1. osa: Hulgiskleroosi neuroprotektiivsete ja neuroregeneratiivsete terapeutiliste strateegiate katse

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Palun klõpsake siin 2. osa juurde

Niklas Huntemann1,2 · Leoni Rolfes1 · Marc Pawlitzki2 · Tobias Ruck1 · Stefen Pfeufer2 · Heinz Wiendl2 · Sven G. Meuth1

Vastu võetud: 15. aprill 2021 / Internetis avaldatud: 4. juuni 2021

© Autor(id) 2021

Cistanche on väga hea neuroprotektiivse toimega

Abstraktne

Lähiminevikus on hulgiskleroosi (MS) raviks heaks kiidetud palju ravimeid. Need ravimid piirduvad peamiselt immunomoduleerivate või immunosupressiivsete strateegiatega, kuid ei käsitle piisavalt remüelinisatsiooni janeuroprotektsioon. Siiski mituneurodegeneratiivneained on näidanud potentsiaali prekliinilistes uuringutes ja jõudnud I kuni III faasi kliinilistesse uuringutesse. Kuigi ükski neist ühenditest pole veel heaks kiidetud, võib ebaõnnestumise põhjuste mõistmine laiendada meie teadmisineuroprotektsioonjaneuroregeneratsioonMS-is. Veelgi enam, enamikku uuritud lähenemisviise iseloomustavad järjekindlad toimemehhanismid ja loomkatsetes on need osutunud veenvaks. Seetõttu aitab nende ebaõnnestumisest õppimine meil rakendada eelkliinilistes uuringutes saadud leide kliiniliseks rakenduseks. Siin teeme kokkuvõtte alates 2015. aastast avaldatud MS-ravi uuringutest, mis on kas ebaõnnestunud või katkenud efektiivsuse puudumise, kõrvalnähtude või muudel põhjustel. Lisaks kirjeldame nende ravimite aluseks olevat põhjendust ja analüüsime MS patofüsioloogiast uute teadmiste kogumise ja tulevaste uuringukavade optimeerimise ebaõnnestumise tausta. Lühidalt, see ülevaade keskendub remüeliniseerumist soodustavatele ainetele ja ravimiteleneuroprotektiivneomadused või ebatavalised lähenemisviisid. Ebaõnnestunud kliinilised uuringud, mis viivad läbi immunomodulatsiooni, on esitatud eraldi artiklis.

K

Võtmepunktid

Kujutamiseks on vaja uuenduslikke uuringukavasid integreeritud kliiniliste skooridega ja pikemate vaatlusperioodideganeuroregeneratiivnejaneuroprotektiivnemõjusid.

Eelkõige lisakatsetused, mis ühendavad paljutõotavaidneurogeneratiivneühendid, millel on väga tõhus monoklonaalsete antikehade ravi, võivad olla soodsad lähenemisviisid.

Hindavate uuringute kavandamisel tuleb rohkem arvesse võtta vanusest sõltuvaid mõjusid, aga ka haiguse kestuse mõju.neuroprotektiivnejaneurone generatiivneagendid.

1. Sissejuhatus

Sclerosis multiplex'i (MS) ravi on viimase 25 aasta jooksul läbimurdeid teinud, kuna paljud uued ained on heaks kiidetud ja mitmekordistavad ravivõimalusi patsientide ravis [1]. Valdav enamus neist ravimitest loodi immuunrakkude funktsioonide moduleerimiseks, mis on peamiselt kasulik retsidiveeruva-remitteeruva MS (RRMS) patsientidele. Ligikaudu 10–15 protsendil patsientidest esineb aga primaarne krooniliselt progresseeruv haiguse kulg (PPMS) ja ka RRMS-i korral toimub sageli üleminek sekundaarselt progresseeruvale MS-le (SPMS) [2]. Progresseeruvale MS-le üleminekuga kaasneb niheneuropõletik- põhjustatud haiguse patogenees neurodegeneratsiooni suunas [3]. Järelikult on immunomoduleeriva ravi efektiivsus progresseeruva haiguse kulguga patsientidel nõrgenenud [4, 5]. Seega toetavad teraapiadneuroregeneratsioonon hädasti vajalikud. Need lähenemisviisid hõlmavad tõenäoliselt strateegiaid, mis soodustavad remüeliniseerumist, indutseerides oligodendrotsüütide prekursorrakkude (OPC) proliferatsiooni ja erinevat initsiatsiooni, samuti küpsete oligodendrotsüütide ellujäämist [6]. Lisaks remüelinisatsioonile saab neuroregeneratsiooni saavutada ka neuroprotektsiooni pakkuvate ainete abil. Need ained on suunatud paljudele kahjulikele protsessidele, nagu eksitotoksilisus, mitokondriaalne düsfunktsioon või oksüdatiivne stress [7]. Kahjuks ei ole praegu ükski neist neurodegeneratiivsetest ühenditest jõudnud kliinilisse kasutusse[8].

