2. osa|Akteosiid pärsib RANKL-i vahendatud osteoklastogeneesi, inhibeerides C-Fos induktsiooni ja NF-kB rada ning nõrgendades ROS-i tootmist
Mar 06, 2022
Lisateabe saamiseks võtke ühendust ali.ma@wecistanche.com
2. osa|Kuidas akteosiidid soodustavad luude kasvu?
Klõpsake Acteoside'iga Cistanches
Arutelu
Luu ümberkujunemist reguleerib tihedalt tasakaal osteoblastide poolt põhjustatud luu moodustumise ja osteoklastide poolt põhjustatud luu resorptsiooni vahel. Pikaajaline ja liigne luu resorptsioon põhjustab skeleti ringluse tasakaalustamatust, mille tulemuseks on luu resorptsioonhaigused. Et uurida selle mõjuakteosiidosteoklastogeneesis kasutasime kahte makrofaagi, primaarselt kultiveeritud BMM-e ja RAW264.7 rakke. Neid rakke stimuleeriti RANKL-iga, et diferentseeruda osteoklastideks nii nende olemasolul kui ka puudumiselakteosiid. Näitasime seda esimest kordaakteosiidpärsib osteoklastide diferentseerumist ja moodustumist.Akteosiidise uuritud kontsentratsioonidel ei põhjustanud primaarsete kultiveeritud makrofaagide elujõulisuse vähenemist nii kasvu kui ka diferentseerumise tingimustes.Akteosiidravi vähendas ka küpsete osteoklastide resorptsiooni aktiivsust. Need tulemused viitavad sellele, et akteosiid pärsib osteoklastide moodustumist makrofaagidest ja osteoklastide resorptsiooni aktiivsust. Meie kultuurisüsteemi tulemused, mis ei sisaldanud osteoblaste ega stroomarakke, viitavad samuti sellele, et akteosiid takistab osteoklastide moodustumist, toimides otseselt osteoklastide prekursoritele. RANKL aktiveerib MAPK-sid, sealhulgas p38, ERK ja JNK. Need kolm kinaasi osalevad varases osteoklastide diferentseerumises ja seega pärsib nende inhibeerimine farmakoloogiliselt või domineeriva-negatiivse JNK transfektsiooniga RANKL-i indutseeritud osteoklastogeneesi [29]. Meie tulemused näitasid sedaakteosiideeltöötlus inhibeeris kõiki neid kinaase, mis näitab MAPK-de mittespetsiifilist allareguleerimist. See tulemus erines osaliselt eelmisest aruandest, mille kohaselt EGCG, rohelise tee peamine põletikuvastane ühend, nõrgendas spetsiifiliselt JNK aktivatsiooni, mõjutamata või p38 aktivatsiooni RANKL-i poolt stimuleeritud BMM-ides [7]. Samuti on teatatud, et Hiina ravimtaimest pärinev põletikuvastane ühend paeonool inhibeerib ERK ja p38, kuid mitte rämpsu, fosforüülimist RANKL-i poolt stimuleeritud RAW264.7 rakkudes[30]. Seevastu silibiniin, uudne luu inhibiitor, nõrgendas p38, ERK ja JNK aktivatsiooni [31]. Need leiud viitavad sellele, et resorptsioonivastaste ühendite mõju MAPK aktiveerimisele RANKL-i poolt sõltub ühendist, kuigi kõik kolm MAPK-d on seotud varase osteoklastogeneesiga. Arvestades tähelepanekut, et akteosiid