nõuab (Krug et al., 1984; Frey et al., 1988). Kuigi LTP jamälujagage neid ja muid omadusi, lõplik tõend selle kohta, et õppimine kutsub esile LTP või et LTP on õppimise alus ja mälu on raske omandada.
Whitlock jt. (2006) teatasid tulemused katsetest, mille eesmärk oli testida hüpoteesi, etmälukonsolideerimine hõlmab LTP-sarnaseid mehhanisme hipokampuses. Nad koolitasid rotte ühekordse inhibeeriva vältimise ülesandega, et piirata sünaptilise konsolideerumise ajavahemikku ja sihikule dorsaalset hipokampust, kuna see on väljakujunenud roll rakkude konsolideerimisel.mäluselle ülesandega seotud. Mitme elektroodiga salvestusmassiivi kasutades leidsid autorid pärast treenimist väikesed muutused väljapotentsiaalides. Lisaks tuvastasid nad inhibeeriva vältimise ülesandega treenitud rottide dorsaalse hipokampuse sünaptilistes fraktsioonides suurenenud a-amino-3-hüdroksü-5-metüül-4-isoksasoolpropioonhappe (AMPA) retseptori ekspressiooni. . Kuna LTP induktsioon muudab AMPA retseptorite arvu ja fosforüülimise olekut, andis hipokampuse AMPA retseptorite suurenemine pärast inhibeerivat vältimise koolitust kaudseid tõendeid selle kohta, et õppimisest indutseeritud LTP. Samuti teatasid nad pärast treeningut suurenenud fosforüülimisest AMPA retseptorite ser831 saidil, mis on LTP näitaja nendes sünapsides. Veelgi enam, nad ei suutnud indutseerida LTP-d sünapsides, mis võimendusid pärast inhibeerivat vältimistreeningut. Täiendava LTP oklusioon nendes sünapsides viitab sellele, et õppimisest indutseeritud võimendus küllastas elektriliselt indutseeritud LTP-ga seotud mehhanisme.
Need leiud viitavad sellele, et sünaptiline tugevus muutub pärast kogemust ja see muutus sünapsi funktsioonis on seotudmälusäilitamisel, kuid plastilisust täheldatakse tavaliselt ainult valitud sünapsides. Seega on märkimisväärsed uuringud keskendunud sünapsispetsiifiliste muutuste aluseks olevate mehhanismide tuvastamisele. Steward ja Levy (1982) avastasid polüribosoomid dentate gyruse dendriitidest, mis viitab lokaalse translatsiooni võimalusele dendriitides ning Steward et al. (1998) tuvastasid hiljem vahetu varajase geeni Arc mRNA postsünaptiliste tiheduste lähedal. Need leiud viitasid sellele, et plastilisusega seotud valke saab tõlkida sünapsi lähedal. Kohaliku tõlke juhtimine annaks elegantse mehhanismi sünaptiliste muutuste õigeaegseks muutmiseks, kuna see võib olla kiirem ja tõhusam kui somaatiline valgusüntees, mis nõuab signaali transportimist sünapsist tuuma ja seejärel valgud somast tagasi sünapsi. Lisaks pakub kohalik valgu translatsioon lihtsat mehhanismi sünapsispetsiifiliste modifikatsioonide tagamiseks. Selle hüpoteesi kinnituseks kinnitasid Tang et al. (2002) leidsid, et rapamütsiini (mTOR) kinaasi mehhaaniline sihtmärk, mis mängib kriitilist rolli hipokampuse LTP hilises faasis, reguleerib plastilisusega seotud valkude kohalikku translatsiooni.
