Chrysini neuroprotektiivne potentsiaal: mehaanilised arusaamad ja terapeutiline potentsiaal neuroloogiliste häirete jaoks

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche on väga hea neuroprotektiivse toimega

1 Farmakoloogia ja toksikoloogia osakond, National Institute of Farmaceutical Education and

Teadusuuringud (NIPER) – Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, India

2 Farmakoloogia osakond, Farmaatsiateaduste kool, Lovely Professional University, Phagwara 144411, Punjab, India; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Nukleaarmeditsiini osakond, Sanjay Gandhi Meditsiiniteaduste Instituut (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, India; pragya.mishra640@gmail.com

4 Ateena riikliku ja Kapodistri ülikooli meditsiinikooli bioloogilise keemia osakond,

1152 Ateena, Kreeka; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Neuropharmacology Research Strength, Jeffrey Cheah School of Medicine and Health Sciences,

Monashi Ülikool Malaisia, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malaisia; yam.paudel@monash.edu Kirjavahetus: awanish1985@gmail.com; Tel.: pluss 91-972-155-4158 või pluss 91-829-976-4600

Kokkuvõte: Chrysin, taimne bioaktiivne molekul, avaldab arvukalt farmakoloogilisi toimeid, sealhulgas antioksüdant, põletikuvastane,neuroprotektiivneja vähivastane. Üha suurem hulk tõendeid on toonud esile krüsiini esilekerkiva rolli mitmesugustes valdkondadesneuroloogilinehäired, sealhulgas Alzheimeri ja Parkinsoni tõbi, epilepsia, hulgiskleroos, isheemiline insult, traumaatiline ajukahjustus ja ajukasvajad. Tuginedes hiljutiste prekliiniliste uuringute tulemustele ja inimuuringutest saadud tõenditele, keskendub käesolev ülevaade selle aluseks olevatele molekulaarsetele mehhanismidele.neuroprotektiivnekrüsiini mõju erinevatesseneuroloogilinehaigused. Lisaks arutatakse kriitiliselt võimalikke väljakutseid ja võimalusi, mis tulenevad chrysini kaasamisest neuroterapeutiliste ravimite repertuaari.

Märksõnad: krüsiin; antioksüdant;neuroprotektiivneagendid;neuroloogilinehäired; epilepsia; neurodegeneratiivsed haigused

1. Sissejuhatus

Ülemaailmse haiguskoormuse (GBD) uuring ja Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) ressursid näitavad, etneuroloogilinehäireid on alahinnatud. Elanikkonna ülemaailmse vanuse pideva suurenemisega suureneb ülemaailmne koormusneuroloogilinetervisehäired kujutavad endast märkimisväärset väljakutset tervishoiusüsteemide säilitamisele arengumaades ja arenenud riikides. Sellega seotud levimuse, esinemissageduse ja haiguskoormuse kohta on saadaval piiratud teaveneuroloogilinehäired Indias [1]. Viimase kümnendi jooksul on suurenenud esinemissagedusneuroloogilinehäired on negatiivselt mõjutanud elukvaliteeti, millel on tõsised sotsiaal-majanduslikud tagajärjed. Vigastustega seotud ja mittenakkuslike haiguste suurenenud panuse tõttuneuroloogilinehäirete puhul on uuringud keskendunud sobivate juhtimisstrateegiate väljatöötamisele. Kõige tavalisemneuroloogilinehäirete hulka kuuluvad insult, epilepsia, Alzheimeri tõbi (AD), Parkinsoni tõbi (PD), hulgiskleroos (MS), tserebraalparalüüs, ajukasvaja ja traumaatiline ajukahjustus (TBI), mis on vastutavad suurte puude eest kogu maailmas [1-5 . Enamik praegu saadaolevaid farmakoterapeutilisi lähenemisviise pakub ainult sümptomaatilist leevendust. Lisaks raskendavad ravimitega seotud kõrvaltoimed sageli ravi ja halvendavad veelgi nende patsientide elukvaliteeti. Seetõttu on viimasel kümnendil suurem osa uurimistööst keskendunud parema ohutusprofiiliga sobivate alternatiivide leidmisele. Sellega seoses on teadlaste seas üha enam tähelepanu pälvinud taimse päritoluga funktsionaalsed toidud, millel on palju erinevaid ravi- ja ohutusomadusi. Üldiselt,

taimede sekundaarsed metaboliidid, sealhulgas alkaloidid, flavonoidid, saponiinid, terpeenid jne, omavad terapeutilist potentsiaali. Flavonoidid on bioaktiivsed molekulid, mis on saadud erinevatest taimedest ja loomsetest allikatest. On teatatud tuhandetest flavonoididest, millel on lai valik tervisega seotud eeliseid [3, 4, 6].

