Mis on neuroprotektsiooni endogeensed mehhanismid?

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

cistanche'i eelised võivad aidata neuroprotektsioonil

Sara Marmolejo-Martinez-Artesero 1, Caty Casas 1,† ja David Romeo-Guitart 1,2,*

1 Institut de Neurosciences (INc) rakubioloogia, füsioloogia ja immunoloogia osakond,

Universitat Autonoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 Barcelona, ​​Hispaania; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 Laboratoorium "Aju arengu ja funktsioonide hormonaalne reguleerimine" – meeskond 8, Institut Necker Enfants-Malades (INEM), INSERM U1151, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,

75015 Pariis, Prantsusmaa

* Kirjavahetus: david.romeo-guitart@inserm.fr; Tel.: pluss 33-01-40-61-53-57 † Suri 29. juunil 2020.

Abstraktne: Postmitootilised rakud, nagu neuronid, peavad elama terve elu. Sel põhjusel on organismid/rakud arenenud iseparandusmehhanismidega, mis võimaldavad neil pikka eluiga. Neuroprotektorite avastamistöö viimastel aastatel on keskendunud patofüsioloogiliste mehhanismide blokeerimisele, mis põhjustavad neurodegeneratsiooni neuronite kadu. Kahjuks suutsid ainult mõned nende uuringute strateegiad neurodegeneratsiooni aeglustada või ära hoida. On veenvaid tõendeid, mis näitavad, et organismide/rakkude endogeensete iseparanemismehhanismide toetamine, mida tavaliselt nimetatakse raku vastupanuvõimeks, võib tugevdada neuroneid ja soodustada nende iseparanemist. Kuigi nende mehhanismide tõhustamisele ei ole veel piisavalt tähelepanu pööratud, avavad need teed uusi ravivõimalusi neuronite surma ennetamiseks ja neurodegeneratsiooni leevendamiseks. Siin tõstame esile peamised endogeensed kaitsemehhanismid ja kirjeldame nende rolli neuronite ellujäämise edendamisel neurodegeneratsiooni ajal.

Märksõnad: autofagia; rakuline vastupidavus; endogeensed mehhanismid; neuroprotektsioon; neuronite ellujäämine; voltimata valgu vastus

1. Neurodegeneratiivsed protsessid

Arenenud riikide oodatava eluea pikenemisega suureneb tõenäoliselt neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri tõbi (AD), Parkinsoni tõbi (PD) või Huntingtoni tõbi (HD) esinemissagedus või meie närvisüsteemi töövõime vanusega seotud langus. Kuigi on mitmeid tõendeid selle kohta, et neil patoloogiatel on neuronaalsed, astrogliaalsed ja mikrogliia komponendid, on igapäevaste funktsioonide languse põhjuseks neuronite progresseeruv kadu. Oma väikese käibe tõttu on neuronid postmitootilised rakud, mis peavad elama terve elu. Sel põhjusel vajavad nad võimsat sisemist kaitsemasinat, et tulla toime väliste ja sisemiste solvangutega, mis põhjustavad nende surma. Need välised/sisemised ohud on traumaatilised vigastused või eksitotoksilised ühendid, reaktiivsed hapniku liigid (ROS), valguagregaadid ja muud toksilised molekulid. Õnneks on rakkudel sisemine mehhanism, mis blokeerib surma, aktiveerides vastupidavusmehhanisme või soodustades regeneratsiooniradu. Kuigi noortel neuronitel on need iseparanevad kaitsemehhanismid korralikult toimivad, häirib vananemine neid, jättes neuronid kaitseta. Samas suunas on neurodegeneratiivsete haiguste puhul kirjeldatud ka nende iseparanevate mehhanismide düsfunktsionaalsust.

Viimastel aastakümnetel on tehtud tohutuid jõupingutusi uudsete ja tõhusate neuroprotektiivsete ravimeetodite hankimiseks. Kuid need on mõeldud patofüsioloogiliste mehhanismide sihtimiseks, mis lõpuks muutub neuronite hävimise kiirenemiseks. Seetõttu, miks mitte tõhustada neuronite loomulikke mehhanisme tõhusa neuroprotektiivse lähenemisviisi saavutamiseks?

Seda kaitsevõrgustikku juhivad erinevate rakuprotsesside läbirääkimised (st voltimata valgu vastus (UPR), autofagia jne), kuid need koonduvad samasse protsessi: võimaldades rakul stressiga kohaneda ja ellu jääda [1–3] . Hiljuti oleme kaalunud uudset põhjust neuroprotektorite avastamiseks: dešifreerida, milliseid molekulaarseid mehhanisme neuronid kasutavad pärast kahte erinevat närvikahjustust, millel on vastupidine fenotüüp, ellujäämine või surm, mis jagavad sarnasusi tervise ja neurodegeneratsiooni/vananemisega. Selleks kasutasime kahte in vivo-põhist perifeerse närvikahjustuse mudelit, mis jäljendavad endogeensete kaitsemehhanismide funktsionaalsust või düsfunktsionaalsust. Need kutsuvad esile kas motoneuroni (MN) surma (juure avulsioon (RA)) või ellujäämise (distaalne aksotoomia (DA)), olenevalt soma-vigastuse kaugusest [2]. Nende mudelite abil ja süsteemibioloogial põhineva lähenemisviisi abil kinnitasime, et MN-de surm pärast RA-d jagab sarnasusi neurodegeneratiivsete haiguste korral täheldatud neuronite kadumisega ning kirjeldasime ka, milliseid mehhanisme kasutavad MN-d pärast närvikahjustust ellujäämiseks. [2]. Degeneratiivsed protsessid on apoptoos, nekroos, anoikid, endoplasmaatilise retikulumi (ER) stress, nukleolaarne stress, tsütoskeleti ümberkorraldused ja mitokondriaalne düsfunktsioon, samas kui ellujäämise tegurid on: õige UPR, kuumašoki reaktsioon, autofaagiline rada, ubikvitiin. proteasoomisüsteem, chaperone süsteemid, ER-ga seotud lagunemismehhanismid ja antioksüdantide kaitse (tabel 1). Huvitav on see, et kõiki neid mehhanisme on aastaid tagasi eraldi kirjeldatud ja viidatud kui eelkonditsioneerivatele vigastustele (vt allpool).

Tabel 1. Iga endogeense mehhanismiga seotud valkude kokkuvõteneuroprotektsioon, sealhulgas molekulaarne mehhanism, mille kaudu nende mõju vahendatakse.