nõrgendas p-JNK taset RANKL-i poolt stimuleeritud BMM-ides, isegi 1 mm juures, näis JNK blokeerimine, mitte p38 MAPK või ERK, olevat spetsiifilisem sündmus.akteosiid-vahendatud anti-osteoklastogenees rakkudes. Kuigi samas kontsentratsioonis akteosiid ei vähendanud osteoklastide arvu BMM-is, vähenes akteosiidiga töötlemisel oluliselt süvendite moodustumine. Samuti leidsime, et eeltöötlus SP600125-ga, JNK-le spetsiifilise farmakoloogilise inhibiitoriga, takistas dramaatiliselt osteoklastide moodustumist (andmeid pole näidatud). Need leiud viitavad ühiselt sellele, et JNK-vahendatud signaalimine on tihedalt seotud RANKL-i poolt stimuleeritud osteoklastogeneesi akteosiidide vahendatud pärssimisega. NF-kB signaalimine reguleerib rakulisi sündmusi, sealhulgas apoptoosi, rakutsükli progresseerumist, raku adhesiooni, tsütokiinide tootmist ja ellujäämist makrofaagides [32]. NF-kB signaaliülekanne on vajalik ka osteoklastide arenguks, mida on näidanud osteopetroosi ilmnemine NF-kB-knockout hiirtel [33, 34]. Seetõttu arvatakse, et NF-KB inhibeerimine on resorptsioonivastaste ainete tõhus sihtmärk osteoklastide aktiivsuse allareguleerimiseks ja osteoporoosi raviks. NF-kB alamperekonna valkude translatsioonijärgne modifitseerimine on NF-kB aktiivsuse moduleerimisel ülioluline. Eriti oluline on p65 subühiku ja IkB kinaasi fosforüülimine NF-kB jaoks osteoklastogeneesi esilekutsumiseks [7]. Meie praegused leiud näitasid, et RANKL-i stimuleerimine suurendas NF-kB DNA-ga seondumise aktiivsust ning p65 subühiku ja Ikea fosforüülimist nii BMM-is kui ka RAW264.7 rakkudes. Eeltöötlemine akteosiidiga pärssis neid RANKL-i indutseeritud suurenemisi, mille tulemuseks oli NF-kB aktiivsuse allareguleerimine. Järelikult viitavad need tulemused sellele, et lisaks MAPK-dele on NF-KB signaaliülekanne akteosiidi peamine sihtmärk osteoklastide diferentseerumise ja RANKL-i poolt stimuleeritud makrofaagidest moodustumise pärssimisel. Lisaks NF-kB signaaliülekandele mängib c-Fos/c-Jun/NFATc1 rada osteoklastide arengus võtmerolli, seega võib nende valkude puudumine peatada osteoklastogeneesi [35,36]. Selles uuringus avastasime, et akteosiid takistas RANKL-i indutseeritud c-Fos ja NFATc1 ekspressiooni mRNA ja valgu tasemel. JNK on c-Jun ülesvoolu kinaas, mis on vajalik NFATc1 ekspressiooniks ja osteoklastogeneesiks vastuseks RANKL-ile [29]. . JNK/c-Jun raja blokeerimine JNK inhibiitoriga vähendas RANKL-i indutseeritud osteoklastide moodustumist ning c-Fos ja NFATc1 ekspressiooni [7]. Meie tulemused ja varasemad leiud viitavad sellele, et JNK-vahendatud signaaliülekande pärssimine akteosiidiga on tihedalt seotud RANKL-vahendatud c-Fos ja NFATc1 ennetamisega.
