Dünaamilise mälu esilekerkiv närvikoosaktiivsuse kood

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstraktne

Väliste muutujate närvikorrelaadid pakuvad potentsiaalseid sisemisi koode, mis juhivad looma käitumist. Eelkõige on teabe kodeerimisel kaasatud närvitegevuse esimese järgu tunnused, nagu ühe neuroni vallandamiskiirus. Siiski jääb ebaselgeks, mil määral kõrgema järgu funktsioonid, nagu mitme neuroni koaktiivsus, mängivad esmast rolli teabe kodeerimisel või sekundaarset rolli ühe neuroni koodide toetamisel. Siin näitame, et hipokampuse CA1 neuronite millisekundiline koaktiivsus eristab erinevaid millisekundites elatud käitumuslikke juhtumeid. See juhuslikkuse diskrimineerimine ei olnud seotud üksikute neuronite häälestamisega, vaid selle asemel oli nende koaktiivsuse esilekerkiv omadus. Ettenägematuid olukordi diskrimineerivad mustrid taasaktiveeriti pärast õppimist võrguühenduseta ja nende ennistamist ennustati katsehaavalmäluesitus. Veelgi enam, ülesvoolu CA3 piirkonnast tulevate sisendite optogeneetiline mahasurumine õppimise ajal kahjustas CA1-s ja sellele järgnevas dünaamilises koaktiivsusel põhinevat situatsiooniteavet.mäluväljatoomine. Need leiud tuvastavad koaktiivsuse kui närvipõletuse peamise tunnuse, mis eristab erinevaid käitumise seisukohalt olulisi muutujaid ja toetabmäluväljatoomine.

parandada mäluCistanchetäiendada

Milliseid närvitegevuse tunnuseid kasutab aju välismaailma kohta teabe kodeerimiseks? Palju tõendeid viitab sellele, et üksikute neuronite tulistamiskiirused 1, 2 ja ajalised häälestusomadused 3, 4 näitavad tugevat korrelatsiooni väliste muutujatega. Need närvitegevuse esimese järgu tunnused võivad toimida närvikoodidena, mida loevad allavoolu struktuurid, et seejärel käitumist juhtida5. Veelgi enam, edusammud in vivo mitme ühikuga salvestamises on võimaldanud veelgi paremini hinnata neuronaalse populatsiooni dünaamika rolli sisemiste esituste toetamisel – populatsiooni aktiivsuse korraldamise ajakava võib olla kriitiline. Eelkõige juhib neuronite membraani ajakonstandi ajaskaalal juhuslik hüplemine (~10-30 ms kortikaalsete neuronite puhul) tõhusalt allavoolu vastuvõtja neuroneid5,10, seda saab sõeluda võrguvõnkumiste raames, mis kiirendavad neuronipopulatsioonide süttimist ja võivad olla stabiliseerub kiiresti terava ajastust sõltuva plastilisuse (STDP) l1,2 kaudu. Tõepoolest, millisekundiline koaktiivsus on mõne närvikoodi tunnuseks5-15. Selline lühiajaline koosaktiivsus korraldab neuronite käivitamise, mis on seotud väliste muutujatega, tekitades tugevaid, populatsioonipõhiseid esitusi, mis on kooskõlas nende osalevate neuronite omadega 4, 16, 17. Veelgi enam, millisekundi ajaskaala koosaktiivsus võib teabe kodeerimisel mängida esmast rolli. See tähendab, et neuronite rühmad võivad kodeerida muutujat oma ühistegevuse funktsioonina, olenemata sellest, kas iga neuron on sellele muutujale eraldi häälestatud. Kuigi seda tüüpi tekkivat, koaktiivsusel põhinevat kodeerimist on kirjeldatud füüsiliselt täpselt määratletud muutujate jaoks, nagu spetsiifilised sensoorsed sisendid ja toimingud,-20 ei ole selle võimalikku kognitiivset funktsiooni uuritud.

Cistanchevõib ravida Alzheimeri tõbekõrbetsitanche'i eelised

Arvestades potentsiaali kiireks stabiliseerimiseks ja neurokoodide otsimiseks, mis põhinevad millisekunditelisel ajaskaala koaktiivsusel, võivad sellised koodid toetada käitumuslikku jõudlust, kui loomad peavad kiiresti õppima ja paindlikult silmapaistvat teavet hankima - protsessi, mida me nimetame siin kui "dünaamilist".mäluÜhinevad tõendid viitavad hipokampuse silmapaistvale rollile sellises kiires ja paindlikus õppimises21-23, toetades mudeleid, mis raamistavad hipokampust kiire õppimissüsteemina24. Lisaks on neuraalne aktiivsus hipokampuses organiseeritud ajaliselt täpseteks koosaktiivsusmustriteks15, 225. Seetõttu püstitasime hüpoteesi, et millisekundilise aja skaala koaktiivsusmustrid hipokampuses täidavad kodeerimisel peamist rolli

dünaamikat toetav käitumise seisukohalt oluline teavemälu, Selle hüpoteesi kontrollimiseks. töötasime välja ühepäevase ja kahe situatsiooniga diskrimineerimise ülesande, mille ühendasime hipokampuse CAl neuronite mitme üksuse salvestusega ja hipokampuse siseste sünapside põhjusliku optogeneetilise manipuleerimisega. Meie leiud näitavad esilekerkivate koaktiivsusel põhinevate esituste rolli situatsiooniteabe kodeerimisel ja dünaamilise mälu otsimise toetamisel.