Teise võimalusena võivad sünapsispetsiifilised muutused toimuda sünaptilise märgistamise protsessi kaudu. Sünapsispetsiifilise plastilisuse sünaptilise märgistamise ja püüdmise mehhanismis, mille pakkusid esmakordselt välja Frey ja Morris (1997), on sünaptiline märgis, mis esineb ajutiselt nõrgalt stimuleeritud postsünaptilises kohas, lingid, mis sünapsivad plastilisust indutseerivate valkudega, mis tõlgitakse tugevalt stimuleeritud sünapsis. See hüpotees selgitab, miks sünapsi nõrk stimulatsioon ei indutseeri valgusünteesi, samas kui naabersünapsi tugev stimulatsioon on piisav, et toota uusi valke, mis ilmuvad selektiivselt kahes stimuleeritud sünapsis, kuid mitte lähedalasuvates sünapsides, mida ei stimuleeritud kõik. Tõendid selle mehhanismi kohta pärinevad järeldusest, et lühiajalise LTP indutseerimine ühes rajas nõrga stiimuliga põhjustab pikaajalise LTP, kui see on seotud sama neuroni erineva sünapsi tugeva stimulatsiooniga (Frey ja Morris, 1997, 1998).
VII. Rakkude konsolideerimise amügdala modulatsioon
Need sünaptilise plastilisuse uuringutes tehtud avastused on andnud hüpoteese selle kohta, kuidas amygdala moduleerubmälusalvestamine interaktsioonide kaudu allavoolu ajupiirkondadega. Nagu varem märgitud, on märkimisväärsed uuringud keskendunud hipokampusele selle interaktsioonide osas amygdalaga mälu töötlemise ajal. Varajased uuringud amygdala mõju kohta rakulisele töötlemisele hipokampuses näitasid
et BLA stimulatsioon ja kahjustused suurendavad ja kahjustavad vastavalt perforantse tee stimulatsiooni poolt indutseeritud LTP-d dentate gyrus (Ikegaya et al., 1994; 1995). Külgmise perforatsioonitee stimuleerimine koos mediaalse perforatsiooni teega annab sarnase võimenduse, mis viitab sellele, et BLA mõjud dentate gyrus plastilisusele hõlmavad BLA-entorhinaalse ajukoore rada (Nakao et al., 2004). Varsti pärast avastamist, et BLA moduleerib perforantse tee-dentate gyrus sünapside tugevust, teatasid Frey ja kolleegid (2001), et BLA stimulatsioon muudab LTP varase faasi hilise faasi LTP-ks ja et hilise faasi LTP sõltub proteiinkinaasist A. aktiveerimine (Huang et al., 1995; Abel et al., 1997), mis näitab katehhoolamiinide rolli rakkude konsolideerumiskohas.
CISTANHE EFEKTSIOON: PARANDAB MÄLU
A. Basolateraalne amügdala mõju plastilisusega seotud valkude ekspressioonile hipokampuses
Tõendid selle kohta, et BLA moduleerib hipokampuse sünaptilist plastilisust, aga ka mitmesuguseid mälestusi, viitavad sellele, et sensoorne sisend määrab spetsiifilised plastilisusele suunatud sünapsid ja et BLA toimingud mõjutavad funktsionaalsete muutuste konsolideerumist nendes sünapsides (McIntyre et al., 2005; McReynolds). ja McIntyre, 2012). Sellel hüpoteesil on mõned tunnused Richter-Levini ja Akiravi (2003) kirjeldatud emotsionaalse märgistamise hüpoteesiga. Mõlemad püüavad selgitada, miks enamik mälestusi kaob peaaegu kohe, samas kui emotsionaalselt erutavad mälestused püsivad sageli. Emotsionaalse märgistamise hüpoteesi kohaselt seab hipokampuse aktiveerimine kogemuse kaudu kohaliku sünaptilise sildi, mida emotsionaalne erutus tugevdab, soodustades seega rakkude konsolideerumist, mis toetab hipokampusest sõltuvat pikaajalist mälu. Viimase 18 aasta jooksul tehtud uuringud näitavad, et BLA mõjutab plastilisusega seotud valkude ekspressiooni, mis soodustavad sünaptilist konsolideerumist hipokampuses ja muudes ajupiirkondades, mis on seotud mälusisese töötlemisega.
