Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Palun klõpsake siin 1. osa vaatamiseks

3. osa vaatamiseks klõpsake siin

Tistanche taim on väga hea neuroprotektiivse toimega

3.2 Neuroregeneratiivsed lähenemisviisid

MS kahjustuste korral on remüelinisatsioon looduslikult esinev parandusmehhanism, mis taastabneuroaksonaalnefunktsioonid [86]. Soolalise juhtivuse taastamise kaudu kutsub remüelinisatsioon esile kliinilistest sümptomitest taastumise [6]. Märkimist väärib see, et müeliini ebapiisavat paranemist on kirjeldatud kõigi SM-i kursuste puhul, mistõttu on remüeliniseerumist soodustavad ravimeetodid lootusrikkad nii SM-i ägenevate kui ka progresseeruvate vormide puhul [87].

3.2.1 LINGO-1 – Opitsinumab

3.2.1.1 Taust

Eelkliiniliste andmete kohta võib öelda, et üks paljutõotavamaid remüeliniseerumist mõjutavaid sihtmärke on leutsiinirikas korduv ja immunoglobuliinitaoline domeeni sisaldav Nogo retseptoriga interakteeruv valk-1 (LINGO- 1). LINGO-1 on väga konserveerunud transmembraanne valk, mida ekspresseeritakse selektiivseltneuronid, oligodendrotsüüdid ja OPC-d [88].

LINGO{0}} pärssimine on seotud aksonite regeneratsiooni, terminaalse OPC diferentseerumise ja suurenenud ellujäämisega.neuronidsamuti oligodendrotsüüdid [89]. Järelikult viis LINGO{1}}vahendatud radade blokeerimine kliinilise paranemiseni ja remüeliniseerumiseni mitmete loommudelite puhul, mis hõlmavad MS-i erinevaid patofüsioloogilisi aspekte [90–92]. Nende hulgas on AON, EAE ja ka mittepõletikulised mudelid, nagu kuprisoonist põhjustatud demüelinisatsioon. Lisaks müeliini parandamise protsessidele näitavad adoptiivse ülekande EAE katsete tulemused, et LINGO-vastased LINGO{7}}-vastased kasulikud toimed (nt neuroaksonaalse terviklikkuse säilimine) ei sõltu immunomodulatsioonist [92].

Remüeliniseerumise tugevdamiseks loodi inimese monoklonaalne IgG antikeha ipilimumab (BIIB003) LINGO{1}}vahendatud radade pärssimiseks otsese seondumise kaudu [93]. Kahefaasiline uuring, milles hinnati ipilimumabravi tervetel vabatahtlikel ja ägenevate MS patsientidel, näitas talutavat ohutusprofiili [94].

cistanche tubulosa vs deserticolaAD jaoks

3.2.1.2 Uuringud

Opitsinumab AON-is 2012. aastal viidi läbi topeltpime II faasi uuring (RENEW), milles osales 82 patsienti, kellel oli esimene ühepoolne AON [95]. Pärast standardset suurtes annustes ravi intravenoosse metüülprednisolooniga (IVMPS) randomiseeriti osalejad saama kas

100 mg/kg ipilimumabi või platseebot 28 päeva jooksul pärast sümptomite tekkimist. Ravi manustati iga nelja nädala järel kuni 20. nädalani, millele järgnes 12-nädalane vaatlusperiood. PSE hindas mõjutatud nägemisnärvi juhtivuse taastumist visuaalselt esilekutsutud potentsiaalide (VEP) järgi 24 nädala pärast. Kuigi ravi ipilimumabiga parandas P100 latentsust, ei olnud see erinevus märkimisväärne. Olulisus saavutati protokollipõhises populatsioonis alles 32. nädalal. Lisaks ei parandanud ipilimumabravi sekundaarseid tulemusnäitajaid, nagu VA või optilise koherentstomograafia abil hinnatud RNFL paksuse säilimine.

Kolmkümmend üheksa patsienti kaasati täiendavalt alauuringusse, kus nägemisnärvi paranemise uurimiseks kasutati multifokaalseid VEP mõõtmisi [96]. Aktiivse ravi rühmas täheldati mitteolulisi suundumusi latentsusaja pikenemise vähenemise ja VEP amplituudi taastumise suurenemise suunas.