ekspressioon, mis pärsib makrofaagides osteoklastide diferentseerumist. Erinevused mõjudesakteosiidBMM-idel ja RAW264.7 rakkudel on vähemalt osaliselt tingitud erinevustest tundlikkuses JNK inhibeerimise suhtes. TNF-a võib indutseerida osteoklastogeneesi sõltumatult RANKL-RANK signaaliülekandest [37]. IL-1 on östrogeenipuudusest või põletikust põhjustatud patoloogilise luude hävimise võimas vahendaja[7]. I tüüpi IL-1 retseptori või IL-1 signaaliülekande katkestamine võib tagasi pöörata munasarjade eemaldamise [38] või reumatoidartriidi [39] põhjustatud luukadu. See uuring näitas võimetakteosiidpõletikuliste tsütokiinide nagu TNF-a, IL-1b ja IL-6 tootmise vähendamiseks makrofaagides. Arvatakse, et akteosiid pärsib põletikuliste tsütokiinide tootmist, pärssides p38 kinaasi ja ERK signaaliülekannet, kuna nende tsütokiinide lipopolüsahhariidide poolt indutseeritud tootmiseks makrofaagides on vaja aktiveerida ERK1/2, p38 MAPK või mõlemad [40,41]. On teatatud, et luteoliin, põletikuline ühend, pärsib põletikuliste vahendajate tootmist, pärssides p38 MAPK aktivatsiooni [42]. Selles uuringus avastasime ka, et akteosiid vähendas luukadu hiirtel, kellel oli eemaldatud munasarjad, mida tõendab taastatud maksimaalne murdumisjõud. parema reieluu keskvõlli juures ja osteoporootilise kortikaalse luu kadumine. Suukaudne akteosiidi manustamine vähendas munasarjade eemaldamisest põhjustatud seerumi IL-1b ja IL-6 taseme tõusu, kuid mitte ALP-d. Kaltsiumi, TRAP-i ja OC suurenenud seerumitasemeid OVX-is inhibeeris ka suukaudne ravi akteosiidiga, mis viitab sellele, et akteosiid nõrgendab luu moodustumisele ja resorptsioonile spetsiifiliste biomarkerite muutusi. Kuna osteoporoosi iseloomustab vähenenud massitihedus ja halvenenud trabekulaarse luu mikroarhitektuur, pärssis suukaudne akteosiidi manustamine märkimisväärselt OVX-i põhjustatud trabekulaarse luu kadu ja morfomeetriliste parameetrite muutusi. Need leiud viitavad selleleakteosiidvõib kasutada resorptsioonivastase ainena osteoporoosi raviks, pöörates tagasi tasakaalustamata osteoklastide aktivatsiooni. Osteoblastid on aga peamine tegur, mis vastutab uue luu moodustumise eest. Seega on luu moodustumise parandamiseks vaja ainet, mis on võimeline suurendama osteoblastide proliferatsiooni või diferentseerumist [30]. Seevastu leidsime, et akteosiid ei mõjutanud osteoblastide diferentseerumist ega mineraliseerumist DAG-ga töödeldud luuüdi rakkudes. Kokkuvõttes näitavad meie tulemused, et akteosiidil on resorptsioonivastane toime, kuid see ei mõjuta otseselt luu moodustumist. Vaja on üksikasjalikumaid katseid, mis analüüsivad luuspetsiifilisi parameetreid in vivo ja in vitro, et selgitada, kas akteosiidist on kasu osteoblastogeneesile või mitte. Käesolev uuring toob esile akteosiidi pärssiva toime osteoklastide diferentseerumisele ja luu resorptsioonile, pärssides MAPK-sid ja mitmeid transkriptsioonifaktoreid, nagu NF-kB. , c-Fos ja NFATc1. Andmed viitavad kahele võimalikule mehhanismile, mille abil akteosiidil need eelised on. Üks võimalus on seeakteosiid.
pärsib osteoklastogeneesi oma antioksüdantse potentsiaali tõttu. Arvukad uuringud on näidanud, et retseptor-vahendatud ROS-i tootmine võib toimida allavoolu signaali vahendajana [43–45]. Mõned kinaasid ja transkriptsioonifaktorid on tundlikud raku redoksseisundi suhtes, mis mõjutab mitmesuguseid raku sündmusi. RANKL stimuleerib ROS-i tootmist, mis vahendab RANKL-i poolt indutseeritud rakulisi vastuseid osteoklastide diferentseerumiseks [24]. Eeltöötlemine antioksüdantidega, nagu N-atsetüültsüsteiin ja glutatioon, takistas RANKL-i vahendatud ROS-i teket, mis näitab, et antioksüdandid vähendavad luukadu, vähendades RANKL-i poolt indutseeritud paljunemist [24]. Kooskõlas nende leidudega näitab käesolev uuring sedaakteosiidnõrgendab annusest sõltuval viisil osteoklastide diferentseerumise käigus BMM-ides toodetud rakusisest ROS-i. See tähelepanek viitab sellele, et osteoklastogeneesi pärssimine on vähemalt osaliselt tingitud akteosiidi antioksüdantsest potentsiaalist. Samuti soovitame, et akteosiid võib Ca2 pluss sissevoolu alla reguleerida, pärssides seega osteoklastogeneesi. Hiljuti teatati, et akteosiid pärsib I tüüpi allergiaid, vähendades / NFAT ja JNK signaaliülekannet basofiilsetes rakkudes [46]. Tekaltsiumitundlik retseptor on tihedalt seotud osteoklastogeneesi reguleerimisega [47]. See seos viitab kaltsiumikanali osalemiseleakteosiid-indutseeritud osteoklastide diferentseerumise ja moodustumise pärssimine. Siiski on vaja täiendavaid uuringuid, et uurida täpseid mehhanisme, mille abil akteosiid toimib Ca2 pluss homöostaasi moduleerimise kaudu resorptsioonivastase ainena.