Vahetult varajase geeni Arc mRNA leidub spetsiifiliselt dendriitsetes piirkondades, mis on stimuleeritud sünapside lähedal (Steward et al., 1998; Dynes ja Steward, 2012) ning seda saab transleerida valguks sünapsides, mis on isoleeritud somast. (Yin et al., 2002; Waungetal., 2008). Arc antisense oligodeoksünukleotiidide (ODN) manustamine dorsaalsesse hipokampusesse häirib kaare mRNA translatsiooni valku ja kahjustabmäluja plastilisus. Guzowski et al. (2000) leidsid, et Arc antisense ODN-ide intradorsaalne hipokampuse infusioon kahjustab LTP säilimist, mõjutamata induktsiooni, ja kahjustab pikaajalist.mäluruumilise veelabürindi ülesande jaoks. Sellised infusioonid ei mõjutanud esialgset õppimist. Need leiud viitavad sellele, et ARC valk on vajalik hipokampuse sünaptilise plastilisuse jaoks, mis aitab kaasa mälu konsolideerimisele.
Nendele tõenditele tuginedes on mitmed uuringud uurinud BLA mõju ARC hipokampuse ekspressioonile. Mälu parandavad b-adrenergilise retseptori agonisti klenbuterooli infusioonid BLA-sse kohe pärast inhibeerivat vältimistreeningut suurendavad ARC valgu ekspressiooni dorsaalses hipokampuses, samas kui treeningjärgsed naatriumikanali blokaatori lidokaiini infusioonid kahjustavad pikaajalist mälu ja vähendavad ARC valku. tasemed dorsaalses hipokampuses (McIntyre et al., 2005). ARC antisenss-ODN-ide infusioon dorsaalsesse hipokampusesse kahjustab pikaajalistmälu(McIntyre et al., 2005), mis näitab hipokampuse ARC valgu kriitilist rolli. Uuringus leiti, et valgu muutused ei ole korrelatsioonis mRNA taseme muutustega. Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et BLA moduleerib mälu konsolideerimist hipokampuse sünaptilise plastilisusega seotud valgu ARC kaudu. Veelgi enam, tulemused näitasid, et inhibeeriv vältimine suurendab hipokampuse kaare mRNA-d, kuid klenbuterooli BLA-sisene infusioon ei suurenda kaare mRNA-d veelgi (McIntyre et al., 2005). Samamoodi on Ren et al. (2008) leidsid, et anesteesia propofool vähendab ARC ekspressiooni hipokampuses ja et BLA-sisene muskimool muudab propofooli mõju hipokampuse ARC valgule, kuid mitte mRNA-le, mis viitab sellele, et BLA avaldab transkriptsioonijärgset mõju hipokampuse ARC ekspressioonile. Siiski, Huff et al. (2006) teatasid tõenditest, mis näitavad, et BLA moduleerib ka kaare mRNA-d hipokampuses. Sellegipoolest on mRNA tuvastamismeetodid üldiselt tundlikumad kui valkude omad, mis viitab sellele, et aruanded valkude erinevustest ilma kaasnevate mRNA erinevusteta näitavad, et BLA mõju hipokampuse ARC ekspressioonile toimub vähemalt mõnikord transkriptsioonijärgse mehhanismi kaudu.