1Medical Research Council Brain Network Dynamics Unit, Nuffieldi kliiniliste neuroteaduste osakond, Oxfordi ülikool, Oxford, OX1 3TH, Ühendkuningriik

2 Füsioloogialabor, füsioloogia arengu ja neuroteaduse osakond, Cambridge'i ülikool, Cambridge, CB2 3EG, Ühendkuningriik

3 Farmakoloogia osakond, Oxfordi ülikool, Oxford, OX1 3TH, Ühendkuningriik

Tulemused

Hiired õpivad ja toovad dünaamiliselt välja kaks uut käitumuslikku juhtumit iga päev

Esmalt lõime ühepäevase käitumise paradigma, mis värbab dünaamilist mälu (joonis 1). Hiiri treeniti algselt pärast kuulmismärguande esitamist vedelikudosaatorist ajutiselt saadaolevat (5-teine) sahharoosi tilka koguma (treeningueelne faas 1; laiendatud andmed, joonis 1). Seejärel kogesid loomad iga päev uudset õpperuumi, mis oli määratletud uue ruumilise topoloogia, kahe uue seinale paigaldatud LED-ekraani komplekti ja kahe äsja paigutatud dosaatoriga (eelkoolituse faas 2; laiendatud andmed joonis 1). Selles õpperuumis puutusid loomad kokku järgmise reegliga: kohe pärast tooni esitamist väljastab üks jaotur tilga sahharoosilahust, samas kui teine ​​annab samaaegselt mõru (kiniini) lahust; mõlemad tilgad on ajutiselt saadaval. Oluline on see, et jaoturi ja lahenduse sidumine sõltus sellest, kumb kahest LED-märgutulede komplektist valgustatakse samaaegselt tooniga (joonis la, b). Kui loomad saavutasid selles koolituseelses etapis keskmiselt 80 protsenti, alustasime treeningfaasiga, mis hõlmas iga päev kolme etappi (joonis Ic). Esimeses etapis uurisid loomad uut õppeaeda kahe seansi jooksul, kumbki üks kahest LED-komplektist on pidevalt valgustatud, kuid ilma helisignaalide esitamise või tilkade edastamiseta, samuti veel üks uurimisseanss (ülesandega mitteseotud) korpuses ("uurimise" etapp; joonis, lc ja laiendatud andmed, joonis 2a). Teises etapis õppisid loomad seostama iga LED-i komplekti tooniga käivitatud selektiivse languse tulemusega igas jaoturis nelja seansi jooksul, vaheldumisi aktiivsete LED-ide vahel ("Learmingi etapp; joonis lc).

kõrbetsitanche'i eelised

Me nimetame neid seoseid LED-määratletud käitumisjuhtumiteks (X ja Y, joonis, la), kus loomad õpivad iga päev kahte uut ettenägematust (laiendatud andmed joonis 2b). Õppimise ajal arendasid hiirtel kiiresti edukat lähenemist õigele (sahharoosi) jaoturile valele (kiniini) jaoturile igas olukorras (joonised ld, e ja laiendatud andmed, joonis 2b). Viimases etapis viidi läbi iga päev (üks tund pärast õppimise lõppu) testiti äsjaõpitud situatsioonide mälu sondiseansil, kus toon esitati ilma kukkumiseta, samal ajal pseudojuhuslikult kahe LED-komplekti vahel vahetades ("sondi" etapp; joonis .1c). Nendes sondikatsetes jätkasid hiired õige jaoturi tuvastamist (joonis 1f ja laiendatud andmed, joonis 2c). Mälu jõudlus antud päeval ei olnud seotud eelmise päeva omaga (laiendatud andmed joonis 3a) ja see säilitati iga üksiku hiire sondi jõudluse keskmistamisel (laiendatud andmed joonis 3b).

Veelgi enam, kuigi loomad tegid esimeses sondikatses pärast LED-ide ümberlülitamist teiste katsetega võrreldes rohkem vigu (laiendatud andmed, joonis 3c), ei halvenenud sondi seansi edenedes jõudlus (laiendatud andmed joonis 3d). Seega õppisid hiired edukalt iga päev eristama kahte uut käitumuslikku juhust ja leidsid paindlikult selle diskrimineerimise mälu, pakkudes paradigmat dünaamilise mälu närvisubstraatide uurimiseks.

