1. osa: Starmeni uuring näitab, et primaarse membraannefropaatia korral on vahelduv ravi kortikosteroidide ja tsüklofosfamiidiga parem kui järjestikune ravi takroliimuse ja rituksimabiga
Mar 11, 2022
Osa 1: STARMENi uuring näitab, et primaarse membraanse nefropaatia korral on vahelduv ravi kortikosteroidide ja tsüklofosfamiidiga parem kui järjestikune ravi takroliimuse ja rituksimabiga
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Gema Ferna´ndez-Jua´rez ja jne.
Tsükliline kortikosteroid -tsüklofosfamiidraviskeem on soovitatav patsientidele, kellel onprimaarne membraanne nefropaatiakõrge progresseerumisriskiga. Esitasime hüpoteesi, et järjestikune ravi takroliimusega jarituksimabon parem kui tsükliline vahelduv ravikortikosteroididjatsüklofosfamiidpüsiva remissiooni esilekutsumiseks nendel patsientidel. Seda testiti randomiseeritud avatud kontrollitud uuringus 86 patsiendilprimaarne membraanne nefropaatiaja püsiv nefrootiline sündroom pärast kuuekuulist jälgimist ning igaühele määrati 43 kuuekuulist tsüklilist ravi kortikosteroididega jatsüklofosfamiidvõi järjestikune ravitakroliimus(täisannus kuus kuud ja ahenemine veel kolm kuud) jarituksimab(üks gramm kuuendal kuul). Esmane tulemus oli nefrootilise sündroomi täielik või osaline remissioon 24 kuu pärast. See liittulemus ilmnes 36 patsiendil (83,7 protsenti) kortikosteroidravi saavatel patsientidel.tsüklofosfamiidrühmas ja 25 patsienti (58,1 protsenti).takroliimus-rituksimabrühm (suhteline risk 1,44; 95 protsendi usaldusvahemik 1,08 kuni 1,92). Täielik remissioon 24 kuu pärast tekkis 26 patsiendil (60 protsenti) kortikosteroid-tsüklofosfamiidi rühmas ja 11 patsiendil (26 protsenti)takroliimus-rituksimabrühm (2,36; 1,34 kuni 4,16). PLA2R-vastased tiitrid näitasid mõlemas rühmas olulist langust, kuid anti-PLA2R-positiivsete patsientide osakaal, kes saavutasid immunoloogilise vastuse (PLA2R-vastaste antikehade ammendumine), oli kolme ja kuue kuu järel oluliselt kõrgem kortikosteroidravi ajal.tsüklofosfamiidgrupp (vastavalt 77 protsenti ja 92 protsenti), võrreldestakroliimus-rituksimabrühm (vastavalt 45 protsenti ja 70 protsenti). Kortikosteroidravi saanud patsiendil tekkisid retsidiivid.tsüklofosfamiidrühmas ja kolm patsientitakroliimus-rituksimabGrupp. Tõsised kõrvaltoimed olid mõlemas rühmas sarnased. Seega on ravi kortikosteroid-tsüklofosfamiidiga indutseeritud remissiooniga oluliselt suuremal arvul patsientidelprimaarne membraanne nefropaatiakuitakroliimus-rituksimab.
Kidney International (2021) 99, 986–998;
j.kint.2020.10.014
cistanchesaab ravidaneerudhaigusparandadaneerufunktsioon
MÄRKSÕNAD:neerufunktsioon, neeruhaigus, lõppstaadiumis neeruhaigus, äge neerukahjustus, krooniline neeruhaigus, primaarne membraanne nefropaatia, rituksimab, kortikosteroidid, tsüklofosfamiid
Autoriõigus ª 2020, International Society of Nephrology. Väljaandja Elsevier Inc. See on avatud juurdepääsuga artikkel CC BY-NC-ND litsentsi alusel
Primaarne membraanne nefropaatia(PMN) on üks levinumaid nefrootilise sündroomi põhjuseid täiskasvanutel.170–80 protsendil juhtudest on haigust vahendavad autoantikehad, mis on suunatud fosfolipaasi A2 retseptorile (PLA2R), mida ekspresseeritakse podotsüütides ja 3–5 protsenti 1. tüüpi trombospondiini domeeni sisaldava 7A (THSD7A) autoantikehadest.2–4 Spontaanne remissioon esineb kolmandikul patsientidest,5ja seetõttu on soovitatav vähemalt 6-kuuline vaatlusperiood.6–8Vastupidi, umbes 50 protsenti püsiva nefrootilise sündroomiga juhtudest areneb lõpuks edasilõppstaadiumis neeruhaigusja nendele patsientidele soovitatakse immunosupressiivset ravi.