Sellegipoolest põhinevad kliinilistes uuringutes testitud ravimid üldiselt veenval põhjendusel ja neid hinnati loomkatsetes ülemäära. Nende ebaõnnestumise põhjused on erinevad.

Mõnedes uuringutes ei olnud loommudelitest saadud teadmisi lihtsalt kliinilisteks uuringuteks ülekantud, kuigi neil ei puudunud läbimõeldud patofüsioloogiline põhjendus. Muudel juhtudel ilmnesid ootamatud kõrvalnähud (AE) või metoodilised ebapiisavused varjasid uuritud ühendite potentsiaalset kasulikku mõju. Need uuringu kavandamise piirangud hõlmavad ebasobivaid uuringu lõpp-punkte, ebapiisavat jälgimiskestust ja valimite kallutatust. Seetõttu on nende uuringute analüüs nii prekliiniliste kui ka kliiniliste uuringute edusammude jaoks ülioluline.

See ülevaade hindabneuroregeneratiivneja alternatiivsed ravistrateegiad SM-is alates 2015. aastast, mis sisenesid I–III faasi kliinilistesse uuringutesse ja kas ebaõnnestusid või katkestati. Esiteks kirjeldame iga lähenemisviisi aluseks olevate (eel)kliiniliste andmete põhjal toimemehhanisme. Pärast vastava uuringu piiritlemist tuvastame ebaõnnestumise peamised põhjused ja kirjeldame tagajärgi tulevastele autoimmuunuuringuteleneuropõletikja MS.

draakoni ürdid cistanchejaoksAlzheimeri tõbi

2 meetodid

Asjakohaste uuringute tuvastamiseks tegime MEDLINE-i sobivate artiklite otsingu, nagu eelnevalt kirjeldatud [9]. Kaasasime artiklid, mis avaldati ajavahemikus 01. jaanuar 2015 kuni 31. detsember 2020. Meditsiiniliste teemade pealkirjades kasutatud terminid olid "sclerosis multiplex", "uuring" ja "teraapia" või "ravi". Kuna negatiivsete tulemustega uuringuid avaldatakse ainult abstraktidena või ei avaldata neid üldse, otsisime lisaks asjakohaseid uuringuid, mis pärinesid rahvusvahelistelt konverentsidelt (Ameerika Neuroloogiaakadeemia aastakoosolek [AAN], Euroopa/Ameerika sclerosis multiplex'i ravi ja uurimise komitee. ECTRIMS/ACTRIMS]), konsulteerimine riiklikes ja rahvusvahelistes kliiniliste uuringute registrites (USA National Library of Medicine; kliinilised uuringud.gov; Euroopa Liidu ravimiametite kliiniliste uuringute andmebaas [EudraCT]) ja isiklik suhtlus autoritega. Pärast duplikaatide eemaldamist teostasime abstraktse või täisteksti sõelumise, et välistada täiendavalt katsed ühenditega, mis:

i. jõudis uuringu esmase lõpp-punktini (PSE)

ii. olid ette nähtud SM sekundaarsete tüsistuste (nt spastilisus, väsimus) raviks

iii. mida uuriti kombinatsioonis teiste ravimitega, kui Euroopa Ravimiamet (EMA)/USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ei olnud teist ravimit SM raviks heaks kiitnud.

Kui uuringud viidi läbi nii retsidiveeruva MS-i või ägeda optilise neuriidi (AON) kui ka progresseeruva MS-ga patsientidega, määrati ühend ükskõik millisesse rühma, mille arv oli ülekaalus.