Inimese toidus moodustavad flavonoidid suurimat taimse päritoluga polüfenoolsete ainete rühma. Toidu flavonoidide tarbimine on keskmiselt umbes 50–800 mg päevas. Nagu on juba mujal põhjalikult läbi vaadatud, on flavonoididel oma antioksüdantsete, põletikuvastaste, viirusevastaste ja kantserogeensete omaduste tõttu mitmete rakuliste signaaliradade kaudu tervisele kasulik roll [7]. Flavonoidirikkad toidud, nagu roheline tee, kakao ja mustikas, avaldavad kasulikku mõju tänu flavonoidide koostoimele mitmete molekulaarsete sihtmärkidega. Näiteks on näidatud, et punases veinis, šokolaadis ja rohelises tees eraldatud epigallokatehhiinallaat (EGCG) pärsib A-indutseeritud neuronaalset apoptoosi ja kaspaasi aktiivsust, soodustades neuronite ellujäämist hipokampuses [8]. Lisaks on murakalisandiga dieeti, mis on rikastatud polüfenoolidega, seostatud vanade rottide mudelite parema motoorse ja kognitiivse jõudlusega [9]. Pereliikmete seas on krüsiin paljutõotav looduslik flavonoid, millel on oksüdatiivse stressi, neuropõletiku ja apoptoosi nõrgendamise kaudu mitmeid neuroprotektiivseid toimeid [3, 6, 7]. Krüsiin, tuntud ka kui krüsiinhape, kuulub flavoonide klassi. Seda saadakse peamiselt meest, taruvaigust, puuviljadest ja köögiviljadest, peamiselt taime Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiora incarnate, sookolju ja Oroxylem indicum. Sellel on erinevad farmakoloogilised omadused, sealhulgas põletikuvastased, kasvajavastased, astmavastased, hüperlipideemiavastased, kardioprotektiivsed,neuroprotektiivne,ja renoprotektiivne [3,8].

Kuigi flavonoidide rolli kohta tervises ja haigustes on mitmeid ülevaateid, käsitleme siin peamiseltneuroprotektiivnekrüsiini mõju, eriti inneuroloogilinehäired, mis põhinevad kuhjuvatel prekliinilistel tõenditel, ja arutavad selle tekkivat terapeutilist potentsiaali ning piiranguid, mis tuleb selle tõhusaks kliiniliseks kasutamiseks ületada.

cistanchehindi keeles inneuroprotektiivne

2. Chrysini keemia ja farmakokineetika

Chrysin koosneb kahest sulatatud tsüklist (A ja C), mis on ühendatud fenüültsükliga (B) C-tsükli teises asendis. Lisaks on tsükli A positsioonides 5 ja 7 kinnitatud hüdroksüülrühm (joonis 1) [3]. Polüfenoolid ei imendu kergesti, eriti estrite, glükosiidide ja polümeeride kujul. Madala imendumise ning kiire metabolismi ja eliminatsiooni kiiruse tõttu on neil nõrk sisemine aktiivsus. Polüfenoolid lagunevad aglükoonideks ja erinevateks aromaatseteks hapeteks pärast nende hüdrolüüsimist sooleensüümide toimel. Aglükoonid on südameglükosiidid, mida peetakse kõige tugevamateks glükosiidideks. Looduslikult esinevad flavonoidid metaboliseeruvad I ja II faasi reaktsioonide käigus (konjugatsioon metüülimise, sulfaadimise ja glükuronisatsiooniga) ja elimineeritakse organismist.

Krüsiini farmakoloogilise kasu ja biosaadavuse uurimiseks on vaja mõista väljavoolu transporterite rolli ja selle metaboliitide saatust. Krüsiinkonjugaatidel on kolm peamist transportijat: (a) multiravimiresistentsusega seotud valk (MRP2), (b) rinnavähi resistentsusvalk (BCRP) ja (c) ATP sidumiskassett (ABC). MRP2, tuntud ka kui ABCC2, on eemaldamise väljavoolu transporter, mis edastab anioone, sealhulgas ravimikonjugaate ja konjugeeritud bilirubiini. Seda ekspresseeritakse peamiselt maksas, neerudes ja platsentas. Krüsiini metaboliidid transporditakse Caco-2 rakkudes läbi MRP2 [10]. Need konjugaadid võivad sulfataaside ja glükuroniidide toimel pärast peensoolde väljavoolu hüdrolüüsida krüsiiniks. Uuringud Caco-2 rakuliinidega on näidanud, et krüsiinil on soodsad membraanitranspordi omadused [10]. Kuid suur hulk muutumatul kujul krüsiini väljaheiteproovides viitab selle halvale imendumisele soolestikust. BCRP (tuntud ka kui ABCG2), 2. faasi metaboliitide (krüsiini konjugaatide) valkude ABC perekonna oluline väljavoolu transporter, asub enterotsüütide ja hepatotsüütide apikaalsel membraanil.

On teatatud, et aniooni inhibiitor MK-571 vähendab krüsiini metaboliitide (glükuroniidi ja sulfaadi konjugaadid) eliminatsiooni Caco-2 rakkudes, mis viitab sellele, et MRP2 võib pärssida krüsiinglükuroniidi ja sulfaadi konjugaatide väljavoolu kuni 71 protsenti. [11]. Suukaudsel manustamisel on krüsiini surmav annus 4350 mg/kg [12].