Kõige tõhusama immunosupressiivse raviskeemi tüübi üle on vaidlusi. 2012. aastaNeeruhaigus: Glomerulonefriidi globaalsete tulemuste parandamise (KDIGO) juhised soovitasid 6-kuulist tsüklilist raviskeemi vahelduvate alküülivate ainete (tavaline tsüklofosfamiid) plusskortikosteroididkõrge progresseerumisriskiga patsientidele, kuna see oli ainus raviskeem, mis osutus ennetamisel tõhusakslõppstaadiumis neeruhaigus. 8–12Arvestades aga alküülivate ainete kumulatiivsete annustega seotud tõsiste kõrvaltoimete suurt arvu, võeti kasutusele ravi alternatiivid. Kaltsineuriini inhibiitorid (nii tsüklosporiin kuitakroliimus) on näidanud efektiivsust nefrootilise sündroomi remissiooni esilekutsumisel umbes 70 protsendil patsientidest.13,14Nende ravimite peamine piirang on aga suur retsidiivide määr pärast ravi katkestamist. Vaatlusuuringus leiti retsidiivide esinemissageduse vähenemine, kuirituksimabmanustati tsüklosporiini vähendamise ajal võitakroliimus, 15 ja pilootuuring teatas tsüklosporiin plussiga kombineeritud ravi julgustavatest tulemustestrituksimabkõrge riskiga PMN patsientidel.16
Soovitatav on immunosupressiivne ravilõppstaadiumis neeruhaigusjaprimaarne membraanne nefropaatia.
Viimasel ajal on tõhususrituksimabmonoteraapia on pälvinud suurt tähelepanu.17 Ühekordne annusrituksimabarvati, et see on tõhus remissiooni esilekutsumiseks vaatluskohordis,18 kuigi viimaste kliiniliste uuringute käigus oli optimaalse efektiivsuse saavutamiseks vaja suuremaid annuseid.19–21Tõepoolest, parem tõhususrituksimabversus tsüklosporiin hiljutises MENTORis (Membraanne nefropaatiaKohtuprotsessRituksimab) uuring saavutati 4 g koguannusegarituksimab.20
Vajadus katsete järele, milles võrreldakse 6-kuulist tsüklilist vahelduvat ravikortikosteroididjatsüklofosfamiiduuemate ravialternatiividega (kaltsineuriini inhibiitorid,rituksimab) rõhutati hiljutisel KDIGO konverentsil.22 Me kujundasime STARMENi (järjestikune ravi koostakroliimusjaRituksimabVersus vaheldumineKortikosteroididjaTsüklofosfamiidPMN) uuringus, et võrrelda tsüklilist vahelduvat ravikortikosteroididjatsüklofosfamiidjärjestikuse töötlemisegatakroliimusjarituksimabnefrootilise sündroomi remissiooni esilekutsumiseks ja säilitamiseks kuni 24 kuud. Lisaks uurisime ägenemiste esinemist pärast remissiooni ja PLA2R-vastaste autoantikehade rolli ravis.
TULEMUSED
Patsiendid
Juunist 2014 kuni juunini 2017 hinnati 130 patsiendi sobivust, kellest 44 (33 protsenti) jäeti uuringust välja. Skriiningu ebaõnnestumise peamised põhjused olid abikõlblikkuse kriteeriumidele mittevastavus (21 patsienti), soovimatus uuringus osaleda (14 patsienti) ja haiguse teisese põhjuse diagnoosimine.membraanne nefropaatia(9 patsienti). Ülejäänud 86 patsienti, kes vastasid sobivuskriteeriumidele, määrati juhuslikult rühmakortikosteroid-tsüklofosfamiidrühma (43 patsienti) võitakroliimus-rituksimabrühm (43 patsienti) (joonis 1). Nagu on näidatud tabelis 1, ei täheldatud algtasemel olulisi erinevusi rühmade vahel. Algtaseme salvestatud seerumiproovid olid saadaval 69 patsiendil ja anti-PLA2R oli positiivne 53 patsiendil (77 protsenti). Tundlikkuse analüüsid ei näidanud algtaseme erinevusi anti-PLA2R-positiivsete ja anti-PLA2R-negatiivsete patsientide vahel ega patsientide vahel, kellel oli algtasemel anti-PLA2R-i määramine või ilma (täiendavad tabelid S1 ja S2). Üks patsient oli anti-THSD7A positiivne. Neeru biopsiad viidi läbi 8 (vahemikus 6–18) kuud enne randomiseerimist. Seitsmekümne kolmel patsiendil (85 protsenti) oli de novo PMN ja 13 (15 protsenti) korduv PMN (tabel 1).