Kirjeldatud otsing andis 6656 kirjet, millest 21, kokku 15 erineva agendiga, vastasid meie kaasamise kriteeriumidele (otsimisstrateegia üksikasju vt joonis 1; üksikasju üksikute ühendite kohta vt tabelist 1).

3 ebaõnnestunud kliinilist uuringut ägeda optilise neuriidi ja retsidiveeruva hulgiskleroosi korral

3.1 Neuroprotektiivsed lähenemisviisid

Mingil määral võib MS-i mõista kui koosmõjuneuropõletikjaneurodegeneratsioon[10]. Seega on lisaks immunomoduleerivale ravile tungiv vajadusneuroprotektiivneravivad ravimid, mis leevendavadneurodegeneratiivneSM-i puude progresseerumise edasilükkamiseks.Neuroprotektsioonhõlmab paljusid mehhanisme alates troofiliste tegurite toetamisest ja kaitsest eksitotoksilisuse ja oksüdatiivse stressi eest kuni mitokondriaalse funktsiooni taastamiseni [7, 8]. Tänu sellele erinevatele sihtmärkidele on lai valikneuroprotektiivneaineid on kliinilistes uuringutes testitud.

3.1.1 Atorvastatiin

3.1.1.1 Taust Hüdroksümetüülglutarüül-CoA reduktaasi inhibiitoreid (siin nimetatakse statiine) kasutatakse laialdaselt

düslipideemiale suunatud ained. Lisaks mevalonaadi raja inhibeerimisele takistasid statiinid eksitotoksilisust [11], kutsuvad esile neurotroofsete faktorite sekretsiooni [12] ja vähendavad vabade radikaalide vabanemist indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi pärssimise tõttu [13]. Edasineuroprotektsioon, on statiinidel immunomoduleerivad omadused. Nende hulgas on antigeeni esitlemise piiramine [14], leukotsüütide migratsiooni pärssimine läbi hematoentsefaalbarjääri (BBB) ​​[15] ja põletikulise vastuse nihke esilekutsumine T-abistaja 2 (TH2) rakkude suunas [16]. Arvestades neidneuroprotektiivneja immunomoduleerivate toimete tõttu osutus statiinravi eksperimentaalse autoimmuunse entsefalomüeliidi (EAE) puhul üllatavalt veenvaks [15, 16]. Veelgi enam, mitmed väikesed uuringud näitasid statiinide kasulikkust RRMS-i puhul kas üksi või kombinatsioonis interferooniga [17–21].

3.1.1.2 Uuringud 2016. aastal avaldati ARIANNA uuringu tulemused [22].

Kaasades 154 RRMS-i patsienti, hinnati atorvastatiini annust 40 mg/päevas täiendava ravina interferoon- 1b-le 24 kuu jooksul topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga meetodil. Atorvastatiin ei parandanud pSE-d, st muutust fraktsionaalses aju mahus. Samuti sekundaarsed tulemusnäitajad, sealhulgas kliinilised (nt laiendatud puude staatuse skaala [EDSS] [23], aastapõhine retsidiivide määr [ARR]), kognitiivsed (Rao akutest [24]) ja magnetresonantstomograafia (MRI) kriteeriumid (nt gadoliiniumiga võimendatud kahjustused [GEL-id]) ei leitud.

3.1.1.3 Kommentaar ARI-ANNA uuringu pettumust valmistav tulemus on kooskõlas mitmete teiste uuringute ebaõnnestumisega, mis uurisid statiinide rolli RRMS-is [25–28, 33].

Eelkõige on selles kontekstis suurima katse, SIMCOMBINi uuringu tulemused märkimisväärsed [29]. Selles IV faasi uuringus ei andnud ravi simvastatiiniga täiendava ravina interferoonile{2}} mingit kasu. Lisaks kinnitasid kaks metaanalüüsi, et statiinravi ei paranda RRMS-i kliinilisi ega MRI parameetreid [30, 31]. Mõned uuringud näitasid isegi T2 kahjustuste esinemissageduse suurenemist või kliinilise haiguse aktiivsuse suurenemist statiine saavatel patsientidel [18, 28–30, 32, 33]. Need tähelepanekud võivad sõltuda statiinide põhjustatud kahjulikest protsessidest. Need protsessid võivad potentsiaalselt isegi süvendada neuronite liikumist ja degeneratsiooni. Selle aluseks olevad mehhanismid hõlmavad põletikueelsete tsütokiinide suurenenud sekretsiooni [34], samuti OPC-de ja oligodendrotsüütide ammendumist, kahjustades seeläbi remüeliniseerumist [35].

