Andmekaevandamisel ja võrgufarmakoloogial põhinevate ajuinfarkti reeglite ja mehhanismi retseptide uurimine

Lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com

Abstraktne

Eesmärk: selle uuringu eesmärk on uurida ravimi väljakirjutamise eeskirjuajuinfarktravi, mis põhines kuulsal retseptiraamatul Qian Jin Yao Fang, ning kaevandas edasi põhiretsepti ning ennustas peamisi aktiivseid komponente ja sihtmärke. Meetodid: retseptidajuinfarktaastal "Qian Jin Yao Fang" koguti. Andmeid analüüsiti traditsioonilise hiina meditsiini V2.5 abiplatvormi abil, et uurida põhilisi ravimtaimi ja teha kokkuvõte uutest retseptidest. Lõpuks analüüsisime põhiretseptide mehhanismiajuinfarktravi võrgufarmakoloogiliste meetodite abil. Tulemused: andmekaevandamise teel saadi 100 retsepti ja 152 liiki ravimtaimi. Tulemused näitasid, et defitsiiti toniseerivad ravimid moodustavad suure osa ravimite klassifikatsioonist; Põhilised retseptidajuinfarkt"Ocean Jin Yao Fang" koosnesid Herba Ephedra (Mahaung), Cinnamomum cassia Presl (Rougui), Panax ginsengC.A.Meyer (Rinchen), Glycyrrhizauralensis Fisch (Gancio), Saposhnikoviadivaricate (Tnucz) (Schis-fench) Aconitum Carmichael Debx (Fuzi) ja Ligusticum chuan2xiong Hort (Chuanxiong). Võrgupõhise süsteemibioloogia analüüsi abil ennustasime põhiretseptides 194 potentsiaalset sihtmärkiajuinfarkt. Ravis saadi 45 põhiretsepti põhieesmärkiajuinfarkt,mis viitab sellele, et seotud mehhanism võib olla tihedalt seotud TP53, STAT3, AKT1, MYC, FOS-iga. Geeniontoloogia ja Kyoto geenide ja genoomide entsüklopeedia analüüsi abil leidsime, et seotud signaalirajad on peamiselt seotud PI3K-Akt signaalirajaga, TNF signaalirajaga, AGE-RAGE signaaliteega jne. Järeldus: Ravimeetodiks on tuule väljaajamine ja pinna leevendamine ning põrna ja neerude soojendamineajuinfarkt"Qian Jin Yao Fang". Põhilisi ettekirjutusi kasutatipeaaju infarktravi mitmekomponendilise, mitme sihtmärgi ja mitme kanaliga interaktsiooni jaoks, nagu PI3K-Akt signaalirada, TNF signaali rada, AGE-RAGE signaali rada jne. Märksõnad – "Qian Jin Yao Fang",ajuinfarkt, andmekaeve, võrgufarmakoloogia

Cistancheonneuroprotektiivnemõjusid

I. TAUST

Qian Jin Yao Fang on Tangi dünastia kuulsa arsti Sun Simiao oluline akadeemiline töö, mis keskendus elundite sündroomi diferentseerimisele ning kehastas Sun Simiao raviideid ja kogemusi erinevate haiguste diagnoosimisel ja ravil [1].Ajuinfarkton levinud haigus, mida sageli iseloomustavad äkiline kooma, hemipleegia, keele viltu, afaasia või afaasia ja osaline tuimus. Haiguse esinemissagedus suureneb ja selle trend on noorem [2]. Sun Simiaol on rikkalik kliiniline kogemus selle ravisajuinfarkt, millest on eraldi juttu "Qian Jin Yao Fangis"[3]. Vastavaid retsepte otsiti "Qian Jin Yao Fangist" märksõnadega "ajuinfarkt", "paranoia", "kõnepuudus" ja "suu halb enesetunne". ravimite pärandit ja põhiretseptide haiguste sihtmärke analüüsiti võrgufarmakoloogia abil, et uurida täielikult Sun Simiao kaasaegset farmakoloogilist tähtsust haiguste ravis.ajuinfarkt.