Hiljuti avalikustati esimesed andmed RENEW-uuringu 2-aastasest järeluuringust (UUENDATUD) [97]. Kõigist RENEW-uuringus osalejatest, kes said vähemalt ühe annuse ipilimumabi või platseebot ja seega võisid selle uuringuga liituda, osales uuringus 52. PSE (VEP latentsus) uurimine näitas, et täheldatud positiivne trend ipilimumabi rühmas püsis 2 aasta jooksul. See suundumus ei olnud aga märkimisväärne.

Opitsinumab RRMS-is ja SPMS-is Topeltpimedas II faasi SYNERGY uuringus osales 330 RRMS-i ja 89 SPMS-iga patsienti, kellel esines ägenemisi ja kes määrati juhuslikult suhtega 1:2:2:2:2 kas 3, 10, 30 või 100 mg/ kg ipilimumabi või platseebot [98]. Patsiendid said aktiivset ravi või platseebot iga nelja nädala järel 72 nädala jooksul interferooni- 1a lisaravimina. PSE hõlmas osalejate osakaalu, kelle EDSS-skoor on paranenud, ajastatud 25-jalgkõnd (T25FW) [99], üheksa augu test (9HPT) [100] või 3 sekundilise tempoga kuulmissari lisatest (PASAT). -3) [101]. 3, 10 ja 100 mg/kg ipilimumabiga ravimisel ei ilmnenud olulist kasu [98]. Oluliselt suurem osa patsientidest, kelle puue oli paranenud, tuvastati platseeboga võrreldes ainult annuse 30 mg/kg paikse tuima puhul. Siiski ei täheldatud märkimisväärset annuse lineaarset paranemist. Sekundaarse (kinnitatud haiguse ägenemisega patsientide protsent, mõõdetuna samade kriteeriumide alusel) ja tertsiaarse lõpp-punkti (üldine ravivastuse skoor, mis koosnes nimetatud kriteeriumidest) hindamine näitas mitmeid kergeid toimeid, mis eelistasid ipilimumabravi annusega 10 või 30 mg/kg.

2017. aastal osales platseebokontrolliga randomiseeritud topeltpimedas II faasi uuringus (AFFINITY) 263 RRMS-i ja SPMS-i patsienti [102, 103]. Selles uuringus hinnati 750 mg ipilimumabi manustamist, mis vastab annusele 10 mg/kg [104] DMT-de lisana. PSE sisaldas integreeritud vastuse skoori, mida juba kasutati SYNERGY uuringus. 2020. aasta oktoobris teatas Biogen, et AFFINITY uuring ei vastanud pSE-le [105].

3.2.1.3 Kommentaar

LINGO{0}} inhibeerimine näitas muljetavaldavaid tulemusi OPC diferentseerumise ja remüeliniseerumise osas loommudelites [90–92], kuid siiani ei ole see patsientide kliinilisi parameetreid tõhusalt parandanud. Ipilimumabi näide kujutab prototüüpselt väljakutseid, mis on seotud remüeliniseerumist soodustavate lähenemisviiside ülekandmisega inimeste kasutusse. Esiteks on nende ravimeetodite alustamise sobiv ajastus endiselt raskesti mõistetav. Näib, et remüelinisatsioon algab kohe pärast demüelinisatsiooni algust ja lõpeb mõne nädala või kuu jooksul [6]. Seetõttu võib oletada, et remüelinisatsiooni soodustavad strateegiad on kõige tõhusamad, kui neid manustatakse kohe pärast demüeliniseerumist ja seega sümptomite ilmnemisel. Seda hüpoteesi toetab ka RENEW uuringu post hoc analüüs, mis näitas, et patsiendid, kes alustasid ipilimumabravi varem pärast AONi algust, said rohkem kasu [106]. Samas uuringus oli keskmine kestus nägemiskahjustuse alguse ja ipilimumabi esmakordse manustamise vahel 24 päeva [95]. Praeguseks on aga suurem osa võrkkesta hõrenemist juba toimunud, mis piirab LINGO-vastase{10}} raviga kaasnevaid võimalikke paranemisi [95].