Arvestades tõendeid selle kohta, et kaare mRNA transporditakse dendriidi stimuleeritud piirkondadesse, kus seda saab lokaalselt transleerida, ja et BLA võib moduleerida ARC valgu ekspressiooni ilma kaare mRNA-d mõjutamata, on tõenäoline, et Arc mRNA transkribeeritakse pärast uudset kontekstiga seotud sensoorset. sisend ja juhitakse spetsiaalselt sünapsi postsünaptilistele piirkondadele, mis on aktiivsed vastusena sensoorsele sisendile. Kaartõlge on vajalik hipokampusest sõltuvate mälestuste kinnistamiseks, kuid mitte kõik uudsed kontekstid ei muutu kauakestvateks mälestusteks. Selle mudeli kohaselt tõlgitakse Arc mRNA valguks, kui BLA toimingud tugevdavad sünapsi. Uudsed kogemused tugevdavad hipokampuse sünapsid, kuid need kogemused (ja nendega seotud sünapsid) kinnistuvad kiiresti ainult siis, kui need on emotsionaalselt erutavad. Selle mudeli toetuseks suurendab stressihormooni kortikosterooni treeningjärgne manustamine inhibeeriva vältimise konsolideerimist ja suurendab ARC valgu ekspressiooni dorsaalsest hipokampusest võetud sünaptoneurosoomides (sünapsiga rikastatud proovid). BLA b-adrenergiliste retseptorite blokeerimine nõrgendab kortikosterooni toimetmäluja hipokampuse ARC ekspressioon (McReynolds et al., 2010). Need leiud viitavad sellele, et dendriitiliselt lokaliseeritud sünaptilise plastilisusega seotud mRNA-d, nagu Arc, on sünaptilise plastilisuse esinemise markerid ja et BLA aktiveerimine on selle toimumise regulaator. Na et al. (2016) leidsid hiljuti, et glutamaadi poolt indutseeritud ARC kiire translatsioon hipokampuse dendriitides ja seiskunud polüribosoomide taasaktiveerimine vahendas seda mõju. Joonisel 3 on skemaatiline diagramm selle kohta, kuidas BLA mõjutab ARC ekspressiooni piirkondades, näiteks hipokampuses, mis on olulised deklaratiivse töötlemise jaoksmäluteavet.
PARANDAGE MÄLU CIATNCHE EKSTRAKT
B. Basolateraalne amügdala mõju plastilisusega seotud valkude ekspressioonile teistes ajupiirkondades
Pärast neid tulemusi uuriti teistes uuringutes, kas BLA avaldab ARC-le sarnast mõju
ekspressioon teistes mälu konsolideerimisega seotud piirkondades, sealhulgas mediaalse prefrontaalse ajukoore prelimbilises piirkonnas (Roozendaal et al., 2009) ja rostral anterior cingulate (Malin et al., 2007). Treeningujärgne b-adrenergilise retseptori aktiveerimine BLA-s suurendab ARC valgu sünaptilist ekspressiooni mediaalses prefrontaalses ajukoores (McReynolds et al., 2014) ja rostral anterior singulaatis (Holloway-Erickson et al., 2012) ning ARC blokaadi. valgu ekspressioon kummaski piirkonnas kahjustab mälu konsolideerumist (Holloway ja McIntyre, 2011; McReynolds et al., 2014). B-adrenergiliste retseptorite blokaad BLA-s nõrgendab mälu paranemist, mis on põhjustatud kortikosterooni treeningjärgsest manustamisest, kuid erinevalt BLA-vahendatud hipokampuse ARC ekspressiooni vähenemisest suurendab selline blokaad BLA-s ARC ekspressiooni prelimbilises piirkonnas. mediaalses prefrontaalses ajukoores (McReynolds et al., 2014). Need leiud viitavad sellele, et BLA on ARC ekspressiooni regulaator mujal ajus. Kuigi ARC ekspressioon mediaalses prefrontaalses ajukoores on vajalik inhibeeriva vältimise normaalseks mälu konsolideerimiseks, ei aita täiendav ekspressioon mälu konsolideerimisele kasu.