Lisaks vahendavad statiinid ka toimet, mis takistab nende kombineerimist interferooniga. Nende hulgas on signaalimuunduri ja transkriptsiooni aktivaatori (STAT) 1 [36] interferooni poolt indutseeritud fosforüülimise pärssimine ja maatriksi metalloproteinaaside (MMP) interferooni poolt vahendatud supressiooni vastutegevus [37]. Arvestades neid antagonistlikke toimeid, võib statiine paremini kombineerida teiste haigust modifitseerivate ravimeetoditega (DMT-dega), et luua sünergistlikke toimeid. Kuna interferoonravi toimemehhanism on mitmefaktoriline ja pole siiani täielikult mõistetav

[38], tuleb üldiselt kahtluse alla seada paljutõotavate ühendite uurimine interferoonile lisatavate ravimitena. Interferooni asemel näib kombinatsioon väga tõhusa immunomoduleeriva ainega, mida iseloomustab selge toimemehhanism, olevat sobivam, et hinnata interferooni mõju.neuroprotektsioonjaneuroregeneratsioon.

Märkimisväärne on see, et topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, mis hõlmas 140 SPMS-iga (MS-STAT) patsienti, vähendas simvastatiin aju atroofiat 43 protsenti [39]. See paljutõotav tulemus algatas käimasoleva III faasi uuringu [40]. Simvastatiini veenvad tulemused SPMS-is tõstatavad küsimuse, kasneuroprotektiivnestatiinide omadused võivad kaaluda üles nende põletikuvastased omadused. Tähelepanuväärne on hiljutine uuring, mis hõlmas ARIANNA uuringu patsiente ja teine ​​uuring, milles hinnati atorvastatiini mõju RRMS-ile kui interferooni - 1a lisaravimile [41]. 42 patsienti, kes said esialgsetes uuringutes platseebot ja 27 osalejat, kes said atorvastatiini, jälgiti ligikaudu 8 aastat. Märkimisväärselt oli atorvastatiini rühmas EDSS-i progresseerumise risk väiksem; siiski ilma retsidiivide määra olulise paranemiseta.

Kokkuvõtteks võib öelda, et statiinid ei toonud RRMS-i patsientidele lühikese aja jooksul kasu. Sellegipoolest tuleb esialgsete positiivsete tulemuste kinnitamiseks täiendavalt hinnata pikaajalisi mõjusid ja kasutamist SPMS-is.

3.1.2 Lipoehape

3.1.2.1 Taust

Lipoehape (LA) on endogeenselt toodetud antioksüdant, mida kasutatakse näiteks diabeetilise perifeerse neuropaatia raviks [42]. Antioksüdatiivsed funktsioonid sõltuvad mitmesugustest protsessidest. Oma redutseeritud vormi, dihüdrolipoehappega, moodustab LA tugeva redokspaari [43]. Koos regenereerivad nad teisi antioksüdante [44], toimivad metalliioonide kelaatoritena [45] ja parandavad mitokondriaalset aktiivsust [43]. Vabade radikaalide eemaldamise kaudu [44] hoiab LA ära BBB reaktiivsete hapnikuliikide poolt vahendatud düsfunktsiooni ja transendoteliaalse monotsüütide migratsiooni [46]. Lisaks vähendab LA tsütokiinide sekretsiooni, proliferatsiooni ja kesknärvisüsteemi (KNS) T-rakkude tõmbamisel [47, 48]. Mõju T-rakkudele näib olevat vahendatud tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) intratsellulaarsest suurenemisest [49]. Mitmeid mainitud toimeid täheldati juba LA-ravi saavatel MS patsientidel [50–52]. Arvestades mõju põletikule ja oksüdatiivsetele protsessidele, pole üllatav, et EAE katsed näitasid LA efektiivsustneuropõletikjaneurodegeneratsioon[47, 48].