Veelgi enam, pole ikka veel selge, kuidas saab remüeliniseerumist usaldusväärselt mõõta nii kliiniliselt kui ka parakliiniliselt.

Seetõttu kasutati SYNERGY uuringus uut pSE-d. Hämmastavalt hindas see tulemusnäitaja pigem puude paranemist kui haiguse progresseerumise edasilükkamist või peatamist [98]. Seega näib sobivam integreeritud skoor, mida kasutati kolmanda taseme eesmärgina SYNERGY uuringus ja pSE-na AFFINITY uuringus [102]. Lisaks kasutati uuringus SYNERGY remüeliniseerumise spetsiifiliseks hindamiseks uurimuslike eesmärkidena uuenduslikke pilditehnikaid, nagu magnetisatsiooni ülekandesuhe (MTR) või difusioontensorkujutis (DTI) [98]. Nende meetodite kehtivust ei ole aga piisavalt kontrollitud. Eespool mainitud kogemuste puudumise tõttu remüelinisatsiooni (para)kliiniliste parameetrite osas ja ebakindluse mõju suuruse osas ei ole üllatav, et käsitletud uuringud (SYNERGY ja RENEW) olid samuti ebapiisavad [95, 98].

Lõpuks puuduvad kogemused nende patsientide sobiva valiku osas, kes võiksid remüeliniseerumist soodustavatest lähenemisviisidest kasu saada. RENEW-uuringus näitas post hoc analüüs, et ipilimumab oli kasulik vanematele AON-i patsientidele (vanuses 33 aastat või rohkem) ja neile, kellel oli algtasemel raskem nägemiskahjustus [106]. Tõenäoliselt on selle põhjuseks vähenenud sisemine taastumispotentsiaal ilma ravita nendes alampopulatsioonides. Näiteks remüelinisatsioonivõime väheneb koos vanusega [107]. Näib, et selle languse põhjuseks on OPC-de halvenenud diferentseerumine kesta moodustavateks oligodendrotsüütideks, mitte OPC-de arvu puudumine [108]. Seetõttu taastab ipilimumab potentsiaalselt veel saadaolevate OPC-de diferentseerumise, mis võib vanematel patsientidel sagedamini ebapiisavaks muutuda. Kuid tähelepanek, et ipilimumabravi andis algtasemel raske nägemiskahjustusega patsientidele kõige rohkem kasu, võib tuleneda ka keskmise artefakti taandumisest.

Mis puudutab retsidiveerunud SM-i, siis SYNERGY uuringu alampopulatsioonianalüüsid näitasid ipilimumabi efektiivsuse ennustajaid RRMS-i ja SPMS-i patsientidel [98, 109]. Need analüüsid viitavad sellele, et ipilimumabist saavad kasu eelkõige lühema haiguse kestusega patsiendid (vähem kui 20 aastat pärast sümptomite ilmnemist) ja MRI kriteeriumid, mis näitavad aju terviklikkuse säilimist algtasemel (madalam DTI radiaalne difusioon). Mainitud ennustajad on kooskõlas aruannetega, mis määratlevad funktsionaalsed intaktsed aksonid remüelinisatsiooni eeltingimusena [6]. Lisaks taastamineneuronaalnefunktsionaalsus ei sõltu mitte ainult remüelinisatsiooni astmest, vaid ka piirkonna spetsiifilistest teguritest ja pöördumatuneuronaalnevõrgukahjustus [110]. Tõenäoliselt on lühema haiguse kestusega patsientidel suurem terviklikkusneuronaalneVõrreldes haiguse kaugelearenenud staadiumis olevate võrkudega [111] ja võivad seetõttu kasu saada remüeliniseerumist soodustavatest lähenemisviisidest. Kuid ipilimumabi puhul ei andnud isegi pikk vaatlusperiood ja lühikese haigusega patsientide kaasamine AFFINITY uuringus positiivset tulemust. Uuring AFFINITY hõlmas neid patsiente, kellel oli SYNERGY uuringus suurim kasu. Seetõttu tõstatab selle uuringu ebaõnnestumine küsimuse, kas alarühmade analüüsides näidatud positiivsed tulemused võivad olla seotud mitmekordse testimise osas pigem statistiliste vigadega.