Bo Liu, Zi-Xiang Kou

Bo Liu töötab Tianjini traditsioonilise hiina meditsiini ülikoolis, Tianjinis, Hiinas

Zi-Xiang Kou on Hiinas Tianjinis asuvas Tianjini traditsioonilise hiina meditsiini ülikooli traditsioonilise hiina meditsiini sidushaiglas

II. MEETODID

A. Analüüs ravi retsepti "Qian Jin Yao Fang" jaoksajuinfarkt

l) Retseptide kaasamise ja välistamise kriteeriumid: retseptid umbesajuinfarktaastal "Qian Jin Yao Fang" koguti. Vastavaid retsepte otsiti "Qian Jin Yao Fangist" märksõnadega "ajuinfarkt", "paranoia", "kõnepuudus" ja "moraalne halb enesetunne".Spetsiifiliste ravimitega retseptid, ebakindla toimega retseptid, mittesuukaudsed retseptid jäeti välja. Lõpuks sai see 100 retsepti hulka.

2) Standardiseeritud ravimtaimede nimetused: traditsioonilise hiina meditsiini nimetused standarditi traditsioonilise hiina meditsiini [4] ja traditsioonilise hiina meditsiini suure sõnaraamatu [5] järgi.

3) Retsepti sisestamine ja töötlemine: need imporditi pärast kõigi retseptide sorteerimist järjestikku rakendusse Excel 2016 ja "Hiina meditsiini pärimise abiplatvormi V2.5". Kaks teadlast vaatasid andmete täpsuse tagamiseks üle.

4) Andmekaeve analüüs: selles uuringus tehti statistiline analüüs annustamisvormi, ravimi sageduse, nelja tähemärgi ja viie maitse kohta. meridiaantropism ja 100 retsepti tüübid raviksajuinfarktprogrammis "Qian Jin Yao Fang" Excel 2016 ja "Hiina meditsiini pärimise abiplatvormi V2.5" moodulite "Andmeanalüüs" ja "Statistiline aruanne" kaudu. Lisaks põhineb seostamisreeglite meetodil. , 100 retsepti analüüsitakse statistiliselt. Vastavalt retseptide arvule oli tugiaste 20 ja usaldusnivoo 0,8 [6]. Põhiretsept saadi ja kuvati võrgus visuaalselt. Lõpuks läbi retseptiseaduse retseptide vahel. korrelatsiooniaste oli 8 ja karistusaste 2[7]. Lisaks saadi põhikombinatsioon ja uus retsept, kasutades klastrite analüüsi ja kompleksse süsteemi entroopia klastrite analüüsi põhialgoritmi.

B. Põhiretsepti analüüs "Qian. Jin YaoFang" jaoksajuinfarkt

l) Ravimihaiguste sihtandmebaasi loomine: suukaudse kasutamise määra (OB)[8] ja farmakokineetilist väärtust (DL)[9] kasutati piiravate tingimustena andmebaasis olevate aktiivsete komponentide skriinimisel traditsioonilise hiina meditsiini süsteemi farmakoloogias. andmebaasi ja analüüsiplatvormi (TCMSP)[3], sõeluti läbi põhiretseptide sihtmärgid ja eraldati ühised sihtmärgid, et moodustada ravimi sihtmärkide andmebaas. OMIM-i andmebaasis [10], Genecardi andmebaasis [11] ja PharmGkb andmebaasis [12] otsiti vastavat haiguse sihtmärki märksõnaga "ajuinfarkt" kui märksõna ja haiguse sihtmärk"ajuinfarkt" moodustati pärast ristumiskoha väljavõtmist. Saadud ravimi sihtmärk kaardistati haiguse sihtmärgiga. Lisaks oli põhiretsepti otsese toime sihtmärk ravisajuinfarktsaadi ristmikul.

2)Valk-valk interaktsioonivõrgustiku loomine; Otsene interaktsiooni sihtmärk imporditi andmebaasi STRING[13] ja liik piirdus "inimesega". Lisaks määrati minimaalseks interaktsiooniläveks 0,95 ja saadi vastav valgu interaktsioonivõrgustik. Lisaks analüüsiti molekulaarset interaktsiooni ning registreeriti valgu-valgu interaktsiooni tüüp ja skoor.