Kokkuvõtteks näitavad meie praegused leiud, et akteosiid inhibeerib RANKL-i indutseeritud osteoklastide diferentseerumist BMM-idest ja RAW264.7 makrofaagidest ning pärsib luu resorptsiooni küpsete osteoklastide poolt.Akteosiidtakistab ka kolme tuntud MAPK ja transkriptsioonifaktori, nagu NF-kB, c-Fos ja NFATc1, RANKL-indutseeritud aktivatsiooni, samuti põletikuliste tsütokiinide, nagu TNF-a, IL-1b, tootmist, ja IL-6. Lisaks nõrgendab akteosiidi suukaudne manustamine munasarjaektoomiast põhjustatud osteoporoosi, kuigi see ei mõjuta luuüdi rakkude osteoblastogeneesi. Kokkuvõttes näitavad need leiud, et CTE poolel on kasulik roll osteoklastide moodustumise ja aktiivsuse vähendamisel tugeva resorptsioonivastase ainena.
Toetav teave
Joonis S1 Akteosiidi keemiline struktuur.
(TIF)Joonis S2Akteosiidhoiab ära RANKL-i indutseeritud süvendite moodustumise BMM-ides. A BMM-e töödeldi eelnevalt näidatud annustegaakteosiid2 tundi luuga kaetud 24-süvendiga plaatidel ja stimuleeriti 50 ng/ml M-CSF ja 100 ng/ml RANKL-iga 7 päeva jooksul. Süvendite moodustumist täheldati optilise mikroskoopia abil. B, BMM-e kultiveeriti M-CSF ja RANKL-iga erinevate juuresolekulakteosiidkontsentratsioonid ({{0}}–20 mM) ja 7 päeva hiljem kvantifitseeriti resorbeerunud ala 3 sõltumatust katsest ja väljendati protsendina kontrollist (n=4 per katse). *p,0,05, **p,0,01 ja ***p,0,001 versus M-CSF-iga kultiveeritud rakud ja järjestus.
Joonis S3 Akteosiid nõrgendab põletikuliste tsütokiinide tootmist RANKL-i poolt stimuleeritud RAW264.7 rakkudes.
Rakke töödeldi eelnevalt kasvavate kontsentratsioonidega (0–10 mM).akteosiid2 tundi, millele järgnes stimulatsioon 100 ng/ml RANKL-iga 48 tundi. TNF-a, IL-1b ja IL-6 tasemed määrati ELISA komplektide abil. ***p,0.001 vs rakud ilma RANKL-i ja akteosiidita. #p,0,05 ja ##p,0,01 vs. ainult RANKL-iga stimuleeritud rakud.
Autori kaastööd
Katsete väljamõtlemine ja kavandamine: S-YL J-CL. Sooritas katsed: S-YL K-SL S-HK SHY. Analüüsitud andmeid: K-SL S-YL J-CL. Kaasatud reaktiivid/materjalid/analüüsivahendid: S-YL SHY J-CL. Kirjutas referaadi: S-YL SHY J-CL.