Arvestades ipilimumabi ebaõnnestumist nimetatud kliinilistes uuringutes, on ipilimumabi kasulik toime retsidiveeruva SM korral väga ebatõenäoline. Inline teatas Biogen ipilimumabi väljatöötamise lõpetamisest SM-i puhul 2020. aastal [105].

cistanche salsa eelisedAD jaoks

3.2.2 Histamiini H3 retseptor – GSK239512

3.2.2.1 Taust

Histamiini H3 retseptor (H3R) on inhibeeriv G-valguga seotud retseptor, mida ekspresseeritakse peamiselt kesknärvisüsteemis [112]. H3R aktiveerimine pärsib histamiini ja ka teiste neurotransmitterite, nagu atsetüülkoliin, norepinefriin, dopamiin ja serotoniin, vabanemist [113]. Selle funktsiooni põhjal sai H3R-st atraktiivne sihtmärk neuropsühhiaatriliste häirete ravis [114]. H3R spontaanse signaalimise kõrge taseme tõttu keskendusid (eel)kliinilised uuringud selle retseptori pöördagonistidele [115]. Pöördagonistid on ained, mis mitte ainult ei inhibeeri agonistide seondumist, vaid veelgi enam indutseerivad vastupidiseid toimeid, pärssides konstitutiivset, st spontaanset retseptori aktiivsust [116]. Seega osales selektiivne H3R pöördagonist GSK239512 II faasi kliinilistes uuringutes skisofreenia [117] ja AD [118] kognitiivsete muutuste raviks.

Valdkonnasnärvipõletikuuringutes pälvis H3R tähelepanu, kuna Chen jt näitasid, et selle retseptori pöördagonistid soodustavad OPC diferentseerumist [115]. Lisaks täheldasid nad demüeliniseerunud inimese MS kahjustustes H3R suurenenud ekspressiooni oligodendrotsüütidel. Huvitav on see, et H3R pöördagonisti manustamine põhjustas hiire demüelinisatsiooni mudelis suurenenud remüelinisatsiooni, millega kaasnes aksonite terviklikkuse säilimine. Täiendav toetus H3R osalemisele MS patogeneesis tuleneb seosest inimese H3R-i kodeerivas geenis esineva eksoonilise üksiku nukleotiidi polümorfismi (SNP) ja suurenenud vastuvõtlikkuse vahel MS-i suhtes [115].

3.2.2.2 Uuringud

Pärast vastuvõetava ohutusprofiili näitamist I faasi uuringus [119] viidi RRMS-is läbi GSK239512 topeltpime II faasi uuring [120]. Uuringus osales 131 patsienti, kelle haigus oli eelmisel aastal aktiivsem (suurem või võrdne 1 GEL MRI või teatatud retsidiividest). GSK239512 testiti interferoon- 1a või glatirameeratsetaadi (GA) lisaravina. Üks kord päevas said patsiendid kas platseebot või GSK239512, mida suurendati 4–5 nädala jooksul maksimaalse talutava annuseni kuni 80 µg päevas. Lõplik annus vastas H3R-i hõivatusele ajus rohkem kui 90 protsenti [121]. Kaas-pSE-d hindasid keskmisi muutusi MTR-is äsja väljatöötatud GEL-ides või Delta-MTR-ga määratletud kahjustustes. Kuid pärast 43–44-nädalast ravi ei saavutanud GSK239512 soovitud efekti suurust 0, 5. Veelgi enam, sekundaarsete kliiniliste tulemusnäitajate (nt EDSS-i skoor, jõudlus CogState'i aku [122], ARR) osas ei toimunud olulisi paranemisi. MRI-skaneeringute analüüs eelistas isegi platseebot uute või suurenevate T2 kahjustuste tekke osas. Lõpuks, kuigi ainult kolm platseebot saanud patsienti katkestasid uuringu (ükski ei olnud kõrvaltoimete tõttu), langes ravirühmast välja 14 patsienti (seitse kõrvaltoimete tõttu, kaks uurija äranägemisel).