Kõik patsiendid said määratud terapeutilist sekkumist vähemalt 1 kuu. Kaks patsientikortikosteroid-tsüklofosfamiidgrupis (4,6 protsenti) ja 6 (13,9 protsenti) aastaltakroliimus-rituksimabrühm katkestas sekkumise (joonis 1). Ülejäänud 41kortikosteroid-tsüklofosfamiidrühmas ja 37takroliimus-rituksimabrühm) said täieliku sekkumise. Patsiendid, kellele on määratudkortikosteroid-tsüklofosfamiidrühm sai suukaudse metüülprednisolooni keskmise annusena {{0}},49 ± 0,05 mg/kg päevas 1., 3. ja 5. kuul, kumulatiivne koguannus oli 3,4±0,9 g. Intravenoosse metüülprednisolooni kumulatiivne koguannus oli 8,2 ± 1,4 g. Kogu kumulatiivne annustsüklofosfamiidoli 10 ± 3,5 g. Annused ja tase verestakroliimusaastaltakroliimus-rituksimabrühm on esitatud täiendavas tabelis S3. Kolm patsienti selles rühmas said teise annuserituksimab(0,5 g 2 patsiendil, 1 g 1 patsiendil) vastavalt 12., 12. ja 18. kuul ning 2 teist said täiendavaid annuseidtakroliimuspärast 9. kuud.
Jälgimisperioodil pärast määratud sekkumise lõppu lülitati igas rühmas 5 patsienti mitte-uuringulisele sekkumisele, kuna määratud ravi ei olnud tõhus. Aastalkortikosteroid-tsüklofosfamiidrühmas raviti 2 patsientirituksimab14. kuul said 2 patsientitakroliimusalates 18. kuust ja 1 patsient tsüklosporiini alates kuust16. Aastaltakroliimus-rituksimabrühmas said 5 patsienti 6-kuulise tsüklilise ravi kortikosteroididega jatsüklofosfamiid12. kuul (2 patsienti), 14. kuul (2 patsienti) või 21. kuul (1 patsient). Kõiki patsiente, kes lülitati üle uuringuvälisele sekkumisele, loeti mittereageerivateks (joonis 1). Järelkontroll viidi lõpule kõigi 86 registreeritud patsientide puhul.
Esmane tulemus Kolmkümmend kuus patsienti (83,7 protsenti).kortikosteroid-tsüklofosfamiidrühmas ja 25 patsienti (58,1 protsenti).takroliimus-rituksimabrühmal oli esmaseks tulemuseks täielik/osaline remissioon 24 kuu pärast (suhteline risk [RR] 1,44, 95 protsendi usaldusvahemik [CI] 1,08 kuni 1,92) (tabel 2; joonis 2a). Protokollipõhine analüüs kinnitas olulisi erinevusi esmaste tulemuste vahel rühmade vahel: 35 41-st (85 protsenti)kortikosteroid-tsüklofosfamiidrühmas ja 22 37-st (59 protsenti).takroliimus-rituksimabrühm (RR 1,44, 95 protsenti CI 1,07 kuni 1,93) (tabel 2). Täieliku või osalise remissiooniga patsientide arvu erinevus mõlemas rühmas oli märkimisväärne juba 3. kuul ja püsis kogu uuringu vältel (tabel 2; joonis 2a).