Oleme näidanud, et nende endogeensete mehhanismide võimendamineneuroprotektsioonläbi farmakoloogilise ravi võimaldab MN-il ellu jääda erinevates surmaeelsetes stsenaariumides, alates erinevatest liikidest kuni erinevate arenguetappideni [23,54,55].

2. Esimene tõend endogeensete mehhanismide kohta: eelkonditsioneerimine

Endogeensete kaitsemehhanismide fenotüüpseid mõjusid kirjeldati 40 aastat tagasi. Aastal 1986. Murry et al. kirjeldas, et subletaalne füsioloogiline stress, tuntud ka kui eeltingimuslik vigastus, suurendab kudede taastumist südames [56]. Siit alates täheldati neid paranemismehhanisme ka ajus ja seljaajus (SC) [57]. Näiteks täheldatakse neid rakulisi vastuseid pärast närvikahjustust või südame regeneratsiooni, kus vastavalt ROS-i või rakuväliste vesiikulite tootmine soodustab funktsionaalset taastumist [58–60]. Üllataval kombel kaitseb konkreetse organi eelkonditsioneerimine teisi vigastuste eest [61]. Nende mõjude eest vastutavad mitmed spetsiifilised efektorid. Pärast vigastuse eelkonditsioneerimist aktiveerib erinevate vahendajate (lämmastikoksiid või ROS) tootmine fosfatidüülinositool-3-kinaasi (PI3K) / valgu kinaas B (AKT), proteiinkinaas C (PKC) ja muud signaalirajad, mis moduleerib transkriptsioonifaktoreid, nagu hüpoksiaga indutseeritav faktor 1-alfa (Hif1-) või NF-kB. Nende tulemuseks on lämmastikoksiidi süntaaside (iNOS), kuumašokivalkude (HSP-de) ja tsüklooksügenaasi-2 (COX-2) tootmine, mida nimetatakse "lõppefektoriteks", ning soodustavad koes kaitsev toime tulevaste solvangute eest [61]. Need uuringud näitavad koos, et organismidel/rakkudel on endogeensed kaitsemehhanismid ja nende võimendamine võib olla tõhus ravistrateegia.

3. Neuroprotektsiooni endogeensed mehhanismid

3.1. Autofagia peenhäälestus

Neuronid vajavad homöostaasi säilitamiseks intratsellulaarsete materjalide pidevat ringlussevõttu. Makroautofagia, mida edaspidi nimetatakse autofagiaks, on eukarüootsetes rakkudes hästi koordineeritud molekulaarne võrgustik, mille eesmärk on tsütoplasma sisu ringlussevõtt lüsosomaalse lagunemise kaudu. Kuigi seda lagunemismehhanismi täheldati algselt ainult nälgimise ajal, näitasid hiljutised uuringud, et rakkudel on valgu homöostaasi reguleerimiseks autofagia põhitase. Need baastasemed on normaalsetes tingimustes aksonite säilitamiseks ja neuronite ellujäämiseks hädavajalikud [62, 63]. Funktsionaalne autofaagiline voog on protsess, mida koordineerivad tugevalt erinevad autofagiaga seotud (ATG) geenid, kinaasid ja muud regulatoorsed valgud. Nad kõik töötavad koos, et korraldada autofagosoomide õige initsiatsioon, tuuma moodustumine, pikenemine, sulgemine ja liitmine lüsosoomidega, et vähendada tsütosoolset koormust [64]. Vananemise ajal täheldatakse hipokampuses autofagia vähenemist, samas kui selle taseme taastamine hõlbustab uute mälestuste teket [65]. Kahjustatud või düsfunktsionaalne autofagia neuronites on seotud neurodegeneratsiooniga, samas kui autofagia aktiveerimine põhjustabneuroprotektsioon[5,54]. Amüotroofse lateraalskleroosi (ALS) korral on täheldatud muutusi valkudes, mis on seotud alg- ja elongatsioonifaasiga [66, 67], ning autofagia indutseerijad, nagu rapamütsiin, avaldavad mõju.neuroprotektsioonpärast ajuisheemiat, traumaatilist ajukahjustust (TBI) ja AD [68–70]. ATG5 või ATG7 neuron-spetsiifiline knockout (KO) põhjustab neurodegeneratsiooni, tsütoplasmaatiliste inklusioonkehade akumuleerumist ja neuronite surma [62,71], samas kui nende üleekspressioon on PD mudelis kasulik [4]. Lõpuks, p62, mis juhib autofagosoomi laengut ja mängib võtmerolli autofagosoomi moodustumise hilises staadiumis, on neuroprotektiivne kärbsemudelites, mida iseloomustavad valguagregaadid, mis on neurodegeneratiivsete haiguste tunnus [6].

Mitmed uuringud on näidanud autofagosoomide ja autolüsosoomide kuhjumist neurodegeneratsiooni ajal, mis viitab sellele, et autofagia on üleaktiveeritud ja võib vallandada neuronite surma. Autofaagiliste protsesside ebanormaalne kuhjumine tsütoplasmas võib olla põhjustatud pigem lüsosomaalsest düsfunktsioonist kui üleaktiveeritud autofagiast [72]. Autofagia käivitatakse korralikult pärast TBI-d, kuid autofagosoome ei elimineerita lüsosomaalse düsfunktsiooni tõttu, mis põhjustab lahendamata autofagia, mis soodustab neuronite surma [73]. Neid mittefunktsionaalseid lüsosomaalseid radu on näha ka pärast seljaaju vigastust (SCI), mis takistab funktsionaalset taastumist [74]. Sarnast blokeerimist autofagosoomide kliirensis on kirjeldatud ka neurodegeneratiivsete haiguste (st inimese AD-i aju) puhul [75]. Kõigi nende tõendite integreerimine viitab sellele, et autofagia eraldusvõime suurendamine võib anda kaitse. Platt tõi hiljuti esile terapeutilise võimaluse lüsosomaalsete valkude funktsiooni parandamiseks, et vältida neurodegeneratsiooni [76]. Transkriptsioonifaktori EB (TFEB) üleekspressioon, mis moduleerib lüsosoomi biogeneesi ja funktsiooni jaoks olulist transkriptsioonivõrku, on soodustanud neuroprotektiivset toimet PD rotimudelis [7] ja AD hiirte mudelis [8].