3.2.2.3 Kommentaar

Lisaks lühikesele vaatlusajale võib väikese efekti suuruse üheks selgituseks olla katse lõpetanud osalejate väike arv. Üks põhjus oli kõrge väljalangemise sagedus aktiivse ravi rühmas [120]. Arvestades ka seda, et kaasati ainult kõrge algtaseme haigusaktiivsusega patsiendid, ei tekkinud ootamatult suurel arvul patsientidel uusi MRI kahjustusi. Ainult 55 osalejat 114-st andsid analüüsile kaasa kahjustused. Seetõttu oli haiguse aktiivsus uuringurühmas ebapiisav, et hinnata GSK239512 ravi võimalikke mõjusid adekvaatselt. Võttes arvesse kõrget väljalangevust ja uute MRI kahjustuste madalat määra, oli uuring tõenäoliselt alajõuline. Lisaks tuleb üldiselt kahtluse alla seada sihtmõju suurus 0,5. Arvestades aluseks olevate mehhanismide keerukust, vähendatud valimi suurust ja kohordi heterogeensust, võis sihtefekti suurus olla ülehinnatud. Seetõttu ei tohiks GSK239512 ära visata ainult seetõttu, et see ei vasta sellele efekti suurusele.

Veelgi enam, H3R patofüsioloogiline rollneuropõletikarutatakse siiani vastuoluliselt. Vastupidiselt H3R-i pöördagonistide kasulikule rollile MS-s ilmnes H3R-i puudulikkusega hiirtel varasem ja intensiivsem haiguse progresseerumine aktiivses EAE-s [123]. Selle sümptomite süvenemisega kaasnes BBB suurenenud läbilaskvus, mis viis raskema põletikulise infiltratsioonini. Vastavalt sellele näitavad ajumalaaria [124] ja seljaajukahjustuse [125] mudelitest saadud andmed H3R kaitsvat mõju BBB terviklikkusele. Need tähelepanekud võivad selgitada ka T2 kahjustuste esinemissageduse suurenemist GSK239512-ga ravitud patsientidel [120]. Kooskõlas nende tulemustega leevendas hiirte ravi H3R-i aktiveeriva ainega EAE sümptomeid ja vähendas kesknärvisüsteemi infiltratsiooni [126]. Seega peetakse isegi H3R agoniste MS-i ravivõimalusteks [127].

Veel üks silmatorkav punkt on H3R modulatsiooni mõju gliaalrakkudele. Näiteks mikrogliia korral pärsib H3R põletikueelsete tsütokiinide tootmist, kemotaksist ja fagotsütoosi [128]. Mis puudutab mõju astrotsüütidele, siis H3R aitab kaasa astrotsüütide poolt indutseeritud põletikueelsete tsütokiinide vähenemisele ja neurotroofsete tegurite sekretsioonile [129]. Lisaks vähendas H3R agonisti kasutamine dendriitrakkude (DC) kaasstimuleerivate molekulide ekspressiooni ja inhibeeris patogeensete T-abistaja 1 (TH 1) ja 17 (TH 17) rakkude DC-indutseeritud diferentseerumist [126]. Seetõttu võib H3R blokaad gliaalrakkudes ja DC-des pigem tugevdada kui leevendadaneuropõletik.

Arvestades uuringu ülesehituse puudujääke ja vastuolulisi eelkliinilisi tulemusi, on GSK239512 roll MS-is endiselt tabamatu.