Nagu on näidatud tabelis 3 ja joonisel 2b, 26 patsienti (60 protsenti).kortikosteroid-tsüklofosfamiidrühm saavutas täieliku remissiooni 24 kuu pärast. Aastaltakroliimus-rituksimab11 patsienti (26 protsenti) saavutas täieliku remissiooni 24 kuu pärast (RR 2,36, 95 protsenti CI 1,34 kuni 4,16).
Kalduvus suurendada tõhusustkortikosteroid-tsüklofosfamiidravi leiti erinevates eelnevalt määratlemata alarühmades, mis on määratletud proteinuuria, seerumi albumiini, seerumi kreatiniini ja anti-PLA2R tasemete algväärtuste järgi. ja vanus, kuigi naispatsientidel erinevusi ei leitud (täiendav joonis S1). Kui võrreldi patsientide algtaseme näitajaid täieliku/osalise remissiooni saavutanute ja ravivastuseta patsientide vahel, täheldati mittereageerivate inimeste seas oluliselt suuremat osakaalu mehi (80 protsenti vs. 57 protsenti) ja oluliselt suuremat proteinuuriat (täiendav tabel S4).
Teisesed tulemused
Proteinuuria vähenes algtaseme mediaanilt 7,4 g/24 h (kvartiilidevaheline vahemik 4,8–11,3) 0,35 g/24 h (0,2–9) 24 kuu pärast.kortikosteroid-tsüklofosfamiidrühmas ja 7,4 g/24 h (6,7–11,6) algtasemel 1 g/24 h (0,3–3,3) 24 kuu pärast.takroliimus-rituksimabrühm (rühmadevaheline erinevus P ¼ 0.005) (joonis 3a; lisatabel S5). Seerumi albumiini tase tõusis kortikosteroidravi korral algtaseme keskmiselt 2,6 ± 0,1 g/dl tasemele 4 ± 0,1 g/dl 24 kuu pärast.tsüklofosfamiidrühmas ja 2,6 ± 0,1 g/dl algtasemel 3,9-ni±0,1 g/dl 24 kuu pärasttakroliimus-rituksimabrühm (rühmadevaheline erinevus P ¼ 0.2) (joonis 3b; lisatabel S5). Hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) kõrgemate väärtuste osas ilmnes ebaoluline trend.kortikosteroidtsüklofosfamiidrühmas kui aastaltakroliimus-rituksimabrühma kogu jälgimise ajal (joonis 3c; täiendav tabel S6). 24 kuu pärast oli patsientide arv, kelle seerumi kreatiniini algväärtus tõusis rohkem kui 50 protsenti, 1 (2 protsenti).kortikosteroid-tsüklofosfamiidrühmas ja 5 (12 protsenti) aastaltakroliimus-rituksimabrühm (P ¼ 0.2). Säilinud patsientide arvneerufunktsioon(eGFR suurem või võrdne 45 ml/min 1,73 m2 kohta) oli 24 kuu pärast 40 (93 protsenti)kortikosteroid-tsüklofosfamiidrühmas ja 37 (86 protsenti )takroliimus-rituksimabrühm (P ¼ 0.48). Ainus patsient, kes areneslõppstaadiumis neeruhaigusoli 73-aastane mees, kes oli määratudkortikosteroid-tsüklofosfamiidGrupp. Kolm kuud pärast ravi lõppu jäeti ta uuringust välja püsiva massilise proteinuuria ja vähenemise tõttu.neerufunktsioonja läks ülerituksimab(2 annust 1 g, 15-päevase vahega). Vastust ei täheldatud ja krooniline dialüüs alustati 16 kuud pärast randomiseerimist.
PLA2R-vastased tasemed näitasid mõlemas rühmas olulist langust (tabel 4; joonis 3a). Anti-PLA2R-positiivsete patsientide osakaal, kes saavutasid immunoloogilise vastuse 3. ja 6. kuu jooksul, oli oluliselt suuremkortikosteroidtsüklofosfamiidrühmas (vastavalt 77 protsenti ja 92 protsenti) kui aastaltakroliimus-rituksimabgrupp (vastavalt 45 protsenti ja 70 protsenti) (tabel 4). Enamikul patsientidest (80 protsenti), kes saavutasid uuringu ajal immunoloogilise vastuse, ilmnes nefrootilise sündroomi remissioon 24 kuu pärast. Immunoloogiline vastus 3 kuu (P ¼ 0,036) ja 6 kuu (P ¼ 0,005) järel oli seotud remissiooniga 24. kuul. Mittereageerivad patsiendid näitasid PLA2R-vastase taseme aeglasemat langust ja oluliselt väiksemat immunoloogiliste reaktsioonide osakaalu võrreldes patsientidega, kes saavutasid nefrootilise sündroomi täieliku või osalise remissiooni (täiendav tabel S7).