cistanche tubulosaAD jaoks

3.1.2.2 Uuringud

2016. aastal lõpetatud topeltpimedas platseebokontrollitud randomiseeritud I faasi uuringus analüüsiti LA mõju 31 patsiendil, kellel oli diagnoositud eksperimentaalne AON [53]. Ravi 1200 mg päevas LA või platseeboga alustati 14 päeva jooksul pärast diagnoosimist ja see kestis 6 nädalat, millele järgnes 18-nädalane vaatlusperiood. PSE hindas LA mõju võrkkesta närvikiu kihi (RNFL) paksusele 24 nädala pärast võrreldes algtasemega. LA ei suutnud RNFL-i regenereerimist parandada. Hämmastav on see, et LA rühmas ilmnes platseeboga võrreldes isegi suurenenud RNFL-i kadu. Lisaks ei olnud täidetud sekundaarsed tulemuse kriteeriumid (nt RNFL paksus 12 nädala pärast, muutused madala ja suure kontrastsusega nägemisteravuses [VA]).

3.1.2.3 Kommentaar Läbi vaadatud uuringu tulemusi tuleb osalejate väikese arvu ja lühikese jälgimisperioodi tõttu tõlgendada ettevaatlikult [53]. Sellegipoolest on selle uuringu masendav tulemus vastuolus paljutõotavate prekliiniliste tulemustega. Paljudest läbiviidud EAE uuringutest uurisid aga ainult kaks mõju AONile. Esiteks näitasid Chaudhary jt aksonite kahjustuse leevendamist nii pärast profülaktilist kui ka terapeutilist ravi LA-ga [54]. Võrkkesta ganglionrakkude (RGC) kaitset jälgisid ka Dietrich jt [55]. Kuid viimane uuring teatas, et see kaitse parandas visuaalseid funktsioone ainult siis, kui LA manustati enne kliinilist ilmingut, kuid pärast haiguse algust ei õnnestunud seda teha. Lisaks ei suutnud terapeutiline manustamine erinevalt profülaktilisest ravist kaitsta võrkkesta sisekihte degeneratsiooni eest ega leevendanud põletikulist infiltratsiooni nägemisnärvi. Seetõttu võib LA-ravi AON-is olla sobiv ainult siis, kui seda manustatakse kohe pärast sümptomite ilmnemist. Kahjuks ei ole läbivaadatud uuringus esitatud andmeid esimese LA annuse keskmise kestuse kohta [53].

Järgmiseks takistavad LA farmakokineetilised omadused selle kasutamist kliinilises hoolduses. Mitte ainult lühike poolväärtusaeg, vaid mis veelgi olulisem, kontsentratsiooni maksimumi ja biosaadavuse tugevad individuaalsed erinevused raskendavad ravi juhtimist [52, 56, 57]. Lisaks indiviididevahelistele variatsioonidele põhjustab LA erinevate formulatsioonide kasutamine varieeruvaid vastuseid [50, 56]. Kahjuks ei ole kirjeldatud uuringus kasutatud koostise kohta andmeid [53].

Lisaks farmakokineetikale on selles kontekstis oluline ka farmakodünaamika. Tundub, et reaktsioon LA manustamisele on eri tüüpi MS-i puhul erinev [51]. SPMS-i patsientidel täheldati LA manustamisel perifeerse vere mononukleaarsete rakkude (PBMC) suurenenud cAMP-vastust. Kuid RRMS-i patsientide ravi vähendas cAMP taset. AON-iga patsientide reaktsioon LA-le cAMP-i osas ei ole teada. Võttes arvesse LA-indutseeritud cAMP suurenemist SPMS-is, tuleb mainida, et LA-rakendus vähendas topeltpimedas uuringus SPMS-iga patsientidel 68 protsenti aastapõhist aju mahu muutust (PBVC) võrreldes platseeboga [58]. Seetõttu alustati 2018. aastal II faasi uuringut progresseeruva MS-ga patsientidel [59]. Seega tundub, et LA-uuringud on progresseeruva MS-i kui AON-i põdevate patsientide puhul julgustavamad.