Tekkiv millisekundilise ajaskaala koaktiivsuse diskrimineerimine käitumuslike juhtumite tõttu

Et uurida, kas meie ülesandes tekib tekkiv koaktiivsuskood, jälgisime treeningpäevade ajal hipokampuse CAl neuronaalseid ansambleid. Esmalt koolitasime Bayesi klassifikaatorit, et dekodeerida valitsevat kontingentsi katsehaaval nii peamiste neuronite keskmiste vallandamiskiiruste kui ka lühiajaliste (25- ms) paarikaupa ajaliste korrelatsioonide põhjal neuronaalsete naastude vahel. Ajaliste korrelatsioonide segamine katsete lõikes, säilitades samal ajal katsehaaval keskmised tulistamissagedused, kahjustas oluliselt käimasolevate juhtumite dekodeerimist (joonis 2a; laiendatud andmed joonis 4a). Veelgi enam, ainuüksi ajaliste korrelatsioonide kontingentsiteave halvenes drastiliselt, kui naelu nihutati, et hävitada lühiajaline koosaktiivsus, säilitades samal ajal korrelatsioonid, mis on tingitud populatsiooni tulistamiskiiruse aeglasest kõikumisest igas katses (joonis 2b). Lühiajalised korrelatsioonid selgitasid märkimisväärselt ka ülesannete ettenägematute olukordade erinevust (joonis 2c). Need tulemused näitasid situatsioonidega seotud teabe olemasolu lühiajalises koaktiivsuses, mis ületab teavet ühe neuroni tulistamissageduse kohta.

Et uurida situatsiooniga seotud koosaktiivsuse olulisust ülesandega, eraldasime õpperuumis igas situatsioonis 25- ms ajaakende26 sees pesastunud koaktiivsusmustrid eraldi. Esitasime iga mustrit kaaluvektoriga, mis sisaldas iga neuroni panust selle mustri aluseks olevasse koaktiivsusesse (joonis 2d). Need koaktiivsusmustrid erinesid kontrollkambris ekstraheeritutest (joonis 2e, f), näidates nende ruumilist konteksti selektiivset väljendust. Lisaks eristasid mõned õppekambri mustrid kahte juhuslikku olukorda, olles selektiivsed kas X või Y suhtes (joonis 2e, f; laiendatud andmed, joonis 4b; oranž). Selliste mustrite funktsionaalse tähtsuse uurimiseks võrdlesime neid sobiva rühmaga. õppekambri mustrid, millel on suur kontingentside sarnasus (joonis 2e, f laiendatud andmed, joonis 4b; sinine). Me nimetame neid vastavalt kontingentsi diskrimineerivateks ja juhuslikkuses muutumatuteks koosaktiivsusmustriteks. Neuroneid, mis andsid antud mustrile kõige rohkem panuse, nimetatakse edaspidi selle mustri "liikmeteks" (vt meetodid).

Kinnitasime, et sama situatsiooni diskrimineerivate, kuid mitte muutumatute liikmete puhul oli muster ühes kontingendis rohkem korrelatsioonis kui teises (joonis 3a). Oluline on aga see, et juhuseid diskrimineerivate mustrite liikmed ei olnud individuaalselt situatsioonivalikulised (joonis 3b; laiendatud andmed joonis 4c), olenemata kasutatud liikmelisuse künnisest (laiendatud andmed joonised 4d, e); ja on seega eraldatavad varem teatatud kontekstuaalselt moduleeritud neuronitest2-29. Veelgi enam, sellist koosaktiivsusel põhinevat situatsioonide diskrimineerimist ei seletatud üksikute liigeste neuronite ajalise tulistamisomaduste erinevustega juhuste vahel (joonis 3c-e). Peale selle ei olnud juhuslikke eristavaid mustri liikmeid eesmärgiga häälestatud (joonis 3fg) ja seetõttu ei teatanud nad trajektoore eesmärgini 30. Samuti ei täheldanud me erinevusi neuronite osalemises CAl ristteljel juhuste diskrimineerivate ja muutumatud mustrid (vastavalt 52,1 protsenti ja 48,2 protsenti mustri liikme neuronitest, mis leiti proksimaalses ja distaalses CAl; Fisheri täpne test: tõenäosussuhe =1,17; P=0,55), poolkera järgi ei eraldata ( Laiendatud andmed joonis 4f) ja puuduvad erinevused neuronite osalemises sügavast või pindmisest CAl püramiidi alamkihist kontingentsi eristavateni, võrreldes kontingentsi muutumatute mustritega (vastavalt 39,9 protsenti ja 28,4 protsenti mustriliikme neuronitest; Fisheri täpne test: koefitsiendid suhe =1,44; P-0,20). Siiski täheldasime suundumust, et kontingentsi eristavad koaktiivsusmustri liikmed tulistasid varasemates teeta faasides, võrreldes kontingentsi muutumatute mustritega (laiendatud andmed joonis 4g). Üldiselt tuvastavad need leiud hüpokampuse CA1-s tekkivat, lühiajalist närvikoosaktiivsusel põhinevat käitumuslike juhtumite diskrimineerimist.