Viited
1 Rho J, Takami M, Choi Y (2004) Osteoimmunoloogia: immuun- ja skeletisüsteemide koostoimed. Molekulid ja rakud 17: 1–9.
2. Del Fattore A, Capannolo M, Rucci N (2010) Luu ja luuüdi: sama organ. Archives of Biochemistry Biophysics 503: 28–34.
3. Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC (2011) Osteoporosis: now and the future.Lancet 377: 1276–1287.
4. Sturge J, Caley MP, Waxman J (2011) Luude metastaasid eesnäärmevähi korral: esilekerkivad ravistrateegiad. Nature Reviews Clinical Oncology 8: 357–368.
5. Goltzman D (2002) Avastused, ravimid ja skeletihäired. Nature Reviews Drug Discovery 1: 784–796.
6. Rodan GA, Martin TJ (2002) Luuhaiguste terapeutilised lähenemisviisid. Teadus289: 1508–1514.
7. Lee JH, Jin H, Shim HE, Kim HN, Ha H jt. (2010) Epigallokatehhiin-3-gallaat inhibeerib osteoklastogeneesi, vähendades c-Fos ekspressiooni ja surudes alla tuumafaktor-kappaB signaali. Molecular Pharmacology 77: 17–25.
8. Kim HN, Lee JH, Jin WJ, Ko S, Jung K jt. (2012) MS-275, bensamiidi histooni deatsetülaasi inhibiitor, takistab osteoklastogeneesi, vähendades Fos-i ekspressiooni ja pärsib luukadu hiirtel. European Journal of Pharmacology 691: 69–76.
9. Kim T, Ha H, Shim KS, Cho WK, Ma JY (2013) Yijung-tangi osteoporoosivastane toime munasarjade eemaldatud rotimudelis, mida vahendab osteoklastide diferentseerumise pärssimine. Journal of Ethnopharmacology 146: 83–89.
10. Nakanishi A, Litsuka N, Tsukamoto J (2013) Kalaõli pärsib luu resorptsiooni, inhibeerides osteoklastogeneesi M-CSF, PU.1, MITF ja RANK ekspressiooni vähenemise kaudu munasarjade eemaldatud rottidel. Molecular Medicine Reports 7:1896–1903.
11. Bar-Shavit Z (2007) Osteoklast: mitmetuumaline, hematopoeetilise päritoluga luud resorbeeriv osteoimmuunrakk. Journal of Cellular Biochemistry 102: 1130–1139.
12. Takahashi N, Maeda K, Ishihara A, Uehara S, Kobayashi Y (2011) RANKL-i ja Wnt signaalide osteoklastogeneesi regulatiivne mehhanism. Piirid bioteaduses 16: 21–30.
13. Jules J, Zhang P, Ashley JW, Wei S, Shi Z jt. (2012) Interleukiini 1-vahendatud osteoklastogeneesi tuumafaktor-kB signaaliülekande retseptori aktivaatori nõude molekulaarne alus. The Journal of Biological Chemistry 287: 15728–15738.
14. Li C, Yang Z, Li Z, Ma Y, Zhang L jt. (2011) Masliinhape pärsib osteoklastogeneesi ja hoiab ära ovariektoomiast põhjustatud luukadu, reguleerides järjestatud NF-KB ja MAPK signaaliülekande radu. Journal of Bone and Mineral Research 26: 644–656.
15. Tomoda M, Miyamoto H, Shimizu N (1994) Rehmannia glutinosa juurtest pärineva polüsahhariidi rehmannan SA struktuurilised omadused ja anti-komplementaarne aktiivsus. Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Tokyo) 42: 1666–1668.
16. Kim H, Lee E, Lee S, Shin T, Kim Y jt. (1998) Rehmannia glutinosa mõju vahetut tüüpi allergilisele reaktsioonile. International Journal of Immunopharmacology 20: 231–240.
17. Schapoval EE, Vargas MR, Chaves CG, Bridi R, Zuanazzi JA jt. (1998) Stachytarpheta cayennensis'e ekstraktide ja isoleeritud ühendite põletikuvastane ja antinotsitseptiivne toime. Journal of Ethnopharmacology 60:53–59.