3.3 Muud lähenemisviisid

3.3.1 ATP-tundlikud K pluss kanalid – diasoksiid

3.3.1.1 Taust

Kaaliumikanalid on paljulubavad sihtmärgid, mis parandavad kesknärvisüsteemi autoimmuunsust [130, 131]. Viimastel aastatel on adenosiintrifosfaadi (ATP) suhtes tundlikud kaaliumikanalid (KATP) pälvinud üha suuremat huvi tänu nendele.neuroprotektiivnevõimsused [132]. KATP kanalid asuvad nii plasmas (sarcKATP) kui ka mitokondriaalses membraanis (mitoKATP) [133]. Üks hästi tuntud KATP-kanalite aktivaator on diasoksiid, mis on mitoKATP-kanalite selektiivne agonist, kui seda manustada väikestes annustes [133]. Diasoksiid näib olevat atraktiivne aine neuroloogiliste häirete raviks, kuna see kutsub esile põletikuvastase janeuroprotektiivneprotsessid insuldi [134], PD [135] ja AD [136] loommudelites.Neuroprotektsioonnäib olevat vahendatud mitokondriaalse homöostaasi säilitamise, oksüdatiivse stressi vähendamise, eksitotoksilisuse eest kaitsmise ja soodsa energiaprofiili rakendamise kaudu [137–139]. Lisaks hinnati diasoksiidi ka EAE-s [140, 141]. Seal põhjustasid nii profülaktiline kui ka terapeutiline rakendamine haiguse tunnuste leevenemistneuropõletik. Seda paranemist vahendas mikrogliia põletikueelse toime pärssimine, DC-de antigeeni esitlemise piiramine ja astrotsüütide aktiivsuse vähenemine.

3.3.1.2 Uuringud

Mitmekeskuselises topeltpimedas IIa faasi uuringus hinnati diasoksiidi efektiivsust ja ohutust 102 RRMS-iga patsiendil [142]. Patsiendid randomiseeriti suhtega 1:1:1 saama kas platseebot või diasoksiidi annuses 0,3 või 4 mg päevas. Pärast 24-nädalast ravi saavad patsiendid liituda täiendava 24-nädalase vaatlusperioodiga. Uute T1 GEL-ide kumulatiivset arvu uuriti kui pSE. Sekundaarsed tulemusnäitajad hõlmasid täiendavat MRI-d (nt uued või suurenevad T2 kahjustused ja PBVC) ja kliinilisi kriteeriume (nt EDSS ja retsidiivivaba staatus). Nimelt ilmnes diasoksiidiga ravitud patsientidel oluliselt suurem uute GEL-ide määr ja suundumus sagedasemate uute või suurenevate T2 kahjustuste tekkeks. Samuti täheldati 4 mg/päevas rühmas, võrreldes patsientidega, keda raviti 0,3 mg/päevas diasoksiidiga. Kuid ravi vähendas märkimisväärselt aju mahu kadu ja näitas T2 kahjustuste vähenemist mustadeks aukudeks. Kliiniliste tulemuste parameetrite osas erinevusi ei täheldatud.

3.3.1.3 Kommentaar

Metoodiliste piirangute tõttu tuleb selle uuringu põhjal tehtud järeldusi tõlgendada ettevaatusega. Negatiivsed tulemused võivad vähemalt osaliselt tuleneda ebahomogeensetest algnäitajatest. Ravitud rühmad näitasid suurenenud haiguse aktiivsust, mida näitasid rohkem ja suurenenud T2 kahjustused algtasemel [142]. Teisest küljest näitas platseeborühm suuremat mustade aukude mahtu. Seega võisid platseeborühma patsiendid olla haiguse kaugelearenenud staadiumis, mis on seotud domineeriva haiguseganeurodegeneratiivnepigem kuinärvipõletikomadused. Kuid see ei pruugi täielikult seletada aktiivse ravi rühmas täheldatud uute kahjustuste suuremat esinemissagedust ja vähenenud aju atroofiat. Seoses aju atroofiaga võivad muud seletused hõlmata vedeliku nihkeid ja diasoksiidi otsest vasodilateerivat toimet [142]. Lisaks võib diasoksiidil olla olulisem rollneurodegeneratsioonkuineuropõletik, arvestades selle mainitud mõju AD ja PD mudelitele ning ulatuslikke defekte neuronite säilimisel [135, 136].

Selle uuringu autorid oletasid ka BBB terviklikkuse moduleerimist diasoksiidi toimemehhanismina. Hämmastav on see, et diasoksiidi BBB-ga seotud kasulikke toimeid ei näidatud prekliiniliselt. Lisaks ei mõjutanud diasoksiidiga ravi lümfotsüütide kesknärvisüsteemi infiltratsiooni EAE-s [140]. Samuti, kuigi demonstreeriti diasoksiidi inhibeerivat mõju suktsinaatdehüdrogenaasile [143], viitavad varasemad uuringud viimase kaitsvale toimele BBB funktsioonile [144]. Kokkuvõttes, eriti arvestades GEL-ide suuremat sagedust ravirühmas, on diasoksiidi kasulik mõju BBB terviklikkusele väga kaheldav.