kõrbetsitanche'i eelised

Järgmisena küsisime, kas situatsiooni eristavad koosaktiivsusmustrid on seotud situatsiooniõppega. Kui jälgisime iga mustri tugevust (joonis 2d) aja jooksul, avastasime, et juhuslikult muutumatud mustrid hakkasid uue ümbrise esmasel uurimisel tugevnema. igal päeval, enne kui loomad kogesid ettenägematuid ülesandeid, kasvas nende tugevus veelgi ja seejärel langes õppimise ajal platoo (joonis 4a; laiendatud andmed joonised 5a, b). Vastupidi, situatsioone eristav koosaktiivsus oli uurimise ajal stabiilsem, kuid suurenes märkimisväärselt ettenägematute õppetundide ajal (joonis 4a; laiendatud andmed, joonised 5a, b). Mustri tugevnemine õppimise ajal peegeldas pigem ajalisi korrelatsioone liikmete aktiivsuse vahel kui muutusi nende keskmises tulistamissageduses (laiendatud andmed joonised 5c, d). Lisaks suurenes juhuslikkuses muutumatute mustriliikmete koospõlemine terava laine/lainetuse ajal pärast uuringueelset und ja suurenes uuesti unesessioonis pärast õppimist, samas kui kontingentsi eristavad mustriliikmed suurendasid ainult teravat lainet/lainet. kaaspõletamine pärast situatsiooniõpet (joonis 4b, c). Seega ei olnud erinevus kontingentsi muutumatute ja kontingentsi eristavate mustriliikmete vahel samaväärne erinevusega eelnevalt kirjeldatud "jäikade" ja "plastiliste" rakkude vahel31. Veelgi enam, meie leiud ei kajastanud pelgalt premeeritud/aversiivsete asukohtade esitusi2/kuna mustri tugevus arvutati väljaspool jaoturi asukohti, ega ka lihtsalt loomade erineva käitumise peegeldus kahe situatsiooni vahel (st antud jaoturi poole liikumine, laiendatud andmed). joonis 5e). Oluline on see, et ettenägematuid sündmusi diskrimineerivate mustrite taastamine mälu taastamise ajal ennustas katsehaaval toimimist; need mustrid olid tugevamad enne õigeid käitumuslikke reaktsioone tooni esitusele (joonis 4d; laiendatud andmed joonis 5f). See tingimuslik selektiivne ja jõudlusega seotud CAl-koaktiivsuse taastamine ei olnud seotud liigeste neuronite vallandumissageduse ega loomade liikumiskiirusega (laiendatud andmed joonis 5gh) ning see puudus märgatavalt, kui loomad tegutsesid juhuse järgi (st õige ja õige ja valed katsed olid samaväärsed; laiendatud andmed, joonis 5i). Seevastu juhuslikkuse-invariantsete mustrite tugevus ei olnud seotud proovide kaupa mälu jõudlusega (joonis 4d). Veelgi enam, kuigi pikema (1-sekundilise) ajaskaala koosaktiivsuses oli situatsioonidega seotud teavet (laiendatud andmed, joonis 5j), ei ennustanud teise aja skaala situatsiooni eristava koaktiivsuse taastamine sondiseansi ajal mälu jõudlust (laiendatud). Andmed fig, 5k). Need leiud näitavad, et CAl neuronaalne hüppamine korraldatakse õppimise ajal järk-järgult, et moodustada millisekundite ajaskaala koaktiivsusmustrid, mis esindavad äsjaõpitud juhuslikke olukordi, mis seejärel ennistatakse dünaamilise mälu taastamise ajal katsehaaval.

Kontingentsi eristavate ja muutumatute koaktiivsusmustrite selge ruumiline häälestamine