C. ARC toimemehhanismid
Kuigi paljud aruanded on tuvastanud ARC kriitilise rolli mälus ja sünaptilises plastilisuses (Guzowski et al., 2000; Plath et al., 2006; Shepherd jt, 2006; Bramham jt, 2008; Ploski jt, 2008 ; Korb ja Finkbeiner, 2011; Karjane ja karu, 2011),
Joonis 3. Skemaatiline diagramm, mis illustreerib hipokampuse mälu ja sünaptilise plastilisuse amügdala modulatsiooni teoreetilist mudelit. Sensoorsed ja kontekstuaalsed stiimulid aktiveerivad hipokampuse spetsiifilisi sünapse (oranž nool), mis viib deklaratiivsete või deklaratiivsete mälestuste kodeerimiseni. Aktiivsusest sõltuv vahetu varajane geen Arc transkribeeritakse ja toimetatakse aktiveeritud sünapsidesse, kus see laguneb. Sündmusel, mis on piisavalt emotsionaalselt erutav, et seda kiiresti pikaajaliseks mäluks salvestada, mõjutab kokkulangev amygdala reaktsioon stressihormoonidele otseselt või kaudselt (roheline nool) kaare mRNA translatsiooni valguks hiljuti aktiveeritud sünapsis. Fluorestseeruv immunohistokeemiline pilt näitab tuumad, mis on värvitud 49, 69-diamidino-2- fenüülindooliga (sinine) ja ARC valguga neuronaalsetes rakukehades ning dendriitidega (punased) hipokampuse koes.
ARC täpne funktsioon sünapsis, mis aitab kaasa mälu konsolideerimisele, jääb teadmata (Steward et al., 2015). ARC aitab kaasa aktiini polümerisatsioonile (Messaoudi et al., 2007), mis viitab rollile sünapside tugevdamisel tsütoarhitektuuri mõjutamise kaudu. ARC on vajalik LTP säilitamiseks (Guzowski et al., 2000), kuid ARC soodustab ka pikaajalist depressiooni, stimuleerides AMPA retseptorite endotsütoosi (Waung et al., 2008; Jakkamsetti et al., 2013). Seega, selle asemel, et mängida otsest rolli stimuleeritud sünapside tugevdamisel, on võimalik, et ARC osaleb sünapsi signaali-müra suhte suurendamises (Okuno et al., 2012) või aitab kaasa sünaptilisele homöostaasile (Turrigiano, 2007). ), võimaldades sünapsitel kompenseerida muutusi neuronite erutuvuses (Beique et al., 2011).
D. ARC-st kaugemale jõudmine
On ebatõenäoline, et ARC on ainus sünaptilise plastilisusega seotud valk, mida emotsionaalne erutus või amügdala aktiivsus mõjutab. Näiteks suurendavad mälu parandavad treeningjärgsed klenbuterooli BLA-sisesed infusioonid CaMKIIa ekspressiooni eesmises tsingulaadis (Holloway-Erickson et al., 2012). Nagu ARC puhul, transporditakse CaMKIIa mRNA dendriitidesse, kus seda saab transleerida valguks (Mori et al., 2000; Lee et al., 2009) ning CaMKIIa dendriitne sihtimine on vajalik nii hipokampuse normaalse plastilisuse kui ka ruumilise mälu jaoks. , hirmu konditsioneerimine ja objektituvastusmälu (Miller et al., 2002). Erinevalt ARC-st ja CaMKIIa-st ei mõjuta klenbuterooli mälu parandavad BLA-sisesed infusioonid vahetu-varajase geeni-Fos valguprodukti ekspressiooni eesmises singulaadis või dorsaalses hipokampuses (McIntyre et al., 2005; Holloway- Erickson jt, 2012). Need leiud näitavad, et kaks vahetut varajast geeni (Arc ja-Fos) ei reageeri mälu parandavatele BLA-manipulatsioonidele samal viisil, kuid kaks lokaalselt transleeritud mRNA-d (Arc ja CaMKIIa) vastavad, andes täiendavaid tõendeid selle kohta, et BLA mõjutab. kohalik tõlge
sünaptilise plastilisusega seotud valgud. Siiski on oluline arvestada võimalusega, et neid valke võidakse reguleerida sünapsidesse transportimise, translatsiooni või lagunemise tasemel (ülevaateks vt McReynolds ja McIntyre, 2012).