Joonis 1. Krüsiini keemiline struktuur ja olulised farmakofoorid põletikuvastase ja antioksüdantse toime jaoks.

Krüsiini peamiseks piiranguks on selle halb biosaadavus, mis on peamiselt tingitud selle kõrgest metabolismist. See metaboliseerub ulatuslikult soolestikus, maksas ja mitmetes sihtrakkudes konjugatsiooni, biotransformatsiooni ning glükuroniidide ja sulfaadi derivaatide tootmise kaudu. Chrysinil on väga väike jaotusruumala ja selle suukaudne biosaadavus on umbes {{0}},003–0,02 protsenti. Krüsiini metaboliitide – sulfonaadi ja glükuroniidi – tase uriinis ja plasmas on väga madal, samas kui sapis on kõrgeim kontsentratsioon [13]. Siiski tehakse praegu märkimisväärseid jõupingutusi selle piirangu ületamiseks ja neid käsitletakse allpool.

3. Chrysini potentsiaalsed neuroprotektiivsed mehhanismid

On teatatud, et Chrysin pingutabneuroprotektiivnetoime erinevate mehhanismide kaudu, sealhulgas antioksüdantsed, põletikuvastased ja apoptootilised funktsioonid, MAO inhibeerimine ja GABA mimeetilised omadused. Theneuroprotektiivnekrüsiini mehhanisme on illustreeritud joonistel 2 ja 3.

3.1. Krüsiin kui antioksüdant

Krüsiin on flavonoid, millel on difenüülpropaani (C6C3C6) skeletisüsteem. Struktuuri ja aktiivsuse seoste uuringutes on näidatud, et difenüülpropaani (C6C3C6) karkass ja hüdroksüülrühma (-OH) asendusasend on krüsiini antioksüdantse ja põletikuvastase toime jaoks väga olulised (joonis 1). Nende hüdroksüülrühmade edasine asendamine metoksü- või etoksürühmadega vähendab krüsiini antioksüdantset ja põletikuvastast toimet, samas kui C=C (positsioonide 2 ja 3 vahel) on samuti nende tegevuste jaoks oluline. Krüsiini olulised farmakofoorid ja vastavad bioloogilised aktiivsused on illustreeritud joonisel 1 [14].

Tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktor 2 (Nrf2), mis on oluline antioksüdantsete toimete vahendamise transkriptsioonifaktor, on krüsiiniga ülesreguleeritud [15]. Aktiveerimisel eraldub Nrf2 Keap1-st ja migreerub tuuma, kus see seostub antioksüdantse vastuseelemendiga (ARE) ja aktiveerib heemi oksüdaasi -1 (HO-1) ja NAD( P)H-kinooni oksidoreduktaas 1 (NQO-1) (joonis 3). Nrf2 allavoolu signaalimine stimuleerib antioksüdantsete tegurite (SOD, GSH ja GST) tootmist ja hoiab seega ära oksüdatiivse stressi põhjustatud rakukahjustused [15].

Oksüdatiivse stressi peamised vahendajad hõlmavad erinevat tüüpi reaktiivseid hapniku liike (ROS) [16]. Oksüdatiivse stressi ajal häirub tasakaal ROS-i tootmise ja eemaldamise vahel, mis viib ROS-i kuhjumiseni rakus [16,17]. Suurenenud ROS-i ekspressioon rakus põhjustab neurodegeneratsiooni suurenenud lipiidide peroksüdatsiooni, mitokondriaalse düsfunktsiooni ja apoptootilise rakusurma aktiveerimise kaudu [18]. Chrysin pingutabneuroprotektiivnetoime peamiselt prooksüdantide taseme (ROS ja lipiidide peroksüdatsioon) vähendamise ja antioksüdantide kaitsefaktorite suurendamise kaudu (joonis 3) [19–23].

Joonis 2. Krüsiini toime signaalivõrkudes, mis on seotud mitme neuropatoloogilise seisundiga.

Krüsiin võib kaudselt mõjutada ka rakusisest oksüdatiivset stressi, kutsudes esile erinevate peamiste antioksüdantsete ensüümide ekspressiooni (joonis 2), sealhulgas superoksiiddismutaasi (SOD), katalaasi (CAT) ja glutatioonperoksidaasi (GPx) [22,24–26]. . Kolmest meie kehas esinevast SOD isovormist mängivad SOD1 ja SOD3 antioksüdantide kaitsemehhanismis kõige olulisemat rolli [27, 28]. SOD, CAT ja GPx omavad antioksüdantseid funktsioone, katalüüsides väga reaktiivse superoksiidi dismutatsiooni vähemreaktiivseks vesinikperoksiidiks (H2O2), tekitades H2O2-st vett ja dihapniku molekuli, pärssides samal ajal lipiidide peroksüdatsiooni [25, 28–30]. Glutatioon (GSH), tsütosoolis ja rakuorganellides rohkesti leiduv tripeptiid, oksüdeeritakse glutatioondisulfiidiks (GSSG) ja GSH-GSSG-GSH kiire omavaheline muundamine säilitab raku redoks-tasakaalu [31]. On näidatud, et krüsiin indutseerib GSH ekspressiooni, vähendades seega oksüdatiivset stressi [32].