Uudse keskkonna uurimisel võivad kattuvate kohaväljadega CAl neuronid moodustada ruumiliselt häälestatud koaktiivsusmustreid, 17, 32. Koaktiivsusmustrite ruumilise häälestamise uurimiseks situatsiooniõppe ajal arvutasime iga tuvastatud mustri jaoks ruumikaardi, mis vastab selle aktivatsiooni tugevuse ajalisele kulgemisele, samuti iga selle liikme neuroni individuaalsed tulistamiskiiruse kaardid. Kontingentsi eristav koaktiivsus oli ruumiliselt märgatavalt vähem koherentne kui kontingentsi muutumatu koaktiivsus (joonis 5a-d ja laiendatud andmed joonis 6). Sellega kaasnes kontingentsi eristavate mustriliikmete vähem ruumiliselt koherentne käivitamine võrreldes nende kontingentsi invariantsete kolleegidega (laiendatud andmed, joonis Ta, b), kusjuures kontingentsi eristavatel liikmetel ilmnes ka suundumus, et antud seansi jooksul on rohkem kohavälju. kontingentsi muutumatutele liikmetele (laiendatud andmete joonis, 7c). Veelgi enam, kuigi antud kontingentsi-invariantse mustri liikmetel olid kattuvad tulistamisväljad, olid antud kontingentsi eristava mustri liikmed ruumiliselt oluliselt vähem korrelatsioonis (joonis 5a, b, e; laiendatud andmed, joonis 6). Seda nõrgemat ruumilist kattumist täheldati sõltumata kasutatavast liikmelisuse künnisest (laiendatud andmed, joonised 7d, e) ja see oli tugev, arvestades erinevusi ajaliste korrelatsioonide vahel liikmete naastrite vahel (laiendatud andmed, joonis 7f). kallutatud nende liikmesneuronite kohaväljade poole, oli see kõrvalekalle kontingentsi eristavate mustrite puhul oluliselt nõrgem (laiendatud andmed joonised 7g, h). Seda leidu kinnitas eraldi analüüs, mis näitas suure seletatud dispersiooniga neuronipaaride väiksemat kohavälja sarnasust. kontingentsi jaoks, võrreldes väikese seletatud dispersiooniga neuronipaaridega (laiendatud andmed, joonis 7i). Lõpuks ei leidnud me tõendeid selle kohta, et kontingentsi eristamine antud koaktiivsusmustri järgi peegeldaks selle liikmesneuronite kontingentsipõhist ruumilist ümberkujundamist. Tegelikult on kummagi mustri tüübi üksikliige oli erinevate situatsioonidega seansside lõikes keskmiselt sarnasem kui sama tüüpi seansside lõikes ettenägematus (joon. 5f,g; Laiendatud andmed, joonis 7j), isegi juhul, kui kontingentsi eristavate mustriliikmete ruumiline sidusus on sobitatud kontingentsi invariantsete vastete omaga (laiendatud andmed, joonis 7k). Veelgi enam, sama kontingentsi eristava mustri liikmed olid ruumiliselt korrelatsioonis nende eelistatud situatsiooni seansside lõikes, nagu ka vastupidise situatsiooni seansside vahel (laiendatud andmed joonis 7). Üldiselt näitavad need leiud, et kontingentsi-invariantne koaktiivsus annab ruumiliselt kongruentseid neuroneid sidudes kindla koha esituse. Seevastu kontingentsi eristavad mustrid ühendavad neuroneid, olenemata nende ruumiliselt korrelatsioonist, tekitades ruumiliselt katkendliku koosaktiivsuse, mis on kooskõlas spetsialiseerumisega pideva käitumusliku kontingentsi esindamisele.

CA3-→CA1 sisendid on vajalikud juhuolukorda eristava koosaktiivsuse ja dünaamilise mälu taastamiseks

Lõpuks, et käsitleda situatsioone diskrimineeriva koosaktiivsuse funktsionaalset rolli, püüdsime tuvastada ja manipuleerida nende moodustamiseks vajaliku närvirada. CAl koaktiivsus võib tugineda sünaptilistele sisenditele, mis pärinevad korduvalt ühendatud ülesvoolu hipokampuse CA3 piirkonnast 33, 34, ja hiljutine töö viitab vasakpoolsete CA3 (CA3L) sisendite kriitilisele mnemoonilisele rollile CA135, 36 jaoks. Vastavalt sellele transdutseerisime Grik{{10}}Cre hiirte CA3-püramiidsed neuronid kollase valgusega juhitava prootonpumbaga Archaerhodopsin-3.0(joon.6a,b); tetroodide ja optiliste kiudude kahepoolne implanteerimine võimaldas lisaks samaaegselt jälgida CAl-ansambleid ja valgust edastada. Valgusedastuse CA3-aksonite sihtimine CAl-s õppimise ajal vähendas märkimisväärselt teeta-pesastatud aeglase gamma, kuid mitte keskmise gamma võnkumiste võimsust CAl-s (joonis 6c; laiendatud andmed, joonised 8a–c), ühtlane. soovitusega, et CAl aeglased gamma võnked teatavad sissetulevatest CA3 sisenditest37,38. Kuigi CA3L → CAl sisendite allasurumine säilitas nii CAl neuronite organiseerituse õppimise ajal koaktiivsusmustriteks kui ka selliste mustrite tugevuse taastamise mälu otsimise ajal (laiendatud andmed joonised 8d, e), muutis see sekkumine CAl koaktiivsuse teabesisu. Esiteks nihutati kontingentsusmustri sarnasuse ja mustri tugevuse suhte jaotus juhuslikkuse-invariantsuse suunas (joonis 6d, e; laiendatud andmed, joonis 8f, laiendatud andmed, joonis 9). Teiseks vähendas see manipuleerimine lühiajaliste paaride korrelatsioonide juhuslike sündmuste seletatud dispersiooni (laiendatud andmed, joonis 8g). Kolmandaks kahjustas CA3L → CAl sisendi supressioon märkimisväärselt juhuste Bayesi dekodeerimist, kasutades sellist lühiajalist koaktiivsust (laiendatud andmed, joonis 8h). Käitumuslikul tasandil ei mõjutanud CA3-→CAl sisendite valikuline allasurumine õppimise ajal käimasolevat jõudlust (laiendatud andmed, joonis 8i), kuid vähendas mälu jõudlust juhusliku tasemeni järgmises sondi testis tund pärast seda, mille jooksul ei olnud sisendi summutamist (joonis 6f). Seda varjatud mäluhäiret täheldati siis, kui hiired pidid paindlikult hankima kaks juhust (joonis 6f; laiendatud andmed, joonis 8j-1), kuid mitte ainult ühe juhuse hankimisel (laiendatud andmed, joonis 8m). Veelgi enam, pärast CAl-i paremate CA3-sisendite allasurumist säilis kahe ettenägematuse paindlik mäluotsing (laiendatud andmed joonis 8n-u). Need leiud näitavad koos, et lühiajaline CAl-koosaktiivsusel põhinev situatsiooniteave nõuab CA3L-i sisendeid ja on vajalik kahe situatsioonimälu dünaamiliseks taastamiseks.