Lõpuks, kuigi väljaspool käesoleva ülevaate ulatust, on oluline märkida, et rangelt neuronaalsed andmed mälu konsolideerimise kohta on puudulikud, kuna viimastel aastatel on märkimisväärsed tõendid osutanud mitteneuronaalsete rakkude, eriti gliapõhiste süsteemide mõjule. vahendades neurotransmitterite ja muude kemikaalide mõju plastilisusele (Pearson-Leary et al., 2016). Näiteks glükoos, mis moduleerib mälu konsolideerimist, teeb seda tõenäoliselt vähemalt osaliselt laktaadi astrotsüütilise vabanemise kaudu, mis seejärel mõjutab neuronite funktsioneerimist (Gold, 2014). Hiljutised tööd on samuti leidnud, et hipokampuse astrotsüütilised b2-adrenergilised retseptorid on seotud kontekstuaalse õppimise konsolideerimisega hirmu leevendamise ülesandes (Gao et al., 2016), mis viitab võimalusele, et glia vahendab mõningaid noradrenergilisi mõjusid. mälu konsolideerimise kohta.
CIATNCHE LISAND
VIII. Mälu modulatsioon – tõendid inimuuringutest
Eespool käsitletud tõendid amygdala ja hormoonsüsteemide rolli kohta mõjutamiselmälukonsolideerimine põhines suures osas mitte-inimkatsetel loomkatsetel. Nende leidude translatsioonilised tagajärjed sõltuvad siiski sellest, kas need süsteemid toimivad inimestel sarnaselt. Vagusnärvi stimuleerimine parandab inimestel mälu (Clark et al., 1999), pakkudes kliinilist kinnitust selle olulise mälumoduleeriva süsteemi komponendi kohta. Teised uuringud, milles kasutati positronemissioontomograafiat (PET) ja funktsionaalset magnetresonantstomograafiat (fMRI), on andnud märkimisväärseid tõendeid, mis näitavad, et amygdala aktiveerimine mõjutab inimeste mälestuste tugevust sarnaselt muude loomadega täheldatuga. Varases uuringus vaatasid katsealused kahte erinevat videot, mis koosnesid vastavalt emotsionaalselt erutavatest filmiklippidest või emotsionaalselt neutraalsetest klippidest, samal ajal kui nad läbisid glükoosi metabolismi PET-kujutise (Cahill et al., 1996) ja seejärel testiti nende suhtes.mälestusfilme 3 nädalat hiljem. Leiud näitasid, et amygdala aktiivsus kodeerimise ajal korreleerus oluliselt emotsionaalselt erutavate klippide mäluga. Täiendavad tõendid seose kohta visuaalsete stiimulitega indutseeritud amygdala aktivatsiooni ja sellele järgneva mälu vahel saadi fMRI-d kasutavates uuringutes (Hamann et al., 1999; Canli et al., 2000).
Lisaks on PET- ja fMRI-lähenemist kasutav töö teatanud, et emotsionaalselt mõjutatud õppimise ajal ei korreleeru amügdala aktiivsus mitte ainult paranenudmäluaga ka aktiivsusega hipokampuse piirkondades (Kilpatrick ja Cahill, 2003; Dolcos et al., 2004, 2005). FMRI uuringute analüüsid on näidanud suuremahuliste võrkude olemasolu, milles erinevad ajupiirkonnad näivad olevat korrelatsioonilised muutused aktiivsuses, mis võivad paljastada selliseid amygdala interaktsioone teiste piirkondadega seoses mälumisprotsessidega. Eriti huvitav on see, et vaikerežiimivõrguna määratletud võrk sisaldab mitmesuguseid prefrontaalseid piirkondi, mis näitavad funktsionaalset ühenduvust mediaalsete oimusagara struktuuridega, sealhulgas nii hipokampuse kui ka amygdalaga (Raichle et al., 2001). Nende struktuuride koordineeritud aktiivsus puhkuse ajal võib olla oluline mehhanism, mille abil amygdala mõjutab nende teiste ajupiirkondade aktiivsust ja plastilisust, moduleerides seeläbi mälestuste tugevust (Hermans et al., 2014).