3) Põhiretseptidega seotud bioloogiliste funktsioonide ja radade rikastamise analüüs: Bioconductori tööriista [14] kasutati tuumas üksteisele vastava bioloogilise energia ja funktsiooni lahendamiseks. R-tarkvara abil saavutatakse lävi P< 0.05="" was="" set.="" the="" enrichment="" analysis="" of="" the="" go(gene="" ontology)biological="" process="" and="" kegg(kyoto="" encyclopedia="" of="" genes="" and="" genomes)signal="" pathway="" was="" carried="" out="" for="" the="" corresponding="" targets.="" besides,="" the="" drawing="" was="">

III. TULEMUSED

A. Retsepti annustamisvormi analüüs

Farmatseutiliste ravimvormide hulka kuulusid retseptid, sealhulgas keetmine, alkohol, pulber, raviaine, salv, pillid ja nii edasi. Keetmine on põhivorm, mis moodustab umbes 61 protsenti kogukogusest, nagu on näidatud tabelis 1.

Tabel 1 Retseptiravimid ajuinfarkti korral

B. Retsepti mõju sümptomid

100 retseptiga seotud peamised sümptomid olid düsfooria, düsfoonia jne, analüüsides andmekaevet, mille peamisteks sümptomiteks oli ühe jäseme ebasoodne liikumine, nagu on näidatud tabelis 2.

Tabel 2 Ajuinfarkti sümptomid

C. Hiina traditsioonilise meditsiini sagedusanalüüs

"Qian Jin Yao Fangi" ajuinfarkti ettekirjutusi kasutati laialdaselt. 100 retseptis kasutati 152 ravimit. Kõige sagedamini kasutatud ravim oli Cinnamomum cassia Presl (Rougui). Seal oli 18 ravimtaimi, mille esinemissagedus oli suurem kui 20 või sellega võrdne. 5 parimat ravimit olid Cinnamomum cassia Pres(Rougui), Glycyrrhiza uralensis Fisch(Gancio), Saposhmikoviadivaricata(Truc3)Schick(Fangfeng), LigusticumAC Herbaanxiongra(chuanxiongra) Mahuang), nagu on näidatud tabelis 3.

Tabel 3 Ravimid, mille esinemissagedus on suurem või võrdne 20 retsepti alusel

D. Maitsetaimede klassifikatsioon

Maitsetaimed klassifitseeriti "traditsioonilises hiina meditsiinis" nende sündroomi mõju järgi[4]. Tulemused näitasid, et need on peamiselt puudujääki toniseerivad ravimid, pinda leevendavad ravimid ja kuumust puhastavad ravimid, nagu on kirjeldatud tabelis 4.

Tabel 4 Ravimite ravimvormide jaotus ajuinfarkti korral Qian Jin Yao Fangis

E. Traditsioonilise hiina meditsiini nelja karakteri, viie maitse ja meridiaani tropismi analüüs

Nelja tähemärki, viit maitset ja meridiaani tropismi analüüsiti statistiliselt traditsioonilise hiina meditsiini suure sõnaraamatu (TCM) ja traditsioonilise hiina meditsiini suure sõnaraamatu (traditsioonilise hiina meditsiini sõnaraamat) põhjal. 152 ravimi hulgas oli soojaravi sagedus enim (448 korda). Viiest maitsest oli enim (554 korda) kirbe ravimi ravimisagedust. Meridiaani tropismis oli põrna meridiaani ravimeid kõige rohkem 494 korral, nagu on näidatud joonisel 1.

F. Ravimite kokkusobivuse kombinatsiooni ja korrelatsiooni analüüs

Tavaliselt kasutatavaid ravimikombinatsioone oli 10 ja kõige sagedasemad ravimikombinatsioonid olid "Glycyrrhiza uwalensis Fisch ja Cinnamomum cassia Pres!" sagedusega 39, millele järgneb "Sapashnikovia diver Licata(Truck) Schischk, Cinnamomum cassia Pres!" sagedusega 36 assotsiatsioonireeglite analüüsi järgi (vt tabel 5). Analüüsiti ravimipaaride ja ravimikombinatsioonide ravimite seostamise reegleid ning ravimite seose reegleid usaldusega Suurem või võrdne 0,875 (vt tabel 6). Andmekaevandamine näitas, et ajuinfarkti "Ocean Jin Yao Fang" retseptid olid: Herba Ephedra, Cimmamomum cassia Presl, Saposhnikovia divaricate (Truck) Schischk, Glycyrrhiza uralensis Fisch, Ligusticuam chuanxiong Hort. Aconitum Carmichaeli võlg. Retseptireegli analüüs on näidatud joonisel 2.