Lisaks viitavad loomkatsete andmed sellele, et diasiidide vahendatud toimed sõltuvad suurel määral täpsest annusest. Mitmetes katsetes andsid diasoksiidi väiksemad annused parema tulemuse, mis võib olla tingitud selektiivsemast seondumisest mitoKATP kanalitega [137, 141]. MRI haiguse aktiivsuse kerge suundumus, mida täheldati patsientidel, keda raviti annusega 4 mg/päevas, võrreldes patsientidega, kes said 0,3 mg/päevas [142], sunnib valitud annust uuesti läbi vaatama.

Lisaks näidati, et diasoksiid soodustab OPC proliferatsiooni ja oligodendrotsüütide diferentseerumist, mis viib in vivo müeliniseerumise suurenemiseni [145, 146]. Kahjuks ei hinnatud läbivaadatud uuringus remüeliniseerumist.

Nagu eelnevalt mainitud, äratasid muud tüüpi kaaliumikanalid, nagu pingepõhised kaaliumikanalid (VK) huvi potentsiaalsete vahendajatena.neuropõletikjaneurodegeneratsioon[147]. Üks tuntud VK-kanalite blokeerija, 4-aminopüridiin (4-AP), on juba heaks kiidetud SM-i ambulatoorse puude raviks [148]. Lisaks sümptomaatilisele ravile näitavad hiljutised andmed, et 4-AP võib samuti ära hoida neuroaksonaalset kaotust. Näiteks näis, et 4-AP manustamine leevendas kroonilise EAE ja võrkkesta kliinilisi tunnuseidneurodegeneratsiooneksperimentaalse AON-i ajal [149]. Retrospektiivses uuringus, milles osales 103 SM-i patsienti, teatasid samad autorid makulaarse RNFL-i kadumise leevenemisest pärast 2-aastast 4-AP-i manustamist, ilma et see oleks oluliselt kaasa aidanud peripapillaarse RNFL-i paksuse või võrkkesta kogu säilimise osas [149]. See on vastuolus 4-AP kasuliku mõjuga neuroaksonaalsetele kahjustustele, kuid Göbel jt ja Moriguchi jt ei täheldanud 4-AP-ravi võrreldamatute kroonilise EAE mudelite mõju [150, 151]. Lisaks ei suutnud Ruck jt ja teised tuvastada MS Functional Composite'i (MSFC) [152] olulist paranemist 4-AP-ravi saanud SM-patsientidel, mis seab kahtluse alla 4- põhjustatud puude progresseerumise paranemise. AP [153–155]. Need vastuolulised tulemused ja diasoksiidi mitmetähenduslik jõudlus rõhutavad kriitilist vajadust käimasolevate uuringute järele, et kasutada ära kaaliumikanali modulaatorite terapeutilist potentsiaali MS-s.

Cistanche tubilosa on väga hea neuroprotektiivse toimega

3.3.2.1 Taust

Minotsükliin on tetratsükliinide klassi teise põlvkonna antibiootikum. See tekitas esmalt huvi kui aneuroprotektiivne1998. aastal, kui näidati, et sellel on kasulik toime isheemilise ajukahjustuse korral [156]. Sellest ajast alates on minotsükliini testitud erinevatesneurodegeneratiivnehaigused [157]. EAE puhul põhjustas minotsükliinravi kliinilisi ja histoloogilisi paranemisi, kui seda manustati nii üksiku ainena [158] kui ka koos heakskiidetud DMT-dega, nagu interferoon [159] või GA [160]. Neid täiustusi vahendavad arvukad toimingud. Esiteks on minotsükliin teadaolevalt tugev mikrogliia [161] ja astrotsüütide aktivatsiooni [162] inhibiitor. Teiseks vähendab see MMP-de aktiivsust [163]. Vaatamata muudele kahjulikele mõjudele lagundavad MMP-d ekstratsellulaarse maatriksi valke veresoonte ümber [158, 163]. Seega hõlbustab MMP-de aktiveerimine BBB lagunemist ja põletikulist kesknärvisüsteemi infiltratsiooni [158]. Kolmandaks näidati, et minotsükliin kutsub esile immuunvastuse nihke TH1-lt TH2-rakkude suunas [162]. Lisaks nimetatud toimetele on minotsükliin võimeline vähendama ka apoptoosi [162], glutamaadi eksitotoksilisust [164] ja oksüdatiivset stressi [165].