Joonis 3. NRF-2 ja NF-KB raja moduleerimine krüsiini poolt. ROS/RNS vahendavad NRF-2 signaalimise muutmist ja ühendavad NF-KB signaalirajaga. NRF-2 signaaliülekanne aktiveerib antioksüdantsete valkude, nimelt heemi oksügenaasi -1 (HO-1), NAD(P)H kinoonoksidoreduktaasi 1 (NQO-1) ja glutamaadi ekspressiooni. -tsüsteiini ligaasi katalüütiline alaühik (GCLC, glutatiooni sünteesi kiirust piirav ensüüm). Heemi lagunemine tekitab süsinikmonooksiidi (CO), mis pärsib redoks-tundlikku NF-KB aktivatsiooni. Krüsiini usutavad toimekohad on illustreeritud.

3.2. Chrysin kui põletikuvastane aine

Põletik on keha loomulik reaktsioon vigastusele, infektsioonile või traumale. Indutseerimisel viib see reaktsioonide kaskaadini, mis lõpuks eemaldavad sissetungivad patogeenid ja käivitavad haavade paranemisprotsessi koos angiogeneesiga [33]. Neuropõletiku esimene võtmeetapp on mikrogliiarakkude aktiveerimine [34]. Mikrogliia aktiveerimine toimub peamiselt c-Jun N-terminaalse kinaasi (JNK) ja aktiveeritud B-rakkude (NF-KB) signaaliraja tuumafaktori kappa kerge ahela võimendaja aktiveerimise kaudu [35]. NF-KB signaaliülekannet võivad süvendada patogeeniga seotud molekulaarmustri (PAMP) / kahjustusega seotud molekulaarse mustri (DAMP) molekulid Toll-like retseptorite (TLR) ja arenenud glükeeritud lõpptoodete retseptori (RAGE) kaudu [36]. NF-KB allavoolu efektorradade hulka kuuluvad iNOS, tsüklooksügenaas-2 (COX-2) ja mitmesugused põletikku soodustavad tsütokiinid [37,38]. On näidatud, et põletikueelsete tsütokiinide (IL-1, TNF- ja prostaglandiinide) suurenenud tase kahjustab hematoentsefaalbarjääri (BBB) ​​ja kutsub esile apoptoosi neuronaalsetes rakkudes [39,40]. DAMP-de ja PAMP-de tuvastamine mustrituvastusretseptorite (PRR-de), nagu NLRP, abil indutseerib valguagregaatide moodustumist, mis viib lõpuks põletikuliste moodustumiseni (joonis 2) [41]. Põletikud indutseerivad veelgi põletikueelsete tsütokiinide, nagu IL-1, IL-18 ja püroptoosi sekretsiooni, põhjustades raske põletikulise raku vastuse [42,43].

Näidati, et krüsiini põletikuvastane toime toimibneuroprotektiivnepärast ajuisheemiat östrogeeniretseptorite moduleerimise kaudu [44]. Samuti on teatatud, et Chrysin moduleerib JNK ja NF-KB ekspressiooni ning piirab seega neuropõletiku progresseerumist [35, 45–47]. On näidatud, et see moduleerib NF-KB ekspressiooni PI3K/AKT/mTOR ja NLRP3 radade kaudu ning tühistab neuropõletiku [45, 48–50]. Krüsiin võib samuti pärssida neuropõletikku, leevendades põletikulist moodustumist, nõrgendades NLRP3 signaalirada [48, 49]. Teisest küljest leevendab krüsiin otseselt põletikku soodustavaid tsütokiine (IL-1, TNF- ja prostaglandiinid) ja avaldabneuroprotektiivnemõju [46,47,51].

3.3. Chrysin kui apoptootiline agens

Apoptoos on loomulik rakusurma protsess, mida vahendavad kaks mehhanismi, st väline ja sisemine rada (Elmore, 2007). Väline rada algab pärast ligandide, nagu Fas ja TNF-, seondumist surmaretseptoritega vastavalt FasR ja TNFR (joonis 2) [52]. See kutsub esile surmasignaale rakus, mis viib kaspaasi -8 aktiveerumiseni, mis omakorda indutseerib kaspaasi -3 aktiveerumist. Kaspaas -3 omakorda käivitab rea reaktsioone, mida tuntakse teostusrajana, mis viib lõpuks apoptoosini [52–55]. Teisest küljest algab sisemine rada erinevate väliste stiimulite, sealhulgas kiirguse, toksiinide, hüpoksia ja oksüdatiivse stressi toimest rakule. Need suurendavad mitokondriaalse membraani läbilaskvust ja proapoptootiliste valkude vabanemist tsütosooli [56,57]. Need sündmused viivad veelgi kaspaasi-9 aktiveerimiseni, mis lõpuks aktiveerib kaspaasi-3, aktiveerides seega täitmistee [52,58]. On näidatud, et krüsiinravi vähendab neurodegeneratsiooni, inhibeerides apoptoosi väliseid, sisemisi ja teostusradasid ning nõrgendades TNF-, kaspaasi-3/8 ja oksüdatiivse stressi ekspressiooni (joonis 2) [47,59–61]. .