Arvestades laialt levinud teateid, mis viitavad soolistele erinevustele mitmesugustes häiretes, mis hõlmavad amügdala toimimist (Kessler et al., 2003; Bangasser ja Valentino, 2014; Hyde, 2014), tasub kaaluda tõendeid sooliste erinevuste kohta mandelkeha funktsioneerimises.mäluprotsessid. Tõepoolest, kuigi amygdala aktiivsus näib mängivat mälu konsolideerumise mõjutamisel sama rolli nii meestel kui naistel, on pildiuuringud näidanud vastasmõju soo ja lateralisatsiooni vahel, kusjuures naistel on vasak mandelkeha tugevam aktivatsioon ja meestel tugevam amügdala aktiveerimine. parempoolne mandelkeha (Canli et al., 2002; Cahill jt, 2004; Mackiewicz jt, 2006). Püüdes mõista mõningaid mandelkehaga seotud soolisi erinevusi, näitasid varased uuringud, et meestel on mandelkeha maht suurem kui naistel, isegi aju üldise suuruse järgi korrigeerituna (Giedd et al., 1996; Brierley et al., 2002). Hiljutine metaanalüüs viitab aga sellele, et korrigeeritud amygdala mahud on mõlema soo puhul samad (Marwha et al., 2017). Sellegipoolest, isegi kui meeste ja naiste mandelkehas puuduvad põhilised anatoomilised erinevused, on mandelkehal põhinevad soolised erinevusedmäluülesanded võivad tuleneda erinevustest mandelkeha ja teiste ajupiirkondade vahelises ühenduvuses või teise võimalusena sugusteroidide ja hormoonide koostoimetest.
IX. Farmakoloogilised tagajärjed ajupõhistele häiretele
Enamikul meist on raske meeles pidada sellist teavet nagu osariikide pealinnad, pühendamata palju aega ja tähelepanu praktikale, samas kui mälestused isiklikest tragöödiatest näivad jäävat meiega lõputult meelde, paradoks, mida selgitavad artiklis kirjeldatud avastused ja järeldused. eelmised lõigud. Selle kahetsusväärne tulemus on aga see, et sageli on vaja pingutusi, et säilitada mälestusi, mida soovime säilitada, kuid me ei saa unustada mälestusi elu kõige murettekitavamatest hetkedest isegi siis, kui sellised mälestused põhjustavad meie elus olulisi häireid. Seetõttu on püütud kasutada mälu konsolideerimise aluseks olevaid protsesse ja mehhanisme, et kunstlikult juhtida ja pärssida mälu ja sünaptilist plastilisust. See töö on viinud potentsiaalsete farmakoteraapiate väljatöötamiseni ärevushäirete ja traumajärgse stressihäire (PTSD) raviks, aga ka uute lähenemisviisideni, et parandada.mäluning hõlbustada taastumist insuldi ja traumaatilise ajukahjustuse korral.