Üks 36 patsiendist (2,7 protsenti).kortikosteroidtsüklofosfamiidrühmas ja 3 patsiendist 25-st (12 protsenti).takroliimus-rituksimabosalise remissiooni saavutanud rühmas esines retsidiiv (täiendav tabel S8). 3 retsidiivitakroliimus-rituksimabrühm toimus 12. kuul, 3 kuud pärast sedatakroliimuskatkestamine. Kaks neist esinesid anti-PLA2R-positiivsetel patsientidel, kes olid saavutanud immunoloogilise vastuse 6. kuul ja nendega ei kaasnenud PLA2R-vastaste antikehade taasilmumist. Ülejäänud retsidiiv tekkis patsiendil, kellel ei olnud algtasemel anti-PLA2R antikehi mõõdetud.takroliimus2 patsiendil taasalustati ja teist ravitirituksimab. Retsidiiv aastalkortikosteroid-tsüklofosfamiidrühmas esines 9. kuul anti-PLA2R-positiivsel patsiendil, kes saavutas immunoloogilise vastuse 3. kuul. Sel juhul kaasnes retsidiiviga anti-PLA2R antikehade taasilmumine ja patsienti ravititakroliimus.
Kõrvaltoimed Kõik patsiendid, välja arvatud 6 (1kortikosteroid-tsüklofosfamiidrühm ja 5 alatestakroliimus-rituksimabrühmal) esines vähemalt 1 kõrvalnäht (tabel 5). Enamik kõrvaltoimeid olid madala (345, 84 protsenti) või keskmise (56, 13 protsenti) raskusastmega, kuid17 (4 protsenti) olid tõsised. Patsiendi kohta esines uuringus rohkem kõrvaltoimeid ja rohkem kõrvaltoimeidkortikosteroid-tsüklofosfamiidrühmas kui aastaltakroliimus-rituksimabrühm (P ¼ 0.04). Rohkem patsiente kortikosteroididegatsüklofosfamiidrühmas oli leukopeenia ja Cushingi sündroom, samasäge neerukahjustus, hüperkaleemia, kõhulahtisus ja distaalne treemor olid sagedasemadtakroliimus-rituksimabGrupp. Leukopeenia esinemise ja infektsioonide tekke vahel oli statistiliselt oluline seos nii kogu uuringurühmas kui ka igas ravirühmas (P < 0,0001="" kogu="" rühma="">tsüklofosfamiidrühm, P ¼ 0,041 takroliimuse/rituksimabGrupp). Enamik kõrvaltoimeid ilmnes uuringu esimese 9 kuu jooksul (304 juhtu 409-st, 74 protsenti), kuid 17 tõsisest kõrvaltoimest tekkis selle perioodi jooksul vaid 5.
Raskete kõrvaltoimete esinemissageduses rühmade vahel statistiliselt olulisi erinevusi ei esinenud. Ainus tõsine juhtumäge neerukahjustustoimus aastaltakroliimus-rituksimabgrupis, samas kui viiest tõsisest infektsioonist 4 esines aastalkortikosteroid-tsüklofosfamiidGrupp. Teatati kolmest vähijuhtumist, kuigi ühtegi neist ei peetud saadud raviga seotuks. aastal esines kaks vähktõbekortikosteroidtsüklofosfamiidrühmas (mao adenokartsinoom ja rinnakartsinoom, avastati vastavalt 12. ja 11. kuul) ja 1.takroliimus-rituksimabrühm (rektaalne kartsinoom, avastatud 1 kuu pärast). Anti-PLA2R oli algtasemel positiivne kolmel vähiga patsiendil. Kasvaja avastamise ajal olid 2 patsientikortikosteroid-tsüklofosfamiidrühmas oli kliiniline remissioon.
Cistanchevõib kasu saadaprimaarne membraanne nefropaatia.
KlõpsakeSIIN2. osa jaoks