BCL2 valgu perekond mängib apoptootilise protsessi kontrollimisel ja reguleerimisel kriitilist rolli. Apoptoosi ajal väheneb apoptootiliste valkude (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) ekspressioon ja proapoptootiliste valkude (Bcl{{8}) ekspressioon. }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik ja Blk) suurendatakse [52]. On täheldatud, et krüsiini manustamisega kaasneb apoptootiliste valkude suurenenud ekspressioon ja pro-apoptootiliste valkude ekspressioon [59–63]. On näidatud, et krüsiin, mis toimib apoptoosiga seotud valkude düsreguleeritud staadiumis, pärsib hiirte väikeaju granulaarsete neuronite neuronaalset surma [61].

3.4. Chrysin kui MAO inhibiitor

Dopamiin (DA) on üks olulisemaid ajus leiduvaid neurotransmittereid. DA-i taseme langust täheldatakse PD-ga patsientide juttkeha ja hipokampuse ajupiirkondades. Dopamiini biosüntees algab türosiini hüdroksüülimisega türosiinhüdroksülaasi toimel ning mitmete reaktsioonide kaudu sünteesitakse ja säilitatakse dopamiinergiliste neuronite sünaptilistes vesiikulites [64]. Krüsiin vähendab dopamiini ammendumist ja kaitseb aju dopamiinergiliste neuronite neurodegeneratsiooni eest [61,65]. Samuti täheldati, et krüsiinravi võib märkimisväärselt indutseerida dopamiini taseme taastumist hipokampuses ja aju prefrontaalses ajukoores [66].

Pärast neuronitest sekretsiooni metaboliseeritakse dopamiin MAO ja COMT (DOPAC ja HVA) ensüümide ning teatud määral alkoholi/aldehüüddehüdrogenaasi poolt [64]. Krüsiin inhibeerib MAO-A ja MAO-B aktiivsust [61,67] ning hoiab ajus dopamiini taset. Lisaks kaitseb selle manustamine dopamiini, DOPAC ja HVA tasemete muutuste eest PD-indutseeritud loomade ajus [65,68], toetades krüsiini terapeutilist potentsiaali PD korral.

3.5. Chrysini neuroprotektiivne roll GABA mimeetilise toime kaudu

GABA on ajus kõige olulisem inhibeeriv neurotransmitter. Sellel on eksponeeritud aneuroprotektiivnemõju, pärssides ajukahjustust, neuronite kahjustusi, autofagiat (Bcl{0}}/Bax suhte ülesreguleerimise ning AKT, GSK-3 ja ERK signaalimolekulide aktiveerimise kaudu) ning neuronaalse rakusurma [69]. Sel viisil näitab GABA terapeutilist potentsiaali erinevatesneuroloogilinehäired [69,70]. Enamikul flavonoididel, sealhulgas krüsiinil, on GABA mimeetiline toime [71]. On näidatud, et Chrysin moduleerib GABAA retseptorit ja seega tühistab ärevuse ja depressioonitaolise käitumise [72–74]. Seetõttu võib see tegutsedaneuroprotektiivneGABAergilise innervatsiooni modulatsiooni kaudu.

4. Krüsiini roll erinevates neuroloogilistes häiretes

Theneuroprotektiivnekrüsiini potentsiaali on laialdaselt uuritud mitmesneuroloogilinehäired. Põhjalik nimekiri uuringutest, mis toetavad krüsiini rolli erinevatesneuroloogilinehäired on toodud tabelis 1.

Tabel 1. Eksperimentaalsed tõendid toetavadneuroprotektiivnekrüsiini roll erinevatesneuroloogilinehäired.

4.1. Chrysin AD

AD on üks levinumaid progresseeruvaid neurodegeneratiivseid häireid, mida iseloomustab dementsus, samas kui amüloid-beeta (A) oligomerisatsiooni ja tau-valgu hüperfosforüülimist peetakse olulisteks patoloogilisteks tunnusteks. Need ebanormaalsed valguagregaadid kutsuvad esile mitmesuguseid rakulisi reaktsioone (neuropõletik, mitokondriaalne düsfunktsioon, epigeneetilised muutused ja BBB muutused) ning viivad lõpuks neuronite surmani [108].