G. Uus kombinatsioonanalüüs

Ravimipaarid, mille korrelatsioonikoefitsient oli suurem kui 0,07, eraldati klastrite analüüsi ja kompleksse süsteemi entroopia klastrite analüüsi põhialgoritmi abil (tabel 7). Tuumaravimikombinatsiooni põhjal saadi neli uut retsepti, kasutades järelevalveta entroopia hierarhilist rühmitamisalgoritmi, nagu on näidatud tabelis 8.

H. Koostoime ravimite ja haiguse sihtmärkide vahel

Kaardistage saadud 246 põhiretsepti sihtmärki 3596 ajuinfarktiga seotud sihtmärgiga, et saada 194 sektsioonidevahelist sihtmärki, mis on ajuinfarkti ravi põhiretseptide potentsiaalsed sihtmärgid, ja joonistage Venni diagramm haiguste ja komponentide sihtmärkide kohta, nagu on näidatud joonisel 3. Ristmiku sihtmärk sisestati andmebaasi STRING, et saada PPI-valgu interaktsioonivõrk, mis sisaldas 194 sõlme keskmise lokaalse klastri koefitsiendiga 0,36 ja P-väärtusega<1.0e-16, as="" shown="">

l. Seotud sihtmärkide tee analüüs

DAVID-andmebaasi kasutati GO bioloogiliste protsesside rikastamise analüüsimiseks 45 peamise sihtmärgi jaoks koos P-vaule'iga.<0.05 as="" the="" cut-off="" point.="" 724="" go="" items="" were="" obtained="" with="" r="" software="" and="" go="" functional="" enrichment="" analysis,="" including="" 680="" biological="" processes="" such="" as="" steroid="" response,="" cell="" response="" to="" chemical="" stress,="" response="" to="" metal="" ions,="" and="" cell="" response="" to="" drugs,="" and="" 680="" items="" composed="" of="" membrane="" raft,="" membrane="" microstructure="" domain,="" membrane="" region,="" neuronal="" cell="" body,="" cyst="" cavity,="" and="" so="" on.="" dna="" binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-like="" protein="" ligase="" binding,="" rna="" polymerase="" ii-specific="" dna-binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-protein="" ligase="" binding,="" phosphatase="" binding,="" protein="" phosphatase="" binding,="" and="" other="" molecular="" functions="" were="" obtained,="" as="" shown="" in="">

Tabel 6. Narkootikumide seostamise reeglid (usaldus on suurem või võrdne 0.875)

Tabel 7 Ravimipaaride korrelatsioonikordaja analüüs

Tabel 8 Uued ettekirjutused entroopia hierarhilise klastrite alusel

Joonis 3 Venni diagramm põhiretsepti ja haiguse kohta

Joonis 4 ravimi ja sihtmärgi koostoime diagramm

Joonis 5 Põhiliste retseptieesmärkide GO rikastamise analüüs

Joonis 6 Retsepti põhieesmärkide KEGG-i rikastamise analüüs

KEGG funktsionaalse rikastamise analüüsi kohaselt olid ajuinfarkti ravi põhiretsepti teed peamiselt seotud PI3K-Akt signaalirajaga, TNF signaalirajaga, AGE-RAGE signaalirajaga, B-hepatiidi ja teiste signaaliteedega. See näitas, et põhiretsepti aktiivsed komponendid mängivad rolli ajuinfarkti ravis mitmel viisil, mis näitab, et põhiretsepti aktiivsed komponendid mängivad rolli ajuinfarkti ravis mitmel viisil (joonis 6).

IV. ARUTELU

Ajuinfarkti ravi, neli tegelast on soojad ja viis maitset teravad. Cinnamomum cassia Presl. Herba efedra. Saposhmikovia divaricate(Trucs)Schischk Ligusticum chuanxiong hort ja teised ravimid on kõik kõrgsageduslikud ravimid ning need on ravimite sageduse statistikas kõik teravad ja soojad tooted. Sun Simiao pööras suurt tähelepanu ajuinfarkti ravis ravimvormide kombineeritud kasutamisele, mille puhul on peamiseks ravimvormiks keetmine. Keetmise eelisteks on kiire imendumine ja õigeaegne tõhusus, kuna ajuinfarkt tekib sageli kiiresti[15]. Vahepeal oskab Sun Simiao hästi kasutada ka alkoholipreparaate; kuna alkohol võib soodustada qi ja vere liikumist, tugevdades ravimite imendumist [16]. Rõhutatakse, et tuulepatogeen on Chao Yuanfangis (Sun Simiao Ocean Jin Yao Fang, 8. köide ja Wang Tao Outer Taiwan Secret Essentials) ajuinfarkti oluline põhjus.