3.1.3 Flupirtiinmaleaat

3.1.3.1 Taust

Flupirtiinmaleaat (siin nimetatakse flirtimiseks) on mitteopioidne valuvaigisti [60]. Tulemused saadi Parkinsoni tõve (PD) [61] ja Alzheimeri tõve (AD) [62] loommudelite ning Creutzfeldt-Jakobi tõvega patsientidega läbi viidud kliinilise uuringuga [63] näitavad.neuroprotektiivneselle aine omadused. Näib, et flupirtiin stabiliseerib membraanipotentsiaali ja vähendab erutatavust, aktiveerides KCNQ-tüüpi [64] ja G-valguga seotud sissepoole rektifikeerivad kaaliumikanalid [65]. Tundub, et kaudne antagonistlik toime N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori aktiivsusele [66] ja aminovõihappe (GABA)A retseptorite piiramine [64] soodustab veelgineuroprotektsioon. Viimane, flupirtiinist põhjustatudneuroprotektsioondemonstreeriti ka loommudelites. Näiteks eksperimentaalse AON-i ajal leevendas flupirtiinravi RGC-de degeneratsiooni ja parandas visuaalseid funktsioone, kui seda kasutati interferooni - 1a lisaravimina [67].

3.1.3.2 Uuringud FLO-RIMS-i uuring, milles osales 30 RRMS-i patsienti, viidi läbi topeltpime II faasi uuringuna [60]. Osalejad said kas flupirtiini ööpäevases annuses 300 mg või platseebot ühe aasta jooksul, mõlemat lisaravina interferoonile{11}}b. Kui algselt kavandati uuringusse 80 patsienti, siis täpsustamata värbamisprobleemide tõttu randomiseeriti ainult 30 patsienti. Lõpuks lõpetas uuringu ainult 12 patsienti rühmas. Selle uuringu uurimusliku iseloomu tõttu pSE-d ei määratletud. Ravi flupirtiiniga andis platseeboga võrreldes eeliseid selliste kliiniliste parameetrite osas nagu retsidiivide arv või EDSS-i progresseerumine. Veelgi enam, aktiivses ravirühmas esines geele vähem. Ükski neist tähelepanekutest ei olnud aga märkimisväärne. Mis puutub ohutusprofiili, siis viiel patsiendil flupirtiini rühmas esines maksaensüümide aktiivsuse tõus, mis põhjustas kahel juhul ravi katkestamise.

3.1.3.3 Kommentaar Kuigi mõned ebaolulised suundumused näitasid kerget kasu, ei lisanud FLORIMSi uuring usaldusväärset teavetneuroprotektiivnepatsientide vähese arvu tõttu. Osalejate puuduse põhjustasid patsientide värbamise probleemid ja see vähendas EDSS-i muutuste osas võimsust vaid 59 protsendini [60]. Kahjuks ei määratletud värbamise takistavaid põhjuseid, kuid need võivad olla seotud teadetega flupirtiini põhjustatud hepatotoksilisuse rasketest juhtudest [68]. Ravimitest põhjustatud maksakahjustuse tõttu lõpetas EMA 2018. aastal flupirtiini kasutamise. Flupirtiini poolt vahendatud maksakahjustuse mehhanismid ei ole täielikult teada. Täheldati geneetilist seost inimese II klassi leukotsüütide antigeeni haplotüübiga, mis viitab sobimatule T-raku vastusele [69]. Teisest küljest on arutatud väga reaktiivsete ja hepatotoksiliste metaboliitide moodustumist [70].

Lisaks on flupirtiini rolli osas endiselt ebakindlustneuropõletik. Näiteks täiendav ravi flupirtiiniga EAE ajal ei näidanud mingeid eeliseid võrreldes ainsa interferoon{0}}manustamisega [67]. Selle tähelepaneku kohaselt ei leevendanud flupirtiin EAE sümptomeid, kui seda kasutati üksi. Samuti vahendati flupirtiinravi mainitud kaitsvat mõju RGC-dele eksperimentaalse AON-i ajal põletikulistest protsessidest sõltumatult. Seega tuleb läbivaadatud uuringu jaoks RRMS-i kohordi valikut hoolikalt kontrollida. Kuid pärast EMA poolt heakskiidetud tagasivõtmist on edasised uuringud SM-i flupirtiinravi kohta takistatud.