Uuringud on näidanud, et krüsiin võib avaldada AD-haiguse mudelitele kasulikku mõju. Loomade töötlemine krüsiiniga laetud magnetiliste PEGüülitud ränidioksiidi nanosfääridega on nõrgendanud A-indutseeritud mäluhäireid, tõenäoliselt hipokampuse lipiidide peroksüdatsiooni taseme languse ja antioksüdantmolekulide (GSH, GPX, katalaas, SOD, GSH) suurenemise kaudu [võimaldab neuroprotektsiooni 22,83,109]. Teises uuringus tõestati, et vaba krüsiin ja ka CN-SLN vähendavad õppimishäireid koos A indutseeritud neuropõletiku vähenemisega, vähendades IL-1, IL{{8} ekspressiooni. } ja TNF- ajus [82]. MTZ-indutseeritud hüpotüreoidismi ja sellega seotud dementsuse korral näidati, et krüsiinravi muutis mälukaotuse ümber, muutes alanenud glutamaadi taseme ja Na plus /K pluss -ATPaasi aktiivsuse [110].

4.2. Chrysin PD-s

PD on teine ​​kõige levinum neurodegeneratiivne haigus, mida iseloomustavad motoorsed (bradükineesia, jäikus, värinad) ja mittemotoorsed ilmingud (valu, põie- ja soolehäired, depressioon). Krooniline haigus muudab patsiendi sageli liikumisvõimetuks, kuna tal on kõnnak, ebaõige tasakaal ja kognitiivsed häired [5,81].

Näidati, et Chrysin avaldas kasulikku mõju PD erinevates eksperimentaalsetes mudelites. 1-metüül-4-fenüül-1, 2, 3, 6-tetrahüdropüridiini (MPTP) indutseeritud PD eksperimentaalses mudelis vähendas krüsiinravi dopamiinergiliste neuronite kadu, võib-olla leevendades apoptoosi AKT/GSK3 raja moduleerimise kaudu ja taastades BCL2 perekonna valkude tasakaalustamatuse [61]. Krüsiinravi on samuti vähendanud 6-hüdroksüdopamiini (6-OHDA) põhjustatud dopamiinergiliste neuronite kadu substantia nigra pars compacta dopamiinergilistes neuronites, leevendades oksüdatiivset stressi NRF2/HO{{14 aktiveerimise kaudu. }} rada ja neuropõletik [65,78]. Krüsiin taastas striataalse dopamiinergilise neuronaalse kaotuse ja parandas dopamiini ringlust juttkehas [77], toetades krüsiini kaitsvat toimet motoorsete funktsioonide suhtes [76].

4.3. Chrysin epilepsiaga

Epilepsia on laastavneuroloogilinehäire, mida iseloomustavad provotseerimata korduvad krambid, mis võivad olla tingitud ebanormaalsest neuronaalsest aktiivsusest. Epilepsia patomehhanism pole veel täielikult teada. Siiski võib ergastava ja inhibeeriva neurotransmissiooni tasakaalustamatus ajus kaasa aidata krambihoogude tekkele ja levimisele. Lisaks peetakse tõenäoliseks põhjuseks aju ioonikanalite ekspressiooni muutusi [111–113].

Passiflora incarnata L. hüdroetanoolne ekstrakt, selle vesivorm (PIAE) ja Passiflora incarnata hüdroetanoolekstrakt (PIHE) sisaldavad toimeainena krüsiini. Näidati, et nende manustamine vähendab pentüleentetrasoolist (PTZ) põhjustatud krambihoogude tekkeaega, samuti raskusastet ja liikumatuse perioodi [86,87]. Pyrus pashia puuviljade etanooliekstrakti (mis sisaldab toimeainena krüsiini) manustamine avaldas PTZ-indutseeritud krampide korral krambivastast toimet koos antioksüdantse toimega [85].

mis on acistanchejaoksParkinsoni tõbi

4.4. Chrysin MS-s

MS on suhteliselt levinud kesknärvisüsteemi haigus, mida iseloomustab põletikuline demüelinisatsioon. Müeliini ümbris on oluline aju ja seljaaju neuronaalsete aksonite kaitseks ning SM-i peetakse autoimmuunhaiguseks. MS patogeneesi jäljendamiseks ja terapeutiliste sekkumiste uurimiseks kasutatav loommudel on eksperimentaalne autoimmuunse entsefalomüeliidi (EAE) mudel. On näidatud, et krüsiini manustamine MS loomahaiguste mudelites parandas kliinilisi tulemusi. Lisaks on histooni deatsetülaasi inhibiitoreid (HDACi) pakutud potentsiaalsete tõhusate ainetena neuropõletikuliste haiguste, sealhulgas MS-i korral, kuna needneuroprotektiivneja immunosupressiivsed toimed. Chrysin võib blokeerida HDAC ekspressiooni ja vähendada neuropõletikku EAE mudelis [114]. Samuti põhjustab see kehakaalu langust, alandades loomadel tsütotoksilisust, mis viitab sellele, et HDAC inhibeerimine krüsiini poolt võib olla kasulik näriliste EAE mudelis [93].