A. Ekstinktsiooni- ja kokkupuuteteraapia
Kuigi antidepressandid ja anksiolüütilised ravimid näitavad ärevuse ja PTSD ravis mõningaid kasulikke tulemusi, ravivad nad nende probleemide sümptomeid, mitte põhjust (Lee et al., 2016). Kas häire põhitunnus on murettekitavmäluvõi irratsionaalne usk, teraapiad võivad kasutada uut õppimist, et ületada kohanemisvõimetuid mõtteid ja käitumist. Kokkupuutel põhinevaid ravimeetodeid, mille puhul patsiendid puutuvad kokku hirmu või ärevust esilekutsuvate stiimulitega, peetakse PTSD ja ärevushäirete ravi kuldstandardiks, kuna patsientide reaktsioonid stiimulitele kustuvad ja/või patsiendid õpivad uusi, kohanemisvõimelisemaid. assotsiatsioonid või vastused vallandajatele (Rauch et al., 2012). Kahjuks ja eriti nende häirete kliiniliselt kõige olulisemate ilmingute korral ei anna selline ravi alati pikaajalist kasu, kuna tugevad traumaatilised mälestused saavad sageli uuest õppimisest jagu, kui aeg möödub või meeldetuletused tekivad (Boschen et al., 2009; Vervliet et al. al., 2013).
B. Ümberkonsolideerimine
Ideaalis oleksid teraapiad suunatud probleemsetele mälestustele püsivaks kustutamiseks või muutmiseks, ja tegelikult on mõned uuringud püüdnud kasutada mälu konsolideerimise mehhanisme, et häirida konkreetseid traumaatilisi mälestusi. Need katsed tulenevad suures osas närilistel leitud leidudest, mis näitavad, et valgusünteesi inhibiitori anisomütsiini BLA-sisesed treeningujärgsed infusioonid kahjustavad konditsioneeritud hirmu konsolideerumist.mälu(Schafe ja LeDoux, 2000) ning et sarnased infusioonid, mis antakse pärast hirmu leevendavat taastamise seanssi (st pärast lühikest kokkupuudet konditsioneeritud stiimuliga) tugevduse puudumisel näivad samuti kahjustavat algset hirmu tekitavat mälu, isegi kui seda testitakse 1 või 14 päeva hiljem (Nader et al., 2000). Autorid tegid ettepaneku, et otsimine muudab mälestused (ja nende närvisubstraadid) labiilseks ja vastuvõtlikuks häiretele. Täpselt nagu pikaajaline esialgne konsolideeriminemälunõuab valgusünteesi, mälestuste taasühendamine nõuab valgu sünteesi, kui mälestusi otsitakse (Nader et al., 2000).
See leid tõi kaasa suure entusiasmi, sest see viitas invaliidistumiselemäluvõib nõrgendada või isegi täielikult kõrvaldada lihtsa otsimisega, millele järgneb mälu kahjustav ravi. Kuna inimestel oleks füüsilisi raskusi mandelkehas valgusünteesi blokeerimiseks piisava anisomütsiini annuse süsteemse manustamise talumisega, on uuringud keskendunud muude lähenemisviiside väljatöötamisele. Üks protseduur hõlmab taasaktiveerimisseansi ja väljasuremiskoolituse kombinatsiooni. Täpsemalt, isik läbib lühikese otsimiskatse, millele järgneb väljasuremiskoolitus. Kasutades seda protseduuri koos hirmu konditsioneerimisega, on varasemates töödes leitud nõrgenenud hirmureaktsioon rottidel (Monfils et al., 2009) ja inimestel (Schiller et al., 2010) ning hirmureaktsioon ei taastunud inimestel 1 aasta pärast. Kuigi need leiud on potentsiaalselt paljulubavad, pärinesid need tervetelt inimestelt, kes ei olnud vastuvõtlikud patoloogiliste seisundite, nagu PTSD korral, ilmneva hirmu retsidiivi tekkele, ning võib esineda ka muid võimalikke piiranguid konsolideerimistulemuste rakendamisel, mis on märgitud allpool. Veelgi enam, mehhaanilisel tasandil on uudishimulik, et väljasuremis- ja taasühendamisprotseduuride kombinatsioonil on tavaliselt vastupidine mõjumälu, võivad kasuliku efekti saavutamiseks hästi koos töötada