Arutelu

Selles uuringus kirjeldame koaktiivsusel põhinevat hipokampuse koodi lühiajaliste käitumuslike juhtumite dünaamilise mälu leidmiseks. Teabe kodeerimine on mitme neuroni vahelise koaktiivsuse esilekerkiv omadus (laiendatud andmed, joonis 10a) võimaldab tõhusalt eristada iga päev äsja ette tulnud juhtumeid, ilma et üksikud neuronid kohustaksid selliseid lühiajalisi kognitiivseid muutujaid esindama. Selle koodi esilekerkiv olemus viitab lühiajalisele koaktiivsusele kui närvitegevuse peamisele tunnusele, mida kasutatakse teabe kodeerimiseks ja tunnetuse juhtimiseks, mitte ainult sekundaarsete rollide mängimiseks, nagu r stabiliseerivate üksikute neuronite kiirusel põhinevate koodide korraldamine. Eelkõige näitavad meie leiud, et millisekundi ajaskaala koaktiivsus sobib väga hästi lühiajalise teabe mnemotöötluseks: see moodustub kiiresti ja taastatakse hõlpsalt, et toetada paindlikku mäluotsingut. Millisekundilise ajaskaala närvikoosaktiivsus võib eelistatavalt avaldada tippajast sõltuvat plastilisust (STDP) 11, 12, 39, et koodi kiiresti mälus stabiliseerida. Vastupidiselt sellele, kuigi teise aja skaala koosaktiivsus sisaldas meie ülesandes ettenägematust teavet, ei ennustanud selle taastamine dünaamilise mälu taastamise ajal katsehaaval toimivust, teise aja skaala koosaktiivsus võib olla aeglasem plastilisus ja seega sobida paremini stabiilse esituse jaoks. pikaealistest ettenägematutest asjaoludest.

Meie leiud annavad ka uusi teadmisi korreleeritud närvitegevuse rollist kontekstuaalse käitumise suunamisel. Kontekstuaalse õppimise neuraalseks aluseks on pakutud ruumilist ümberkaardistamist, kus hipokampuse põhirakkude vahelised ruumilised korrelatsioonimustrid teevad selgeks erinevad ruumilised kontekstid. Selle asemel on meie leiud kooskõlas seisukohaga, et ruumiline ümberkujundamine võib olla spetsiifiline näide üldisemast "ajalise ümberkujundamise" nähtusest, kus neuronite lühiajaline ajaline korrelatsioonistruktuur erineb erinevates kontekstides23. Tõepoolest, ülesannete puhul, kus loomad peavad eristama erinevaid ruumilisi võrdlusraame, on millisekundiline ajaskaala koosaktiivsus tugev korrelatsioon erinevate kontekstide hetk-hetkelise käitumusliku diskrimineerimisega nii võrgustikes, mis näitavad ruumilist ümberkujundamist2 kui ka mitte25. See on kooskõlas ka lugejakeskse vaatega närvikoodidest², kuna allavoolu lugeja/ajami neuronid suudavad tuvastada oma sisendneuronite vahelisi ajalisi, kuid mitte ruumilisi korrelatsioone. Nimelt on selle kodeerimisskeemi üks ennustus see, et allavoolu vastuvõtja neuronid "lugevad" sissetulevat teavet, mis on kujutatud mitme neuroni kollektiivse aktiivsuse esilekerkiva omadusena, eristades millisekundite sisendi kokkulangevuse asjakohaseid mustreid paljudest muudest sisenditest, mida nad saavad5. . Sellist dekodeerimist võib teostada "lugeja" võrk40 või isegi üks "lugeja" neuron41 (vt ka laiendatud andmete joonis, 10b).