Ajuinfarkti ravis pidas Sun Simiao oluliseks tuule hajutamist ja pinna leevendamist ning pööras suurt tähelepanu elundite soojusele. Andmekaeve tulemused näitavad, et ravimite klassifikatsiooni statistilises analüüsis moodustavad suure osa puudust toniseerivad ravimid; Samas kasutab Sun Simiao põrna ja neerude toniseerimiseks tavaliselt sooje tooteid nagu Cinnamomum cassia Presl, Panax ginseng CAMeyer ja Acomituam Carmichael Debx. Sun Simiao paneb suurt rõhku ka põrna ja neerude soojendamisele ja toniseerimisele. Teine näide on neli põhikombinatsiooni ja neli uut ettekirjutust, mis on saadud entroopiaklastri analüüsi abil. Võttes näiteks retsepti ühe, koosneb retsept Aconitum carmichgeli'st. Aconitum Carmichael Debx, Ligusticum chuanxiong Hort, Herba Ephedra ja Cinnamomum cassia Presl, mis võivad soojendada maksa ja neere, hajutada külma ja toita verd ning toitvad, hajutades samal ajal tuult ja leevendades Herba Ephedra pinda, soodustades vereringet ja eemaldades vere staasi. Ligusticum chuanxiong Hort, edendades qi ja süvendustagatisi.

PPI võrgu topoloogia analüüs andis ajuinfarkti ravis 45 põhiretsepti põhieesmärki, mis viitab sellele, et seotud mehhanism võib olla tihedalt seotud TP53, STAT3, AKT1, MYC, FOS sihtmärkidega. TP53 (kasvajavalk P53) on valku kodeeriv geen, see teatas, et vabade radikaalide püüdja ​​edaravoon pärsib röntgenikiirguse poolt indutseeritud apoptoosi MOLT-4 rakkudes, inhibeerides p53 [17. STAT3 kuulub STAT-valkude perekonda, see viitas sellele, et melatoniiniravi leevendab ajukahjustusi vähemalt osaliselt, muutes mikrogliia fenotüübi põletikueelselt polaarsuselt põletikuvastaseks STAT{14}}sõltuval viisil [18]. AKTI aktiveerimist on seostatud neuronite ellujäämise peamise soodustajaga pärast isheemilist insuldi ja see teatas, et on näidatud, et paljud neuroprotektiivsed ained suurendavad Akt aktiivsust, mis viitab sellele, et see valk kujutab endast peamist mehhanismi raku päästmiseks pärast vigastust [191. MYC on protoonkogeen ja kodeerib tuumafosfoproteiini, mis mängib rolli rakutsükli progresseerumisel, praegused leiud näitavad, et SOD1 üleekspressioon nõrgendab NF aktiveerimist. kappa B pärast mööduvat FCI-d hiirtel ja selle varajase aktiveerimise ärahoidmine võib blokeerida allavoolu kahjulike geenide nagu MYC ekspressiooni, vähendades seeläbi isheemilist kahjustust [20]. FOS (Fos Proto-Oncogene, AP-1 Transkriptsioonifaktori alamüksus) on valke kodeeriv geen, järeldatakse, et TMS-il on terapeutiline toime ajuinfarkti korral, kuna see soodustab FOS-i ekspressiooni rottidel ajukoores ajuinfarktiga. Ülaltoodud analüüs näitab, et prognoositud peamised eesmärgid on olulised ajuinfarkti väljakujunemisel ja progresseerumisel.