Autofagia esilekutsumine ei ole nii hea, kui me tahaksime. Kuigi see on kanooniline kaitsemehhanism, võib selle mehhanism või üleaktiveerimine hõlbustada rakusurma [77, 78]. Autofagia inhibeerimine pärast kokkupuudet inimese prioonidega vähendab neuronaalseid kahjustusi, mis näitab, et autofagia esilekutsumine põhjustab ka surma [79] ja vähenenud autofagia initsiatsioon soodustab funktsionaalset taastumist pärast SC hemisektsiooni, hoiab ära apoptoosi ja vähendab püramiidset surma pärast isheemiat vastsündinutel ja täiskasvanud hiirtel. [80–82]. Kui keskendume aksotomiseeritud neuronitele, on autofagia blokeerimine rubrospinaalsete neuronite jaoks neuroprotektiivne [80], samas kui ATG5 taseme tõus kaitseb seljaaju MN-e [5]. Vaidlusi lisades aktiveerivad keemiaraviga töödeldud vähirakud autofagia, et ületada ravi põhjustatud apoptootiline surm, samas kui MN-sõltuv autofagia pärsib apoptoosi [54]. Lisaks põhjustavad ATG-d ka neuronite surma. ATG5 kaotab lõhustumisel oma pro-autofaagilised võimed, liigutades oma aktiivsust rakusurma esilekutsumise suunas [83–85]. Beclin1-l on normaalsetes tingimustes apoptootiline toime, kuid selle lõhustamine C-otsas sensibiliseerib rakud apoptootiliste signaalide suhtes [9]. Seetõttu on mõlema rakulise protsessi vahel läbirääkimine ja rakud saavad neid ümber suunata, et suurendada nende ellujäämisvõimalusi, et solvamisega toime tulla [83].

Niisiis, mis on olulineneuroprotektsioon? Autofagia võimendamine või blokeerimine? Peenhäälestus on lahendus [86]. Täpselt häälestatud autofagia esilekutsumine annab kasulikke mõjusid, kuna (i) eemaldab mittefunktsionaalsed valgud/organellid, (ii) võimaldab rakul uue olukorraga kohaneda ja (iii) vähendab kahjulikke mõjusid, nagu põletik või apoptootilised indutseerijad [87, 88], mis vahendavad neuronite hävimist. Kuid see autofagia tuleb aktiveerida väga spetsiifilise aja jooksul, vältides liigset lagunemist, mis kutsub esile rakusurma.

Lõpuks on autofaagial ka mittekanoonilised/lagundatavad funktsioonid, nagu põletikulise reaktsiooni moduleerimine, uute mälestuste moodustumine [65], sünaptilise homöostaasi säilitamine [89] ja lasti transportimine rakus [90]. . Seega põhjustab selle täielik blokeerimine närvisüsteemi ja/või neuronite pöördumatuid kahjustusi.

cistanche deserticola eelised: võib aidata neuroprotektsioonil

3.2. Lahtivolditud valgureaktsiooni seksika osa lahendamine

Neuronid on äärmiselt tundlikud valesti volditud valkude ja agregaatide suhtes. ER vastutab raku proteostaasi eest, mis on valkude süntees, voltimine ja sorteerimine. Iga muudatus selle sobivuses põhjustab valesti kokkuvolditud valkude kuhjumist, indutseerides ER-i stressi ja aktiveerides ER-ülekoormusreaktsiooni (ERO), ER-ga seotud lagunemisradasid (ERAD) või UPR-i, mis on väga konserveerunud rakuline reaktsioon. ER ja UPR jaotumise ja morfoloogia muutusi on täheldatud neurodegeneratiivsete haiguste [91–93] ja neuroni isoleerimisel pärast närvikahjustust [16, 94]. Siduv immunoglobuliini valk (BIP), tuntud ka kui GRP78, on ER-resident chaperone, mis on UPR-i peamine andur. Mitteaktiivses olekus jääb BIP seotuks kolme ma-

jor UPR efektorid: RNA-aktiveeritud proteiinkinaasitaoline ER kinaas (PERK), mis indutseerib C/EBP homoloogset valku (CHOP), inositooli vajavat valku -1 alfa (IRE1), mis ühendab X-boxi siduva valgu 1 (Xbp1) mRNA ja aktiveeriv transkriptsioonifaktor -6 alfa (ATF6) [95,96]. Kui BIP tuvastab valesti volditud valgud, aktiveeruvad need muundurid ja põhjustavad muutusi spetsiifiliste valkude (st chaperoonide, transkriptsioonifaktorite) geeniekspressioonis eesmärgiga suurendada raku võimet valke õigesti voltida, moduleerides geeniekspressiooni, suurendades valesti volditud valkude kliirensit. valkude kliirens või valgusünteesi pärssimine, mis võimaldab rakul stressiga kohaneda ja ellu jääda [97]. Kontseptsiooni tõestuseks võib öelda, et BIP üleekspressioon dopamiini neuronites suurendab nende ellujäämist, samas kui selle allareguleerimine kutsub esile nigraalsete dopamiini neuronite surma [10]. Lisaks näitavad BIP plus / − hiirtel prioonide patogeneesi kiiret levikut [98]. Üldiselt võib UPR-i modulatsioon avaldada kaitsvat mõju neurodegeneratsioonile [94], nagu meie rühm on hiljuti läbi vaadanud [99]. UPR aktiveerimine on neurodegeneratiivsete haiguste varajane sündmus ja selle täpne moduleerimine avaldab soodsat mõju patoloogia progresseerumisele [100, 101]. Kuigi UPR võib toimida endogeense rakukaitse mehhanismina, soodustab selle (üle)aktiveerimine apoptoosi [102] (st PERK-teljel on pro- või anti-apoptootiline võime [91]). Lisaks näitavad hiljutised tõendid, et ER-i erinevad häired aktiveerivad UPR-i 3 haru erinevalt, mis näitab, et nende koordineeritud koosaktiveerimine ei ole alati olemas.

Seetõttu on rakul spetsiaalne programm konkreetsele solvangule reageerimiseks. Näiteks suurendab CHOP-i blokeerimine või Xbp1 üleekspressioon neuronite ellujäämist pärast närvikahjustust, mis näitab, et igal harul on neuronite surmas erinev roll [16].