Meie leiud kinnitavad veel, et õpitud kontingentside jaoks millisekundilise koaktiivsuskoodi "kirjutamiseks" mällu on vaja CA3-→Cal sisendeid. Kas see on seotud CA3 → CAl sisendite teabe sisu, töötlemise ja/või plastilisusega35,4, tuleb veel uurida. Sellegipoolest näitame, et erinevat tüüpi koaktiivsusmustrid näitavad kvalitatiivselt erinevat funktsionaalset plastilisust. Kui juhuslikkuses muutumatud mustrid arenevad välja uurimise ajal ja aktiveeruvad uuesti teravate lainetena/lainetusena võrguühenduseta (unepuhkus) perioodidel pärast ruumilist uurimist, siis juhuslikke olukordi eristavad mustrid näitavad õppimise ajal tugevat tugevuse suurenemist ja need aktiveeruvad võrguühenduseta terava laine/laine korral pärast seda. situatsiooniõpe. Seega näitavad nii muutumatud kui ka eristavad mustrid eelnevalt kirjeldatud "plastiliste" rakkude allkirja, ehkki erinevates käitumisseisundites. See on kooskõlas hipokampuse koaktiivsusmustrite vahelise tööjaotusega, kus kontingentsus-invariantsed mustrid peegeldavad keskkonna ruumilise struktuuri järelevalveta õppimist, ja juhuslikke olukordi eristavad mustrid, mis toetavad paindlikku mälust juhitud käitumist. Kokkuvõttes avavad meie leiud uusi perspektiive tulevasteks empiirilisteks ja modelleerimisuuringuteks, et selgitada koaktiivsusel põhineva teabe kirjutamise ja lugemise mehhanisme ning seostada kodeerimisskeeme elanikkonna aktiivsuse mitme ajakava vahel.

Kuidas saab koodi kirjutada ja lugeda?

Hipokampus on põimitud laiemasse kortikaalsete ja subkortikaalsete struktuuride võrku, mis võivad vahendada või moduleerida siin kirjeldatud tekkiva koaktiivsuse koodi moodustumist (kirjutamine) ja selle järgnevat kasutamist allavoolu neuronite poolt (lugemine), et valida kontingentsispetsiifiline käitumine. Allpool toome välja hüpoteesid nii kirjutamis- kui ka lugemisprotsesside võimalike mehhanismide kohta.

Näitame CA3--CAl-sisendite vajalikkust õppimise ajal, et väljendada lühiajaliste käitumuslike juhtumite tekkivat koosaktiivsuskoodi, mis avab akna mängitavatesse generatiivsetesse mehhanismidesse. Hiirte vasakust poolkerast pärinevatel CA3 sisenditel on tugevam pikaajaline plastilisus 35, 42, sealhulgas STDp2, ja need on eelistatavalt seotud pikaajalise mäluga võrreldes paremate CA3 sisenditega . Selline erinevus plastilisuses võib olla osa mehhanismist, mille abil tugevdatakse õppimise ajal juhuslikke eristavaid mustreid. Dünaamilise mälu ülesanne, mida me siin hindame, nõuab situatsiooniteabe kiiret hankimist ja stabiliseerimist (30 katse jooksul iga situatsiooni kohta umbes 3 tunni jooksul), samuti selle kiiret ja paindlikku otsimist mälusondi testis (1 tund pärast õppimist, sagedase, pseudojuhuslikud lülitid ettenägematus olukorras). Sellist kiiret märguandetöötlust võib eelistatavalt kodeerida lühiajalise koaktiivsusega, kuna STDP mehhanismid stabiliseerivad neuronite kaaspõletamist kiiremini lühikese (10 sekundi ms) jooksul, võrreldes pikema (ls) akendega 1239. Tõepoolest, näitame, et jõudluse ennustamiseks taastatakse lühikese (25 ms), kuid mitte pikema (ls) ajaskaala koosaktiivsus (joonis 4d; laiendatud andmed, joonis 5k). Siiski on võimalik, et mängus on ka muud plastilisuse mehhanismid (sh mittesünaptilised). Kuigi STDP võib stabiliseerida millisekundite ajakava koosaktiivsuse mustreid, siis millised protsessid tekitavad sellise situatsioone diskrimineeriva koosaktiivsuse? Hambahamba neuronid, kaks sünapsi CAl-st ülesvoolu, on seotud mustrite eraldamise protsessidega, mis võivad olla vajalikud kontekstuaalse käitumise jaoks43 ja saavad seda teha millisekundilise ajaskaala koaktiivsuse erinevuste kaudu25. Lisaks on tõendeid vasakpoolse domineerimise kohta aktiivsusmarkeri cFos ekspressioonis dentate gyrus'es uudsete objektide uurimise ajal. Oluline on see, et kuigi ühe poolkera CA3 neuronid saadavad commissuraalsed projektsioonid kontralateraalsesse poolkera33, näivad need kaks poolkera säilitavat funktsionaalsed erinevused oma projektsioonides CA35,2, mille me otse sihime.