Sun Simiao ajuinfarkti põhiretsepti GO funktsiooni rikastamist ja KEGG signaali rada ennustati ajuinfarkti põhiretsepti raja analüüsi kaudu. Kuna leiti, et selle bioloogiline funktsioon oli peamiselt kontsentreeritud paljudes aspektides, nagu põletikuline reaktsioon ja apoptoos. PI3K-Ak signaalirada on oluline signaalirada närvirakkude ellujäämise soodustamiseks. Cai Jun jt.[21] katsetega kinnitati, et aju kaitsev mehhanism traditsioonilise hiina meditsiini toniseerimiseks ägeda ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse mudeli rottidel võib olla seotud AKT,p-AKT ekspressiooni ülesreguleerimisega PI3K/AKT signaalirajas ja AKT fosforüülimise soodustamisega. , mis näitab, et traditsiooniline hiina meditsiin suudab reguleerida perifeerseid põletikulisi tsütokiine. Selle tulemusena võib see vähendada ajuturset ja kaitsta ajukude. TNF on oluline põletikueelne tsütokiin, mis on tõestatult tihedalt seotud ajuinfarkti järgse põletikulise vastusega [22]. Zhang Juanli jt [23] kinnitasid, et seotud komponendid võivad mängida ajuinfarktiga patsientidel neuroprotektiivset rolli, reguleerides TNF-i sihtmärke, et pärssida põletikulist vastust ja apoptoosi. AGE-RAGE signaali rada on samuti oluline signaali rada. Mõned uuringud on kinnitanud, et see võib soodustada neuronite taastumist bioloogiliste protsesside, nagu apoptoos ja põletik, kaudu ning saavutada ajuinfarkti raviefekti.

V. KOKKUVÕTE

Üldiselt võib öelda, et Sun Simiao ajuinfarkti ravi saadi tuule hajutamiseks ja pinna leevendamiseks, põrna ja neeru soojendamiseks ja toniseerimiseks andmekaeve ja võrgufarmakoloogia meetodite abil. Ravimehhanism võib olla seotud põletikulise reaktsiooni ja apoptoosiga ning seda võivad mõjutada paljud signaalirajad, nagu PI3K-Akt signaalirada, TNF signaalirada, AGE-RAGE signaalirada ja nii edasi.

VIITED

[1]WZYang, ZLZhang ja JXBao, "Jinkui ülevaade kiireloomuliseks Qian Jin Yao Fangiks valmistumisel", Chinese Journwaleftraditional Chinese Medicine, vol.32, nr.08, lk.{3}},2017.

[2]WW Chen, H. Sui ja LYMa, "Epideemia staatus, kardio-tserebrovaskulaarsete haiguste ennetamine ja ravi Hiinas, Prevention cmd treatment of Cardiovascular ad Cerebrovascular Diseases, vol.16, no.02 pp.{4 }},2016.

[3]XJ Xiong" "ajuinfarkti" tähendus iidsetel aegadel ja "QianJin Yao Fang" Xiao Shushengi keetmise kogemus ajuinfarkti ja ajuverejooksu ravis," Chinese Journal of Traditional Chinese Medicine, vol.2020, nr. 12, lk.{3}}.

[4] XM Gao, traditsiooniline Hiina meditsiin. Peking: Hiina traditsioonilise hiina meditsiini ajakirjandus.2017.

[5] Nanjingi traditsioonilise hiina meditsiini ülikool, traditsioonilise hiina meditsiini sõnaraamat, Shanghai: Shanghai Science and Technology Press, 2006

[6] XWZeng" Seostusreeglite andmekaevemeetodite uurimine", Arvuti ja moderniseerimine, nr.09, lk.{2}},2006.

[7]SHTang, JX Chen ja HJ.Yang."Retsepti uurimisidee Traditsioonilise hiina meditsiini avastamine, mis põhineb komplekssüsteemi entroopia klastrite meetodil," Wald Science and Technology, vol. 11, lk 225-228, 2009 .

[8]X. Xu, W. Zhang ja C. Huang, "Uudne kemomeetriline meetod inimese suukaudse biosaadavuse ennustamiseks", Int JMol Sci vol.13, m. 6.pp 6964-6982, 2012.

[9]H. Liu, J. Wang ja W. Zhou, "Süsteemilised lähenemisviisid ja polüfarmaatsia koloogia ravimtaimedest ravimite avastamiseks: näide Glycyrrhiza uralensisFischist, "J Ethnopharmacol, vol.146, no3, lk 773-793, 2013.

[10]JSAmberger, CABochini ja AFScatt,"org: võimendada teadmisi fenotüübi ja geeni seostest", "Nucleic Acids Res, vol .47, no.D1,pp.1038-1043,2019.