hindi herba cistanche võib aidata neuroprotektsioonil

PERK-i varajane aktiveerimine pärast ajukahjustustneuroprotektsioon, samas kui pidev signaalimine selle raja kaudu süvendab rakkude kadu [11]. Üleekspressioon või farmakoloogiline PERK-i aktiveerimine vähendab Tau patoloogiat [12], samas kui selle püsiva aktivatsiooni ärahoidmine vähendab neuronite surma [13] ja parandab vanusega seotud mälu langust [14]. PERK inhibeerimine astrotsüütides aeglustab neuronite kadu prioonhaiguse in vivo mudelis. Huvitav on see, et PERK aktiveerimine astrotsüütides häirib sekretoomi, muutes selle sünaptogeenset funktsiooni ja põhjustades sünaptilist kadu [15]. Samad autorid kirjeldasid, et PERK-i selle kahjuliku mõjuga seotud peamised allavoolu mehhanismid on ekstratsellulaarsed maatriks-raku adhesioonirajad, mis seovad UPR-i anoikidega (vt allpool, jaotis 3.4). Aktiveeriva transkriptsioonifaktori 5 (ATF5) tasemed sõltuvad otseselt PERK / eukarüootse translatsiooni initsiatsioonifaktori 2a (eIF2a) aktiveerimisest. ATF5 on otseselt seotud nende neuronitega, mis on inimese epilepsia korral surma suhtes vastupidavamad [26]. Nende mõjude hilisemad tagajärjed pole aga nii selged. ATF5 indutseerib kahe anti-apoptootilise efektori (vt allpool), B-raku lümfoomi 2 (Bcl-2) ja indutseeritud müeloidse leukeemia rakkude diferentseerumisvalgu (Mcl-1) [103] ekspressiooni, mis pärsib. apoptoos. ATF5 moduleerib ka rapamütsiini (mTOR) mehaanilist sihtmärki mitte-neuronaalsetes kudedes, mis on autofagia peamine modulaator, seostades UPR-i ja autofagiat.

IRE1 aktiveerimine leevendab maksapuudulikkust [17] ja selle allavoolu efektor Xpb1 soodustab südame kaitset [18],neuroprotektsioonAD, PD ja pärast insulti [19–21]. Hämmastavalt näitas diabeetilise ja isheemiast põhjustatud retinopaatia uuring, et UPR-i kaitsvat toimet vahendab Xbp1 [22]. Sellegipoolest põhjustab IRE1 haru krooniline aktiveerimine tuumori nekroosifaktor-a (TNF-) retseptoriga seotud faktori 2 (TRAF2) fosforüülimist, käivitades erinevatel viisidel apoptootilise rakusurma [104–106]. Ire1 ektoopiline üleekspressioon põhjustab PD Drosophila mudelis autofagiast sõltuva neuronite surma [107]. Seetõttu võib IRE1 -Xbp1 kohandatud modulatsioon konkreetse akna ajal avaldada kaitset [108].

Hiljuti kirjeldasime, et NeuroHeali farmakoloogiline ravi või sirtuin1 (SIRT1) üleekspressioon kutsub esile MN-i ellujäämise pärast närvikahjustust ja suurendab lõhustatud ATF6 olemasolu, vähendades samal ajal IRE1 fosforüülimist [23]. ATF6 farmakoloogiline aktiveerimine kutsub esile kaitse erinevates isheemiamudelites, aktiveerides proteostaasi [24] ja selle transkriptsioonifaktori blokeerimisel on kahjulik mõju. Üksikasjalikult moduleerib ATF6 antioksüdantide vastusega seotud valkude ekspressiooni, moduleerides ROS-hormeesi [109]. ATF6 sunnitud ekspressioon parandab funktsionaalset tulemust pärast insulti ja autorid viitavad sellele, et seda efekti võib vahendada autofagia esilekutsumine [25].

Niisiis, mis on terapeutiliselt huvitav, aktiveeriv või nõrgendav UPR? UPR-i konkreetsete harude aktiveerimine on võtmepunkt. UPR-i täpne aktiveerimine võib soodustada kaitsvat toimet, aidates rakul proteostaasi taastada. Sellegipoolest tuleks sellesse kontseptsiooni suhtuda ettevaatlikult, sest kui stress püsib ja proteostaasi ei taastata, käivitab UPR neuronaalse apoptoosi, mida vahendab PERK või IRE1 haru [110]. Lisaks on UPR seotud ka autofagiaga ja vastupidi. BIP vahendab autofagilist vastust, soodustades neuronite ellujäämist [111]. Lõpuks moduleerivad UPR kolm haru ATG [112] transkriptsiooni, mis viitab keerukale seosele mõlema rakulise protsessi vahel.

3.3. "Mitte täna" Apoptoos

Apoptoos on kaspaasist sõltuv programmeeritud rakusurm (PCD), mis säilitab raku plasmamembraani ja organellide terviklikkuse [113]. Selle düsregulatsioon on paljude vähivormide, neurodegeneratiivsete või põletikuliste patoloogiate põhjus. Kaspaasist põhjustatud surm on väga kontrollitud protsess, mis vajab mitme mängija koordineeritud käivitamist, et põhjustada lõplikku rakusurma [114]. Apoptoositaolisi surma tunnuseid leidub amüotroofse lateraalskleroosi (ALS) hiirte mudelites, AD või PD, kuigi pole selge, kas see on neuronite hävimise viimane toimepanija [115]. Evolutsiooni käigus on rakud välja töötanud mitmeid mehhanisme, et vältida nende surma, kui see on ebavajalik, või vältida enneaegset PCD-d. Rakud vallandavad tõhusa apoptootilise surma ainult siis, kui tasakaal apoptoosi toetavate või vastase mehhanismide vahel surub need surma poole. Tuginedes meie in vivo mudelitele, täheldasime, et RA indutseerib apoptootilisi, aga ka apoptootilisi radu ning nende tasakaal viib alternatiivse ja tundmatu surmani, mis ei ole klassikaline apoptoos [2]. Viimased selle valdkonna publikatsioonid viitavad sellele, et kaspaasid toimivad ka närvisüsteemi ümberkujundamise teel, soodustamata rakusurma [116] ja nende aktiivsus sõltub selle subtsellulaarsest asendist. Seetõttu võib neurodegeneratiivsetes kudedes leiduvatel kaspaaside aktiivsetel vormidel olla surmaga mitteseotud roll ja neuronite lõplik surm toimub muude fataalsete mehhanismide kaudu.

Apoptoosi võivad takistada anti-apoptootilised rajad, mida juhivad kolm valgu perekonda: FLICE-inhibeerivad valgud, Bcl-2 ja Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAP-d). IAP-d avaldavadneuroprotektsioonisheemia mudelis [27] või vältida MN-de surma pärast närvikahjustust vastsündinute staadiumis [28]. Arvatakse, et IAP-d vastutavad neuronite surma blokeerimise eest pärast aksotoomiat täiskasvanueas [29]. Samas suunas on PD patogeneesi kaasaaitajaks kirjeldatud X-seotud-IAP (XIAP) translatsioonijärgset modifikatsiooni, mis blokeerib selle anti-kaspaas 3 funktsiooni [117].