18. Xiong Q, Hase K, Tezuka Y, Tani T, Namba T jt. (1998) fenüületanoidide hepatoprotektiivne toimeCistanche deserticola. Planta Medica 64: 120–125.
19. Chun JC, Kim JC, Hwang IT, Kim SE (2002) Rehmannia gluteeni akteosiid sanullib parakvaadi aktiivsust Cucumis sativus'es. Pestitsiidide biokeemia ja füsioloogia 72: 153–159.
20. Kim SS, Son YO, Chun JC, Kim SE, Chung GH jt. (2005) Parakvat-tolerantse Rehmannia glutinosa lehtedest puhastatud aktiivse komponendi antioksüdantne omadus. Redox Report 10: 311–318.
21. Poeg YO, Lee SA, Kim SS, Jang YS, Chun JC jt. (2011) Akteosiid pärsib melanogeneesi B16F10 rakkudes ERK aktiveerimise ja türosinaasi allareguleerimise kaudu. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 63: 1309–1319.
22. Yu JY, Lee SY, Son YO, Shi X, Park SS jt. (2012) H2O2 pidev esinemine kutsub esile mitokondriaalse vahendatud, MAPK-st ja kaspaasist sõltumatu kasvu pärssimise ja tsütotoksilisuse inimese igemete fibroblastides. ToxicologyIn Vitro 26: 561–570.
23. Lu J, Yu JY, Lim SS, Son YO, Kim DH jt. (2013) Zearalenooni metaboliitide a-zearalenooni ja b-zearalenooni tsütotoksiliste mõjude rakulised mehhanismid RAW264.7 makrofaagidel. Toksikoloogia In Vitro 27: 1007–1017.
24. Ha H, Kwak HB, Lee SW, Jin HM, Kim HM jt. (2004) Reaktiivsed hapniku liigid vahendavad RANK signaaliülekannet osteoklastides. Eksperimentaalsed rakuuuringud301: 119–127.
25. Cho ES, Kim MK, Son YO, Lee KS, Park SM jt. (2012) Rosiglitasooni mõju osteoblastide diferentseerumisele, osteoklastide moodustumisele ja luu resorptsioonile. Molecules and Cells 33: 173–181.
26. Poeg YO, Jang YS, Heo JS, Chung WT, Choi KC jt. (2009) Apoptoosi indutseeriv tegur mängib vesinikperoksiidiga kokkupuutunud rakkudes kriitilist rolli kaspaasist sõltumatus püknootilises rakusurmas. Apoptosis 14: 796–808.
27. Kook SH, Jeon YM, Park S, Lee JC (2013) Periodontaalsed fibroblastid moduleerivad embrüonaalsete tüvirakkude proliferatsiooni ja osteogeenset diferentseerumist fibroblastide kasvufaktorite tootmise kaudu. Journal of Periodontology In Press
28. Qi W, Yan YB, Lei W, Wu ZX, Zhang Y jt. (2012) Osteoporoosi ennetamine rottidel Cordyceps Sinensise ekstrakti abil. Osteoporosis International, 23:2347–2357.
29. Ikeda F, Nishimura R, Matsubara T, Tanaka S, Inoue J jt. (2004) c-Jun signaalimise kriitilised rollid NFAT perekonna reguleerimisel ja RANKL-reguleerib osteoklastide diferentseerumist. The Journal of Clinical Investigation 114: 475–484.
30. Tsai HY, Lin HY, Fong YC, Wu JB, Chen YF jt. (2008) Paeonol pärsib RANKL-i indutseeritud osteoklastogeneesi, pärssides ERK, p38 ja NF-kappa B rada. European Journal of Pharmacology 588: 124–133.
31. Kim JH, Kim K, Jin HM, Song I, Youn BU jt. (2009) Silibiniin pärsib TNF-i perekonnaliikmete poolt vahendatud osteoblastide diferentseerumist. Molekulid ja rakud 28: 201–207.