Tistanche herbal on väga hea neuroprotektiivne toime

3.1.4 Kusihape – inosiin

3.1.4.1 Taust

Kusihape (UA) on puriini metaboliit, millel on antioksüdatiivne toime [71]. Kuna suukaudne lisamine ei suurenda UA kontsentratsiooni seerumis piisavalt, saab selle prekursorit inosiini kasutada UA taseme tõstmiseks [72]. UA-vahendatud antioksüdatsiooni põhjuseks on peamiselt peroksünitriti eemaldamine [73]. Peroksünitrit on aneuro-toksiline aine, mis kahjustab oligodendrotsüüte [74] ja aitab kaasa BBB katkemisele [75]. Veelgi enam, peroksünitrit on MS-s seotud naastude moodustumisega [76]. Tuleb märkida, et inosiin ja UA osutusid mitmetes EAE katsetes tõhusaks, kuna ravi leevendas haiguse tõsidust [77, 78].

Samuti viitavad kliinilised andmed UA osalemisele MS-s. Esiteks, kuigi on vastuolulisi aruandeid, näitas metaanalüüs, et UA sisaldus seerumis väheneb MS-i korral [79]. Huvitav on see, et madalaimad kontsentratsioonid leiti SPMS-i patsientidel. Teiseks näitasid kaksikuuringud UA taseme langust kaksikutel, kellel oli diagnoositud SM [80]. Viimaseks näitas enam kui 20 miljoni patsiendiandmete analüüs, et nii SM-i kui ka podagra, mida iseloomustab UA suurenenud kontsentratsioon, all kannatavate patsientide arv oli arvatust palju väiksem, mis näitab UA ennetavat rollineuropõletik[77].

3.1.4.2 Uuringud

Inosiini ohutust ja efektiivsust hinnati II faasi uuringus 36 RRMS-iga patsiendil [71]. Inosiini ööpäevases annuses 3 g või platseebot manustati topeltpimedalt interferooni- 1a lisaravimina. Patsiente jälgiti 12 kuud. PSE hindas UA-ga seotud kõrvaltoimeid ja laboratoorseid tulemusi. Pole üllatav, et inosiiniravi tõstis UA taset võrreldes platseeboga. Kahel inosiiniga ravitud patsiendil tekkis neerukoolikute all UA kontsentratsioon üle 10 mg/dl. Veel kümnel patsiendil esines asümptomaatiline hüperurikeemia. Sekundaarsed eesmärgid analüüsisid kliinilist (nt retsidiivide arv) ja radioloogilist haigusaktiivsust (nt uute MRI kahjustuste arv). Kuid inosiin ei avaldanud nendele kriteeriumidele mingit mõju.

3.1.4.3 Kommentaar

Lisaks nimetatud uuringule tuleb inosiinravi kasulikkuses SM-i korral veelgi kahelda, võttes arvesse topeltpimeda platseebokontrolliga uuringu tulemusi.

159 RRMS-i patsienti [81]. Seal ei suutnud inosiin leevendada retsidiivide määra ja puude progresseerumist. Hämmastav on see, et nii selles kui ka läbivaadatud uuringus hinnati inosiini interferooni lisaravina, kuigi on teada, et viimane tõstab iseenesest UA taset [82]. Seetõttu võis interferooni samaaegne kasutamine katta inosiini kasulikud mõjud.

Lisaks jääb RRMS-i valik inosiiniravi hindamiseks küsitavaks. Inosiin võib SPMS-i kohordis olla tõhusam, kuna nendel patsientidel on UA ​​tase kõige madalamal tasemel [79]. Samuti, arvestadesneuroprotektiivneKuna EAE-s on antioksüdandi võimekus ja UA-ga immuunmodulatsiooni puudumine [83], võivad progresseeruva MS-ga patsiendid inosiiniravist rohkem kasu saada kui RRMS-i patsiendid.

Kuna märkimisväärsete esilekutsumiseks võib osutuda vajalikuks suuremad annused kui rakendatudneuroprotektsioon, kõrvaltoimed häirivad inosiini kliinilist kasutamist. Näiteks piirab inosiini annust suurenenud kardiovaskulaarsete sündmuste [84] ja neerukivitõve [85] risk, mis on seotud UA kõrgemate kontsentratsioonidega.

Väljaspool uuringu ülesehitust tuleb kahtluse alla seada ka levitatud toimeviis. SM patoloogia keerukust silmas pidades ei pruugi ühe antioksüdandi käsitlemine vastata ilmse kliinilise paranemise vajadustele. Seetõttu tundub ebatõenäoline, et inosiini monoteraapia võib RRMS-i patsientidele tõhusalt kasu saada.