Isheemiline eelkonditsioneerimine, mis vähendab osaliselt isheemia kahjulikku mõju, toimib IAP-de kaudu ja võimaldab rakkudel pärast kaspaasi kaskaadi aktiveerimist ellu jääda [30]. IAP-d vahendavad ka gliiarakkudest pärineva neurotroofse faktori (GDNF) ellujäämist soodustavat toimet MN-idele pärast vastsündinute aksotoomiat [28]. Teised molekulaarsed rajad, mis väldivad rakusurma pro-apoptootiliste valkude moduleerimise kaudu, on ekstratsellulaarsed signaaliga reguleeritud kinaasid (ERK) ja AKT. Selles mõttes on AKT rada kirjeldatud kui ellujäämist soodustavat mängijat, blokeerides apoptoosi [31]. AKT inhibeerib apoptoosi indutseerijat p53, soodustades selle lagunemist ja blokeerib seetõttu selle pro-apoptootilisi võimeid [32–34]. Vastasel juhul on kaspaasid võimelised inhibeerima AKT-d selle lõhustamise kaudu, mis viitab rakkude ellujäämise ja surma peenhäälestatud modulatsioonile [118]. Teisest küljest fosforüülib AKT aktiivsus Forkhead box protein O (FOXO) transkriptsioonifaktoreid. Need on seotud apoptoosiga [119] ja nende modifikatsioon suurendab rakkude ellujäämist [35]. FOXO-de AKT-sõltuv fosforüülimine väldib nende sisenemist tuuma, vältides proapoptootiliste geenide, nagu Bcl-2- interakteeruv rakusurma vahendaja (BIM) või Bcl-2 üheksateist kilodaltonit interakteeruv Bcl{18}} esilekutsumist. valk 3 (Bnip3) [119–121]. Teisest küljest häälestavad FOXO transduktsioonijärgsed modifikatsioonid nende transkriptsioonivõrku rakus, nihutades seda apoptoosi asemel autofagia induktsiooni poole [54, 121–123]. Seetõttu on FOXO perekonna spetsiifiline moduleerimine uudne viis neuronite ellujäämise soodustamiseks, pärssides apoptoosi [54, 124].

Lõpuks on neuronaalne aktiivsus ka apoptoosivastase NMDA-sõltuva anti-apoptootiliste geenide ülesreguleerimise promootoriks [125, 126]. Mõned neist ülesreguleeritud geenidest võimaldavad mitokondritel muutuda stressi suhtes vastupidavamaks [126], aidates rakul solvangu üle elada.

3.4. Taaskinnitus Anti-Anoikise poolt

Raku ja rakuvälise maatriksi (ECM) vastastikune toime on oluline selle õigeks funktsionaalseks integreerimiseks koesse. Kui see läbirääkimine on ära hoitud, sureb rakk PCD kaudu, mida nimetatakse anoikiks ja millel on ühised teed apoptoosiga. Huvitav on see, et sisemiste anoikise programmide lagunemine annab kasvajarakkudele pahaloomulisi kasvajaid, andes neile piisavalt rakkude vastupidavust, et põgeneda ja uuesti kinnituda teiste kudedega ilma suremata [127, 128]. Nende interaktsioonide peamised efektorid on integriini valgud, mis moodustuvad ja subühikute kombinatsioonist. See kombinatsioon määrab ligandi spetsiifilisuse ja rakusisese signaaliülekande. ECM-i signaalid edastatakse neuronitesse integriinide kaudu, mis on olulised raku kuju, ellujäämise, liikuvuse, proliferatsiooni, arengu, neuronite ühenduvuse ja sünaptilise plastilisuse jaoks [129]. Integriinid on olulised ka kasvufaktorite rakusiseseks signaalimiseks [130], mis on hästi tuntud neuronite ellujäämise modulaatorid, blokeerides surma soodustavaid mehhanisme. 1 integriini subühik on raku-ECM interaktsiooni jaoks hädavajalik ja selle blokeerimisest piisab anoikide [36] ja neuronaalse apoptoosi [131] käivitamiseks. Lisaks on selle alaühiku rakusisene signaalimine seotud võrkkesta ganglionrakkude ellujäämisega [132] ja nende defektid esinevad neurodegeneratiivsete häirete korral [133].

Sellegipoolest on rakud välja töötanud anoikisevastased alamprogrammid, et neutraliseerida surma, mille käivitavad türosiinkinaasid, väikesed GTPaasid [128], NF-kB [134], PI3K/AKT, protoonkogeenne türosiin-proteiinkinaas (Src) või ERK teljed. ja autofagiaga [135, 136]. NF-kB moduleerib anti-anoikisid, käivitades anti-apoptootilised valgud nagu Bcl-2 ja IAP- 1 [135], samal ajal on PI3K/AKT roll rakkude ellujäämises laialdaselt dokumenteeritud ja see aitab kaasa ellujäämisele. diferentseerunud rakkudest [36,37]. ECM-i eraldumine kutsub esile ka autofagiat, mis on enesekaitsemehhanism, mis viib möödaviigu apoptoosini [135]. Need tõendid viitavad taas keerukale võrgustikule enesekaitsemehhanismide vahel.

Anoikis esineb ka neuronite surma korral pärast TBI-d, mis on tingitud maatriksi metalloproteinaasi (MMP) suurenemisest, mis hävitab ECM-valke [137]. MMP ekspressiooni ja tasemeid muudetakse pärast neurotraumat ning neil on erinev roll aksonite degeneratsioonis, gliaalarmi moodustumises ja sünaptilises remodelleerumises. Mis puudutab neuronite ellujäämist, siis MMP9 inhibeerimine avaldab laminiini lagunemise vähendamise kaudu ajuisheemia korral kaitsvat toimet [38]. MMP-d on samuti seotud neurodegeneratsiooniga [138]. Hiljutised uuringud kirjeldasid, et MMP9 inhibeerimisel on ALS-hiirte mudeli [39, 40] ja AD mudelite [41] motoorses üksuses kaitsev toime. Seetõttu säilitavad spetsiifilisi MMP-sid inhibeerivad ravimeetodid neuronites kaudselt anoikisevastase programmi, mis hõlbustab selle ellujäämist.

3.5. Tsütoskelett ja mootorsõidukid

Neuronaalne tsütoskelett koosneb kolmest erinevast struktuursest kompleksist: mikrotuubulitest (MT), vahepealsetest kiududest (IF) ja aktiini mikrofilamentidest. Neil on erinevad rakufunktsioonid: MT reguleerib neuriitide ja dendriidi dünaamikat [139], aktiin vastutab raku morfoloogia eest [140] ja IF juhib tsütoskeleti struktuuri mehaanilist stabiilsust [141]. Struktuurikomplekside defekte täheldatakse neurodegeneratiivsete haiguste, perifeersete neuropaatiate, sünaptilise düsfunktsiooni korral ja need põhjustavad selgroo küpse kaotust [141–146].