Krüsiinil võib olla ka märkimisväärne mõju inimese DC-dele (dendriitrakkudele). See võib täiendavalt elimineerida perifeerse vere mononukleaarsete rakkude (PBMC) monotsüüte in vitro ja inhibeerida põletikuliste tsütokiinide tootmist koos lipopolüsahhariidi (LPS) poolt stimuleeritud PBMC-de metaboolse aktiivsusega. Lisaks näidati, et Chrysin indutseerib DC-des fenotüüpseid ja funktsionaalseid muutusi [94]. Kokkuvõttes näitavad need leiud, et krüsiiniga töödeldud m-DC-d võivad vähendada HLA-DR kostimuleerivaid molekule ja indutseerida T-rakkude proliferatsiooni. Seetõttu on tehtud ettepanek, et krüsiini inhibeeriv toime antigeeni esitlusele võib mängida olulist rolli EAE ja MS patogeneesis [109]. Lisaks on teatatud, et krüsiin inhibeerib veresoonte rakkude adhesioonimolekuli - 1 ekspressiooni NF-KB/MAPK signaaliülekande pärssimise kaudu, mis on samuti olulisel määral seotud MS patogeneesiga [46].

4.5. Chrysin traumaatilise ja isheemilise ajukahjustuse korral

TBI-d peetakse üheks levinumaks etioloogiaksneuroloogilinehäired. TBI-l on erinevad kliinilised tunnused, sealhulgas vähenenud erksus, tähelepanu, mälukaotus, nägemise halvenemine, lihasnõrkus jne. On näidatud, et ravi krüsiiniga vähendab TBI-st põhjustatud okulomotoorset düsfunktsiooni ja mäluhäireid, inhibeerides neuropõletikku ja apoptoosi närvisüsteemi ülesreguleerimise kaudu. Bcl-2 perekond ja Baxi valgu allareguleerimine [62,89]. Teises uuringus toetas chrysin TBI-ga seotud ärevuse ja depressioonitaolise käitumise leevendamist. Lisaks on näidatud, et ravi krüsiiniga (10 ja 20 mg/kg) vähendab isheemilise insuldi järgset ajuturset [89]. Chrysin vähendas veelgi post-isheemilist vigastust, leevendades põletikueelsete tsütokiinide (TNF- ja IL{12}}) ekspressiooni, samuti vähendades proapoptootilist (Bax) ja suurendades anti-apoptootilise (Bcl2) valgu ekspressiooni, seega pingutadesneuroprotektiivnemõju [45,89].

4.6. Chrysin Gliomas

Glioomid on kõige levinumad ajukasvajad, mis on põhjustatud gliiarakkude ebanormaalsest proliferatsioonist ja mis esinevad nii ajus kui ka seljaajus. Gliaarakud, sealhulgas astrotsüüdid, oligodendrotsüüdid ja mikrogliia, toetavad neuronaalset funktsiooni. On näidatud, et taruvaigust leitud ühendid, nagu CAPE ja krüsiin, võivad pärssida NF-KB signaalirada, mis on glioomi arengu ja progresseerumise võtmeteel [115]. Lisaks on täheldatud, et taruvaigu etanoolne ekstrakt interakteerub TMZ kompleksiga ja võib pärssida glioblastoomi progresseerumist [115].

Krüsiinravi peatab glioomirakutsükli G1 faasis, suurendades P21 (waf1/cip1) valku ja aktiveerides P38-MAPK [100]. Krüsiin koos männiokkaekstraktidega võib reguleerida O-6-metüülguaniin-DNA metüültransferaasi (MGMT) supressiooni ja AKT signaaliülekannet, mis mängivad gliomageneesis võtmerolli [99]. Chrysinil oli GBM8901 rakkudes võrreldes teiste ühenditega (PWE, pinotsembriin, tilirosiid) suurem glioblastoomivastane toime. Seda seostati GBM8901 rakkudes vähenenud kasvuga vahemikus 25 kuni 100 uM ajast sõltuval viisil [99]. Kuid erinevalt teistest ühenditest ei kahjustanud krüsiin teisi gliiarakuliine (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 ja roti segagliiarakud), mis viitab sellele, et sellel võib olla spetsiifilisi glioblastoomivastaseid omadusi ilma normaalseid rakke mõjutamata. 99]. Kaspaas-3 ja polü(ADP-riboos) polümeraasi (PARP) lõhustamist tuvastati täiendavalt krüsiiniga töötlemisel ning see vähendab proliferatsiooni ja indutseerib kõrgetel kontsentratsioonidel apoptoosi [98].