32. Napetschnig J, Wu H (2013) NF-kB signaalimise molekulaarne alus. Annual Review of Biophysics 42: 443–468.
33. Franzoso G, Carlson L, Xing L, Poljak L, Shores EW jt. (1997) Nõue NF-kappaB jaoks osteoklastide ja B-rakkude arengus. Geenid ja areng11: 3482–3496.
34. Iotsova V, Caamano J, Loy J, Yang Y, Lewin A jt. (1997) Osteopetroos hiirtel, kellel puuduvad NF-kappaB1 ja NF-kappaB2. Loodusmeditsiin 3: 1285–1289.
35. Teitelbaum SL (2004) C-Juni edetabel osteoklastide arengus. The Journal of Clinical Investigation 114: 463–465.
36. Takayanagi H (2005) Mehhaaniline ülevaade osteoklastide diferentseerumisest osteoimmunoloogias. Journal of Molecular Medicine (Berl) 83: 170–179.
37. Cho ES, Lee KS, Son YO, Jang YS, Lee SY jt. (2010) Kompressioonimehaaniline jõud suurendab osteoklastogeneesi luuüdi makrofaagide poolt c-Fms-vahendatud signaaliülekande aktiveerimise kaudu. Journal of Cellular Biochemistry 111: 1260–1269.
38. Lorenzo JA, Naprta A, Rao Y, Alander C, Glaccum M jt. (1998) Hiired, kellel puudub I tüüpi interleukiini-1 retseptor, ei kaota pärast munasarjade eemaldamist luumassi. Endocrinology 139: 3022–3025.
39. Abramson SB, Amin A (2002) IL-1 mõju blokeerimine reumatoidartriidi korral kaitseb luid ja kõhre. Rheumatology (Oxford), 41: 972–980.
40. Hwang JM, Yu JY, Jang YO, Kim BT, Hwang KJ jt. (2010) Fenoolhappefenetüüluurea ühend inhibeerib lipopolüsahhariidide poolt indutseeritud lämmastikoksiidi ja põletikueelsete tsütokiinide tootmist rakukultuuris. International Immunopharmacology 10: 526–532.
41. Fang M, Lee SY, Park SM, Choi KC, Lee YJ jt. (2011) Idamaise ravimi Phaseolus calcaratus Roxburgh põletikuvastane potentsiaal LPS-i simuleeritud toores 264,7 makrofaagil. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 63:120–128.
42. Lee JW, Ahn JY, Hasegawa S, Cha BY, Yonezawa T jt. (2009) Luteoliini pärssiv toime osteoklastide diferentseerumisele ja funktsioonile. Cytotechnology 61:125–134.
43. Cosentino-Gomes D, Rocco-Machado N, Meyer-Fernandes JR (2012) Rakkude signaalimine proteiinkinaas C oksüdatsiooni ja aktiveerimise kaudu. International Journal Molecular Sciences 13: 10697–10721.
44. Lee JC, Son YO, Pratheeshkumar P, Shi X (2012) Oksüdatiivne stress ja metallide kantserogenees. Free Radical Biology and Medicine 53: 742–757.
45. Nguyen Ngoc TD, Son YO, Lim SS, Shi X, Kim JG jt. (2012) Naatriumfluoriid indutseerib apoptoosi hiire embrüonaalsetes tüvirakkudes ROS-sõltuvate ning kaspaasi- ja JNK-vahendatud radade kaudu. Toksikoloogia ja rakendusfarmakoloogia 259: 329–337.
46. Motojima H, Villareal MO, Iijima R, Han J, Isoda H (2013) Akteosiid pärsib I tüüpi allergiat Ca / NFAT ja JNK MAPK signaaliradade allareguleerimise kaudu basofiilsetes rakkudes. Journal of Natural Medicines In Press
47. Caudrillier A, Hurtel-Lemaire AS, Wattel A, Cournarie F, Godin C jt. (2010) Strontsiumranelaat vähendab tuumafaktor-kB ligandi poolt indutseeritud osteoklastilise diferentseerumise retseptori aktivaatorit in vitro: kaltsiumitundliku retseptori kaasamine. Molecular Pharmacology 78: 569–576.