MT-de dünaamika on väga kontrollitud protsess ja selle tasakaalustamatus võib avaldada laastavaid tagajärgi neuronite ellujäämisele või aksonite jõudlusele [142], samas kui selle stabiliseerumine blokeerib neuronite surma [147] ja kiirendab aksonite kasvu kesknärvisüsteemis [148]. Täpsemalt on tsütoskeleti struktuurid raudteed, kinesiini ja düneiini motoorsed valgud aga rongid, mis kannavad lasti vastavalt anterograadse või retrograadse transpordi teel. Seetõttu on motoorsed kompleksid olulised ka neuronite ellujäämiseks. Kinesiinide perekonna moodustavad kinesiini -1 (ajaloolise nimega KIF5c) ja kinesiini-3 (KIF1A, KIF1B ja KIF1B) liikmed [149]. KIF5c on MN-idega rikastatud [150] ja selle geneetiline ablatsioon on seotud MN-i haiguste ja halvatusega [149, 151]. Seda on hiljuti viidatud ALS-i patogeneesis [152]. Selle interaktsiooni rikkumine MT-dega põhjustab aksonite degeneratsiooni ja sellele järgnevat neuronite surma [153]. KIF5c häire põhjustab mitokondriaalse dünaamika häireid, mille tulemuseks on neuronite ellujäämine või surm sõltuvalt stiimulitest. Lisaks häälestab KIF5c mitokondriaalset funktsiooni, muutudes raku terviseks (vt allpool, jaotis 3.6) [42] ja selle modulatsioon võib soodustadaneuroprotektsioon. Valguagregaadid, nagu amüloid-, avaldavad kahjulikku mõju KIF5a stabiilsusele, põhjustades mitokondriaalse liikumise ja kaevude halvenemist [154].

Samuti avaldavad mõju retrograadsed valgudneuroprotektsioon. Need on düneiinid ja mitme valgu kompleksid, mis on moodustatud erinevatest valkudest, kusjuures p150liim (dynactin1/DCNT1) on kõige rikkalikumad alaühikud. ALS-i hiirte mudelina on kasutatud düsfunktsionaalset dünaktiini subühikut 1 (DCTN1) ja selle mutatsioon põhjustab defektse aksonaalse transpordi, mis põhjustab hiirtel ALS-i sarnase fenotüübi [155, 156]. KO hiirtel on vanusest sõltuv MN surm, millega kaasneb autofagia blokaad [157]. DCTN1-l on selge roll autofagiliste vakuoolide transpordis neuronaalses kehas ja selle häire põhjustab amfisoomide akumuleerumist distaalsetes aksonites, mis viib AD-sarnase fenotüübi tekkeni [158]. Düneiini adapter Rab-interacting lüsosomaalne valk (RILP) mängib otsustavat rolli autofagosoomide biogeneesis ja transpordis ning selle inhibeerimine põhjustab autofaagiliste protsesside akumuleerumist [44]. Kokkuvõttes on täheldatud, et MT düsfunktsioon koos kinesiini ja düneiini ebanormaalse lokaliseerimisega põhjustab lüsosomaalset düsfunktsiooni, mis kutsub esile autofagosoomide akumulatsiooni ja presünaptilise düstroofia AD-s [159]. DCTN1 üleekspressioon osteoklastides takistab apoptootilist surma, mis viitab sellele, et motoorsed valgud omavad rolli ka rakusurma vältimisel teistes rakutüüpides ja kudedes [43].

Kokkuvõtlikult võib öelda, et aksonite transport väheneb paljude neurodegeneratiivsete haiguste korral ja pärast närvisüsteemi vigastusi. See defekt põhjustab muutusi MT struktuuris ja/või aksonaalseks transpordiks vajalikes molekulaarmootorites [5]. Õige aksonite transport on neuronite normaalseks toimimiseks kriitilise tähtsusega ja selle protsessi häired aitavad kaasa neuronite hävimisele. Raku transpordimasinate võimendamine kas tsütoskeleti stabiliseerimise või motoorse valgu taseme/aktiivsuse suurendamise kaudu on osutunud neuroprotektiivne, kuna taastab neuronis õige autofagia voo [5].

3.6. Mitokondriaalne hästi toimimine

Neuronite funktsioon sõltub energia ja kaltsiumi (Ca2 pluss) tasakaalust, seega on mitokondrite jõudlus nende jaoks ülioluline. Mitokondrid ei ole staatilised organellid. Need muudavad raku sees kuju, suurust, arvu või asukohta ning neil on võime raku nõudlusega kohanemiseks sulanduda või jaguneda lõhustumise teel. Nad toodavad energiat trikarboksüülhappe tsükli (TCA) ja oksüdatiivse fosforüülimise (OXPHOS) kaudu elektronide transpordiahela (ETC) kaudu. OXPHOS-i aktiveerimine toob kaasa ROS-i, millel on lai valik funktsioone (diferentseerumine, autofagia, immuunvastus) füsioloogilisel tasemel [160] ja aksonite regenereerimine [60]. Sellegipoolest on ROS-id ülifüsioloogilisel tasemel kahjulikud, kuna need kahjustavad lipiide, DNA-d ja valke. Neid muutusi on seostatud neurodegeneratiivsete haiguste, SCI ja TBI-ga. Mitokondrid toimivad ka neuronite ellujäämise põhiregulaatorina, osaledes neuronite surma moduleerivates radades.

Mitokondrid transporditakse ümber raku tsütoskeleti, motoorsete valkude ja sobivate adapteritega. Neuronites liiguvad need MT-dele peamiselt adapterite Miro ja Miltoni kaudu/trafficking kinesiini siduva valgu 1 (TRAK) valkudega [161]. Need mitokondrite liikumised neuronites on olulised, et säilitada sünapsides optimaalne sobivus, toota energiat, puhverdades Ca2 pluss jne [162]. Mitokondrid paiknevad sageli ER-i lähedal, moodustades mitokondritega seotud ER-membraane või mitokondritega seotud membraane (MAM). Need membraani mikrodomeenid on pöörduvad sidemed, mis kaasreguleerivad ja mõjutavad mitmesuguseid rakulisi protsesse, st lipiidide sünteesi/transporti, Ca2 pluss dünaamikat/signalisatsiooni, autofaagiat, mitokondriaalset kuju ja suurust, apoptoosi ja energia metabolismi [163]. MAM-id muutuvad neuroloogiliste häirete korral, nagu AD, PD ja ALS [164]. Mitokondrid toimivad ATG-de sõlmpunktina, varustavad membraane autofagosoomide moodustamiseks ja moduleerivad autofagilist voogu [165]. Mitokondrid kannatavad ka UPR(mt) all ja olenevalt aktiveeritud rajast on seda seostatud usside ja hiirte eluea pikenemisega [166], kuid selle üleaktiveerimine põhjustab neurodegeneratsiooni [167].