Selline lateraliseerumine võib osaliselt tuleneda passiivsuse ja plastilisusega seotud tegurite arengusuunalisest lateraliseerumisest45, mis võib olla tugev komissuraalsete projektsioonide võimalike sünkroniseerivate mõjude suhtes. Seetõttu on usutav, et kontekstuaalse teabe lateraliseeritud töötlemise kombinatsioon, mis algab juba dentate gyruse mustrite eraldamise ahelatest, ja CA3-CAl sünapside lateraalne plastilisus aitab kaasa tekkivate kontingentse diskrimineerivate mustrite kujunemisele ja stabiliseerumisele. vastavalt CAl. Arvestades, et situatsioone eristavad mustrid ilmnevad pigem õppimise kui ruumilise uurimise käigus (joonis 4a), ei ole nende moodustumine lihtsalt kahe LED-ekraani sensoorsete erinevuste peegeldus (mis on samuti erinevad uurimisseansside X0 ja YO ajal) kuid see on seotud erinevate tasuliste tingimustega, mida loom peab õppima diskrimineerima. Tõepoolest, hiljutised tõendid viitavad sellele, et CAl-s erineva ruumilise konteksti, kuid mitte dentate gyrus'e neuraalne diskrimineerimine on seotud nende kontekstide käitumusliku diskrimineerimisega46, mis viitab täiendavale piiritlemisele. käitumise seisukohast olulised keskkonnaalased erinevused dentate gyruse ja CA1 vahel. Kuidas selline käitumuslik situatsiooniteave CA-le edastatakse, on praegu ebaselge ja see võib hõlmata sisendeid prefrontaalsest ajukoorest*7. Siin kirjeldatud järeldus, et hipokampuse CAl-s on tekkiv koaktiivsuse kood vajalik kontingentsi-diskrimineerimise dünaamiliseks otsimiseks, motiveerib järgnevaid empiirilisi ja modelleerivaid uuringuid, mis selgitavad sellise funktsionaalse koaktiivsuse tekitamisega seotud ahelatevahelisi koostoimeid.

Kuidas dekodeeritakse hipokampuse koaktiivsuse kood kontingentside jaoks allavoolu neuronite poolt täidesaatvates ja motoorsetes piirkondades, et kutsuda esile igas situatsioonis sobiv käitumine? Kortikaalsete neuronite membraani ajakonstandid on vahemikus 10-30 ms, mis tähendab, et siin uuritava 25- ms ajaskaalal koaktiivsete neuronite konvergentne sisend võib avaldada tõhusat ajalist summeerimist allavoolu ("lugeja") neuronites. dendriite ja aitavad kaasa selle suurenemisele. Veelgi enam, kokkulangev sünaptiline aktiveerimine selles ajaaknas on kooskõlas aktiivsete pingega seotud juhtivuste initsieerimisega dendriitides, mis võimaldab nende supralineaarset liitmist48. See võib toimida ka mehhanismina ühe lugejaneuroni erinevate koaktiivsuse mustrite ühemõtteliseks muutmiseks, kus eelistatavalt üksikutele dendriitidele ruumiliselt rühmitatud sisendid kutsuvad esile selliseid mittelineaarsusi tõenäolisemalt kui hajutatumad sisendid4, isegi kui keskmised sünaptilised kaalud on sellistest sisenditest on eristamatud (laiendatud andmed joonis 10b). See võimaldaks tekkivat koosaktiivsust selektiivselt lugeda, kuna lugejad ei teeks üheselt mõistetavaks kontingentsi üksikute liikmete vallandamist, mis eristab koosaktiivsusmustreid, vaid ainult nende sünkroonset tegevust. Samuti on pakutud muid ühe neuroni ja võrgupõhiseid koaktiivsuse lugemise mehhanisme1041. Kõigil neil juhtudel peaks selle koodi kiire (10 ms) olemus võimaldama situatsiooniteabe kiiret töötlemist, toetades kiireid käitumuslikke reaktsioone dünaamiliselt muutuvates keskkondades. Neid visandatud kandidaatmehhanisme, mille abil saab tekkivaid koaktiivsuse koode lugeda allavooluahelates, saab testida tulevastes ex viva in vivo ja in silico uuringutes.