4.7. Chrysini võimalikud piirangud ja leevendamisstrateegiad

Prekliinilised tõendid toetavadneuroprotektiivnekrüsiini roll; kliinilised uuringud on aga piiratud ühendi halva biosaadavuse tõttu [116,117]. Madal biosaadavus (alla 1 protsendi) on peamiselt tingitud selle halvast vees lahustuvusest, samuti ulatuslikust presüsteemsest ja esmase passaaži metabolismist [118, 119]. Suurem osa manustatud krüsiinist jääb imendumata ja eritub väljaheitega, mis annab tunnistust selle halvast biosaadavusest [118, 120–122]. Seetõttu tuleks krüsiini biosaadavuse parandamiseks eelistada erinevaid lähenemisviise. Keemiliselt saab krüsiini põhilist karkassi muuta, et saavutada parem biosaadavus ja metaboolne stabiilsus, säilitades selleneuroprotektiivnemehhanismid. Preparaadipõhised lähenemisviisid aju biosaadavuse suurendamiseks näivad olevat sobivad, säilitades samal ajal selle neuroprotektiivsed mehhanismid.

Viimastel aastatel on uuringud keskendunud mitmete ravimvormide väljatöötamisele, et parandada krüsiini efektiivsust, ületades madala biosaadavuse probleemi. Nanoformuleerimise lähenemisviisid on parandanud aju biosaadavust. Näidati, et krüsiiniga laetud naatriumoleaadil põhinevad nanoemulsioonid inhibeerivad krüsiini konjugatsiooni esimesel läbimisel glükuroniidiga ja põhjustasid maksimaalse plasmakontsentratsiooni 4-kordse suurenemise [119]. Krüsiiniga laetud PLGA-PEG nanoosakeste koostis suurendas krüsiini rakkude omastamist T47D ja MCF7 rakuliinides [123]. Lisaks töötati välja krüsiini kaaskristallid tsütosiini ja tiamiinvesinikkloriidiga, et suurendada lahustumis- ja lahustumiskiirust 3-4- korda, ning seega tuvastati krüsiini imendumine in vivo ja in vitro uuringutes paranenud [124]. Krüsiiniga laetud tahkete lipiidide nanoosakeste arendamine parandas suukaudset biosaadavust jms.neuroprotektiivnemõju väiksemate annuste korral [125]. Hiljuti tõstis krüsiiniga laetud biotiiniga konjugeeritud nanostruktureeritud lipiidikandjate (NLC) väljatöötamine edukalt krüsiini maksimaalset plasmakontsentratsiooni 5–8- korda [126]. Üldiselt on nanoformuleerimise lähenemisviis parandanud biosaadavust ja metaboolset stabiilsust, säilitades samal ajal neuroprotektiivse toime. Lisaks sellele ei ole selle lähenemisviisi sobivus krüsiini biosaadavuse parandamiseks veel kliinilises seadistuses kindlaks tehtud.

cistanche taim

4.8. Järeldused ja tulevikuväljavaated

Uued eelkliinilised tõendid on näidanud, et flavonoidid on paljulubav selgroog tulevases ravimiarenduses, mis on seotudneuroloogilinehaigused. Chrysin on kujunenud tõhusaks flavonoidiks ja pälvinud ulatuslikku uurimistööd. TheneuroprotektiivneKrüsiini toimet on demonstreeritud selle antioksüdantse, põletikuvastase, apoptootilise ja MAO-d inhibeeriva potentsiaali kaudu. Vaatamata mitmetele eelkliinilistele uuringutele, mis rõhutavad krüsiini usutavat rolli erinevatesneuroloogilinehäirete korral puuduvad praegu kliinilised tõendid, peamiselt selle halva biosaadavuse ja metaboolse stabiilsuse tõttu. Krüsiini ja nanopreparaatide sünteetiliste analoogide väljatöötamine võib olla paljulubav strateegia krüsiiniga seotud farmakokineetiliste väljakutsete ületamiseks. Spetsiifiliste ajule suunatud nanopreparaatide edasiarendamisel ja krüsiini intranasaalsel manustamisel võib olla täiendavaid eeliseid aju biosaadavuse parandamisel, esimese läbimise efektist möödahiilimisel ja tulevaste kliiniliste uuringute aluse loomisel.

Autori kaastööd: Conceptualization, AM ja EA; metoodika, RB, PSM, AM; formaalne analüüs, AM, NK; uurimine, RB, AM; ressursid, RB, PSM; andmete kureerimine, AM, RB; kirjutamine — esialgse eelnõu ettevalmistamine, AM, RB, PSM; kirjutamine – läbivaatamine ja toimetamine, CP, YNP, EA; visualiseerimine, AM; juhendamine, AM, EA, CP Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: see töö ei saanud välist rahastamist.

Institutsioonilise läbivaatamise nõukogu avaldus: ei kohaldata.

Teadliku nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus: selles uuringus uusi andmeid ei loodud ega analüüsitud. Andmete jagamine selle artikli puhul ei kehti.

Tänuavaldused: Autor (AM) soovib tunnustada keemia- ja väetisministeeriumi farmaatsiaosakonda, Govt. Indiast ja Guwahatis asuvast riiklikust farmaatsiahariduse ja teadusuuringute instituutist (NIPER) vajaliku infrastruktuuri ja rajatiste jaoks. Pildid olid "Loodud koos BioRender.com-iga".

Huvide konflikt: autorid kinnitavad, et selle tööga ei ole seotud huvide konflikti.