Mitokondriaalne düsfunktsioon tuleneb ebapiisavast mitokondrite arvust, suutmatusest pakkuda neile vajalikke substraate või nende elektronide transpordi ja ATP-sünteesi masinate talitlushäirest. ROS-i ja sellega seotud reaktiivsete liikide (RNS) kõrget taset saab neutraliseerida dismutaas-ensüümide ja antioksüdantidega [168]. Nende ensüümide ja teatud mitokondriaalsete hingamisteede komplekside muutusi on täheldatud neurodegeneratiivsete haiguste, nagu ALS ja PD, puhul [169]. Mitokondrite arvu ja funktsiooni häired kahjustavad tõsiselt raku homöostaasi ja vallandavad haiguse alguse. Seetõttu püüavad rakud säilitada dünaamilist tasakaalu mitokondriaalse biogeneesi ja kliirensi vastandlike protsesside vahel. Düsfunktsionaalsete mitokondrite kuhjumine ja/või nende biogeneesi kadumine põhjustab rakusurma. Hiljutised terapeutilised meetmed neurodegeneratsiooni ennetamiseks on suunatud mitokondriaalse biogeneesi suurendamisele, moduleerides NAD pluss [170], epigeneetilisi märke [171] või moduleerides serotoniini telge ajus [172]. Samuti annab tulemuseks düsfunktsionaalne mitokondriaalne kliirens mitofagia pooltneuroprotektsioon. PTEN-indutseeritud kinaasi 1 (PINK1) üleekspressioon, mis on oluline mitofagia protsessi käivitamiseks, suurendab neuronite ellujäämist HD kärbsemudelis [45]. Lisaks vähendab NAD pluss toidulisand neurotoksilisust PD PINK1-mutantses mudelis [173].

Mitokondrite funktsioon on ristseotud ROS-i ja raku antioksüdantse vastusega. Sel viisil reguleerib transkriptsioonifaktor Tuumafaktori erütroidist tuletatud faktor 2-seotud faktor 2 (Nrf2) tsütoprotektiivsete ja detoksifitseerivate geenide ekspressiooni, et võidelda oksüdatiivse stressi ja neuropõletiku vastu, eesmärgiga vähendada närvikahjustusi. Seetõttu võib see olla tõhus manipuleerimine haiguse progresseerumise edasilükkamiseks neurodegeneratiivsete haiguste korral [174–176]. ROS-i stimuleerimisel dissotsieerub Nrf2 Kelchi sarnasest ECH-ga seotud valgust (Keap1), reguleerides seeläbi antioksüdantsete ensüümide ekspressiooni [177]. On kirjeldatud, et Keap1 vahendab p62 ubikvitineerimist [178]. Kui Keap1 on allareguleeritud, akumuleerub p62 rakkudes ja põhjustab tsütotoksilisust, samas kui selle üleekspressioon soodustab p62 lagunemist autofagia raja kaudu. Teisest küljest aktiveerib p62 autofagia raja kaudu Nrf2, moodustades p62-Keap1-Nrf2-antioksüdantidele reageeriva elemendi (ARE) raja ja neutraliseerib ROS-i põhjustatud oksüdatiivseid kahjustusi [179 ]. Veelgi enam, Nrf2 moodustab mitokondriaalse biogeneesi reguleerimisega seotud regulatiivseid silmuseid. Nrf2 suurendab peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor-gamma koaktivaatori 1-alfa (PGC-1 ) ja tuumarespiratoorse faktori (NRF1) ekspressiooni, mis on otseselt seotud mtDNA transkriptsiooni reguleerimisega. Lõpuks reguleerib Nrf2 PINK1 ekspressiooni, mis mängib võtmerolli mitofagia esilekutsumisel [180], mis viitab sellele, et raku antioksüdantne võime mõjutab ka mitokondrite seisundit.

Neurodegeneratiivsed haigused on seotud nii Nrf2 raja pärssimisega kui ka autofagia düsfunktsiooniga, mis viib ROS-i, vananevate organellide ja valesti volditud valkude kuhjumiseni [181,182]. Neurodegeneratiivsed haigused on seotud paljude valguagregaatide ja ROS-iga, kutsudes esile p62-Keap1-Nrf2 positiivse tagasiside telje, mis on neuronite kaitsemehhanism [183,184]. Nrf2 ekspressioon on AD loommudelites ja AD patsientide ajus madal [185]. Nrf2 seondumine ARE-ga toimub peagi haiguse progresseerumise ajal, mis vastab ROS-i tootmise suurenemisele [186]. Nrf2 neuroprotektorid, vähendades ROS-i teket ja A-vahendatud ROS-indutseeritud toksilisust [187,188]. HD korral esineb mitokondriaalse kompleksi II düsfunktsioon, mis põhjustab ROS-i suurenemist [48]. HD algfaasis põhjustab ravi Nrf2 agonistiga elutähtsate tsütoprotektiivsete geenide suurenemist Keap1-Nrf2-ARE kaudu astrotsüütides ja mikroglias [189]. Keap1 – Nrf2 – ARE raja aktiveerimine väikeste molekulide poolt astrotsüütides kiirendab neuronite vastupanuvõimet mitteeksitotoksilise glutamaadi toksilisuse suhtes [46–48]. Muutunud mitokondrite funktsioon, biogenees ja mitofagia on PD olulised patoloogilised tunnused ning Nrf2 on oluline transkriptsioonifaktor, mis reguleerib mitokondriaalset kvaliteedikontrolli ja homöostaasi [190]. PD korral aktiveerub Nrf2-ARE süsteem [191, 192] ja selle farmakoloogiline aktiveerimine takistab PD progresseerumist [49, 50]. Nrf2 aktiveerimine mängib kaitsvat rolli ROS-i ja rakusurma vastu, mida põhjustab superoksiiddismutaas 1 (SOD1) mutantvalk. Lisaks suurendab astrotsüütide Nrf2 üleekspressioon SC MN-de ellujäämist ja pikendab SOD1 transgeensete hiirte eluiga [51, 52]. Lisaks võib p62 ja Keap1 – Nrf2 raja vaheline läbirääkimine autofagia kontekstis mängida olulist rolli ROS-i eemaldamisel, oksüdatiivsete kahjustuste vältimisel ja ER stressi moduleerimisel ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse ajal [53].