[11] M. Safran, I Dalah, J. Alexander, N. Rosen, TI Stein, M Shmoish, N. Native, L. Bahir, T. Doniger, H. Krug, A. Sirota-Madi, T. Olender, Y .Golan, G.Stelzer,A. Harel ja D. Lancet, "GeneCards Version3: the human gene integrator", "Database, 2010.

[12]T.Mitra-Ghosh, SPCallisto, JKLamba, RRemmdl, AKBirn-

baum, JMBarbarino, TEKlein ja RBAltman,"PharmGKB kokkuvõte: lamotrigiini rada, farmakokineetika ja farmakodünaamika,"Pharmacoeneties and Geomics, vol.30, nr.4,lk. 81-90.2020.

[13]CvMering,"STRING: valkude prognoositud funktsionaalsete seoste andmebaas, "Nudeic Acids Researc, vol.31, no.1, pp.{3}},2003.

[14] J. Stanstrup, C. Brockling, R. Helmus, N. Hoffimann, E. Mathe, T. Naake, L. Nicolotti, K Peters, J. Rainer, R. Salkk, T. Schulze, E. Schymanski, M. Stravs, E. Thevenot, H. Treutler, R. Weber, E. Willighagen, M. Witting ja S.Ncumann, „The metaRbolom ics Too-lbox in Bioconductor and outside“, Metabolites vol.9, no.10,pp.200 -200,2019.

[15] MF."Cause analysis and coping method of ungood response in traditsioonilise hiina meditsiini keetmine," Praktiline kasutamine miscellaneous Records of Traditsioonilise hiina meditsiini vol.37, nr.3, lk.511=512.2021.

[16] BYZhan, XFChe ja BCWei, "Traditsioonilise hiina meditsiini alkohoolsete ainete uurimise edenemine", teave traditsioonilise hiina meditsiini kohta, lk 120-122.2010.

[17]N. SASANO, A. ENOMOTO, Y.HOSOL, Y.KATSUMURA, Y.MATSUMOTO, K. SHIRAISHL, K MIYAGAWA, H.IGAKI ja K. NAKAGAWA."Free Radical Scayenggr Edarayone pärsib röntgenikiirguse indutseeritud apoptoosi p53 kaudu MOLT 4Celk, "Journal of Radiation Research, vol. 48, nr 6, lk.{7}},2007

[18] ZJLiu, YYRan ja SY Qie" Melatoniin kaitsevad isheemilise insuldi eest, moduleerides mikrogliia/makrofaagide polarisatsiooni põletikuvastase fenotüübi suunas läbi STAT3 raja," CNS Neurosci Ther, vol. 25, nr.12, lk.{5}}.2019.

[19]J.Li, J.Lang ja.Zeng, "Akt1 gene deletion and insult", "J Neurol Sa, vol. 2699, nr. 1-2. lk 105-1l2.2008.

[20] CYHuang, M. Fujimura, N.Costa, YY.Chang ja PH Chan, "SOD1 reguleerib alla NF-KB ja c-Myc ekspressiooni mikrofonis pärast mööduvat fokaalset ajuisheemiat", "Journal of Cerebral Blood Flos & Metabol ismL, vol.21, nr.2, lk.{8}},2001.

[21]J.Cai, JPZhang ja H. Yao, "Buyang Huamwu keetmise mõju AKT ja p-AKT valgu ekspressioonile ägeda ajuisheemia-reperfusiooniga rottide ajukoes", Chinese Journal of Experimental Pharmaceutics, lk. {3}}, 2015.

[22] D. Zhao, N. Hou ja M. Cui, "Suurenenud T-raku immunoglobuliini ja mutsiini domeen 3 korreleeruvad positiivselt süsteemse IL-17 ja TNF-alfa tasemega isheemilise insuldi ägedas faasis," J. Clin Immunol, vol. 31, nr.4, lk.{6}},201 1.

[23] JLZhang, H.Li ja WJWang, "Salvia miltiorrhiza ja Cortex moutani kombinatsiooni mehhanismi uurimine ajuisheemia kahjustuse vastu võrgufarmakoloogia põhjal", "Research cmd DevelopmentofNatwal products, vol.33, no.01, pp. .103-113.2021.