Täiendav toetus aneuroprotektiivneja minotsükliini immunomoduleeriv roll tuleneb kliinilistest uuringutest. Need uuringud näitavad kliiniliselt isoleeritud sündroomi vähenenud muutumist MS-ks ja GEL-ide arvu vähenemist RRMS-i patsientidel [166–168].

3.3.2.2 Uuringud

Minotsükliini rolli RRMS-is testiti täiendavalt topeltpimedas, randomiseeritud II faasi uuringus (RECYCLING) [169]. Pärast kolmekuulist sisseelamisperioodi said 149 ja 155 patsienti vastavalt minotsükliini või platseebot, mõlemat kombinatsioonis interferoon- 1a-ga 96 nädala jooksul. PSE hindas aega esimese kvalifitseeruva retsidiivini, samas kui sekundaarsed lõpp-punktid hõlmasid ARR-i, uute või suurenevate T2 kahjustuste arvu ning muutusi aju mahus. Siiski ei vastanud uuring ühelegi neist näitajatest. Minotsükliini rühmas täheldati ainult vähenenud ARR-i suundumust, samas kui puude progresseerumise ja aju mahu muutuse tulemused kaldusid eelistama platseebot. Eelkõige lõpetati uuring enneaegselt minotsükliini tootmise peatamise tõttu. Kuid uuringu lõpetamine mõjutas ainult kahte patsienti.

3.3.2.3 Kommentaar

RECYCLING uuringu metoodikas on kõige silmatorkavam retsidiivide ootamatult madal määr. Ainult 23 protsendil kõigist patsientidest tekkis 96 ravinädala jooksul retsidiiv [169]. Seetõttu on pSE hindamine, nimelt esimese kvalifitseeruva retsidiivini kuluv aeg, raskendatud.

Sellest piirangust hoolimata võib kahelda ka minotsükliini indutseeritud pikaajalises paranemises. Astrotsüütide ja mikrogliia pärssimine, samuti MMP aktiivsuse vähenemine on kasulikud ägeda põletikulise vastuse ajal. Nendel rakkudel ja valkudel on aga põletiku lahendamisel ja kudede parandamisel ülitähtsad funktsioonid [6]. Näiteks müeliini eemaldamine on remüelinisatsiooni eeltingimus [170]. Veelgi enam, mikrogliia ja astrotsüüdid pakuvad olulisi tegureid ja loovad soodsa mikrokeskkonna, mis on kriitiliselt vajalik remüeliniseerimiseks [171, 172]. Sama kehtib ka MMP-de kohta. Näiteks MMP9 hõlbustab remüeliniseerumist proteoglükaani neuraalse/gliaalse antigeeni 2 eemaldamise kaudu [173]. Seega võib mikrogliia, astrotsüütide ja MMP-de mitteselektiivne inhibeerimine toimidaneuroregeneratsioon. Kudede paranemise ja remüeliniseerumise halvenemine võib osaliselt seletada ka puude suurenemise suundumust pärast minotsükliinravi uuringus RECYCLINE [169].

Lõpuks ei pruugi interferoon olla minotsükliinravi optimaalne kaasravim. Sarnaselt minotsükliiniga sõltub interferooni kasulik toime vähemalt osaliselt vähenenud MMP aktiivsusest [37] ja T-rakkude diferentseerumise nihkest TH2 vastuse suunas [174]. Kombinatsioon koosteraapiadmuude protsesside esilekutsumine peale minotsükliini võib olla sobivam mitmesuguste sihtmärkide saavutamiseks.