Lõpuks juhivad mitokondrid neuronite ellujäämist, kuna nad tajuvad sisemisi ja väliseid surma initsiaatoreid, käivitades signaalikaskaade, mis koonduvad mitokondrites ja seejärel lahknevad uuesti üheks või mitmeks rakusurma rajaks, mis põhjustavad erinevat tüüpi rakusurma (nt sisemine apoptoos). ) [193].

cistanche tehas AD

4. Süsteemse modulatsiooni sihtimine

4.1. Kalorite piirang

Kalorite piirang (CR) pikendab eluiga erinevates organismides ja sellel on kaitsev toime mitmele elundile. CR mõjutab kogu organismi: süsteemsest miljööst erinevate subtsellulaarsete populatsioonideni. 2010. aastal väitsid Kromer ja kaastöötajad, et CR-i eelised sõltuvad SIRT{1}}sõltuvast autofagiast [194]. Teisest küljest on välja toodud, et CR on PD-haiguse korral neuroprotektiivne Ghrelin-AMPK telje kaudu, kusjuures AMPK on autofagia peamine indutseerija [195]. Arvestades ilmset võimatust säilitada pikaajalist CR-i, tõusis terapeutiline huvi uudsete CR-i "mimeetikumide" (CRM) avastamise vastu, mis jäljendavad CR-i füsioloogilisi toimeid organismis [196]. Nii CR kui ka CR-mimeetikumid on tõestanud efektiivsust AD roti mudelites, parandades kognitiivset funktsiooni autofagia induktsiooni kaudu [197], seega on need uudsed ravivõimalused neurodegeneratsiooni raviks.

4.2. Harjutus

Füüsiline harjutus on kogunud huvi tänu selle võimele vähendada patofüsioloogilisi seisundeid, nagu neuropaatiline valu, või parandada insuldimudelite funktsionaalseid tulemusi [198]. Samuti aeglustab see PD progresseerumist, inhibeerides põletikureaktsiooni ja parandades antioksüdantide tasakaalu [199]. Kirjeldatakse, et treening suurendab neurotroofsete tegurite endogeenset taset [200,201]. Lisaks moduleerib see lihaste hormoonide sekretsiooni, soodustades kaitsvat toimet ajus, neurogeneesi ja leevendades aju vananemist [202]. Tegelikult on hiljuti kirjeldatud, et samal hormoonil irisiinil on osa luude moodustumisel [203], mis näitab, et treening mõjutab kogu keha.

5. Tõhusa neuroprotektori leidmine: mis on olemas ja kuhu me läheme

Neurodegeneratiivsete haiguste tavalised tunnused on muuhulgas UPR-i mittekorrektne aktiveerimine, autofagiliste protsesside kuhjumine, mitokondriaalse hea funktsiooni rikkumine. Kokkuvõttes katavad nad neuroneid, provotseerides nende hävimise. Tõhus neuroprotektor peab neid mehhanisme korrigeerima, suurendades rakku täielikku vastupidavust vananemisele/solvangutele. Peame täielikult muutma rakus olevat molekulaarset võrku, lükates seda funktsioonide täieliku taastamise suunas. Heakskiidetud ravimid, nagu rilusool ALS-i raviks [204], või käimasolevad kliinilised uuringud, nagu rapamütsiin ALS-i jaoks [204], spermidiin ja DH AD [205,206] jaoks, on suunatud ainult ühele neist degeneratiivsetest protsessidest ja neuron on ülekoormatud. need teised. Kuigi need võivad anda kasulikke mõjusid, teeme ettepaneku leida geneetiline või farmakoloogiline lähenemisviis, et toetada erinevaid molekulaarseid teid – mitme sihtmärgiga ravi – ühe sihtmärgi asemel.

Teatud valkude, nagu SIRT1, BIP ja/või ATG5, spetsiifiline üleekspressioon hõlbustab neuronite ellujäämist pärast närvikahjustust janeuroprotektsioonneurodegeneratiivsete haiguste korral. Need reguleerivad peamiselt UPR-i või autofagiavõrke. SIRT1 aktiveerimine transgeensete hiirte või viirusvektorite abil näitas kaitset erinevate neurodegeneratiivsete haiguste (nt ALS, AD ja HD) korral [207–209] ning ka pärast närvikahjustust [55]. SIRT1 deatsetülaasi aktiivsus toetab erinevaid endogeenseid kaitsemehhanisme: autofagia, moduleerib UPR-i, nõrgendades PERK-i, ja suurendab ATF6 lõhustumist [23,210], omab apoptoosivastast toimet ja moduleerib AKT aktiivsust anoikide pärssimiseks [211,212]. Seetõttu võib selle täpne moduleerimine suurendada raku vastupidavust. Meie hiljutisest uuringust järeldame, et SIRT1 deatsetülaasi aktiivsuse moduleerimine on molekulaarvõrgu jaoks oluline sõlm, et saavutada raku vastupidavus [54, 55]. Lõpuks kaitseb BIP-i üleekspressioon agregaatide eest ja kutsub esile autofaagiat ja mitofaagiat [99], seega on selle moduleerimine ka tõhus lähenemisviis erinevate neuroprotektiivsete radade rühmitamiseks.

6. Lõppmärkused

Endogeensete mehhanismide tugevdamineneuroprotektsioonavab põnevaid ravivõimalusi neurodegeneratiivsete haiguste raviks või kudede homöostaasi säilitamiseks pärast neurotraumat. Kuigi see on tänapäeval uurimata valdkond, võib see soodustada tõhusamaid biomeditsiinilisi tulemusi kui konkreetse patofüsioloogilise tunnuse blokeerimine. Seetõttu võib nende heakskiitmine geneetilise, farmakoloogilise või süsteemse modulatsiooniga ravi abil edasi lükata patoloogia progresseerumist ja parandada funktsionaalset taastumist. Optimaalne ravistrateegia peab hõlmama endogeensete kaitsemehhanismide konkreetset moduleerimist, et kogu võrk uuesti modelleerida ja kaitse saavutada.

Autori kaastööd: DR-G. ja SM-M.-A. kirjutas käsikirja ja CC tegi kriitilise ülevaate. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: see uurimus ei saanud välist rahastamist.

Andmete kättesaadavuse avaldus: selles uuringus uusi andmeid ei loodud ega analüüsitud. Andmete jagamine selle artikli puhul ei kehti.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.