Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorite nefrotoksilisus: ebaproportsionaalsuse analüüs aastatel 2013–2020 Ⅱ

Arutelu

Statistilised analüüsid on kasulikud vahendid

Tabelis 6 on esitatud teave kogu- ja spetsiifilise ICI arvu kohta 2*2 situatsioonitabelites ja arvutustulemused ebaproportsionaalsuse analüüsi abil. Font on paksus kirjas, kui ROR025 on suurem kui 1 või IC025 on suurem kui 0. (a) Kirjete arvneeru AEICI-de kohta teatatud. b) muude AE-dega kirjete arv, millest on teatatud ICI-de kohta. (c) Kirjete arv mis tahesneeru AEteiste ravimite jaoks. d) muude ravimite muude kõrvaltoimete kohta teatatud kirjete arv. ROR, aruandluskoefitsient; ROR025, ROR-i 95% usaldusvahemiku alumine ots; IC, teabekomponent; IC025, IC 95% usaldusvahemiku alumine ots.

Joonis 1. Kõik signaalid, mis näitavad immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitori (ICI) ravimite tõenäosussuhteid (ROR) üksikasjalike nefrotoksiliste kõrvalnähtude (AE) korral. PT, eelistatud termin; ROR025, ROR-i 95% usaldusvahemiku alumine ots. ROR025, mis on suurem kui 1, loeti signaaliks.

25% EHHINAKOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDIGA LOODUSLIK ORGAANILINE KISTANŠEKSTRAKT NEERUTUNGIMISEKS KLÕPSA SIIA

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Lisateabe saamiseks ostke:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

signaalide tuvastamise abistamiseks spontaansetes aruandlussüsteemides. Eelmises uuringus valiti ROR ebaõigeks kodakondsuse analüüsi algoritmiks, et iseloomustada ICI-ga seotud kõrvalnähtude spektrit, sagedust ja kliinilisi tunnuseid (Raschi et al. 2019). Ükski individuaalne lähenemine signaalide tuvastamiseks ei ole aga piisav ja teiste meetodite samaaegne kasutamine on hädavajalik (van Puijenbroek et al. 2002). Seetõttu kasutatakse selles uuringus kahte meetodit, ROR ja BCPNN. Tähelepanu tuleb pöörata ajavahemike valikule. Eelmises uuringus kasutati kahtlustatavate sõelumiseks andmekaevanduses ebaproportsionaalsust ja Bayesi analüüsikahjulikud mõjud neerudelepärast erinevate ICI-de manustamist, FAERS-i alusel jaanuarist 2004 kuni septembrini 2019 (Chen et al. 2020). ICI suhteliselt suurem turg, ipilimumab, kanti aga börsile 2011. aastal. Üleliigsed andmed suurendavad analüüsitulemusi tõenäosusvigade osas. Meie uuring on ravimiohutuse järelevalve uuring ICI-ga seotud neph-toksilisuse kohta, mis põhineb enam kui 50 miljonil kirjel sobival perioodil. See muudab meie järelduse teiste uuringutega võrreldes stabiilsemaks.

Joonis 2. Kõik signaalid, mis näitavad immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitori (ICI) ravimite teabekomponente (IC) üksikasjalike nefrotoksiliste kõrvalnähtude (AE) korral. PT, eelistatud termin; IC025, IC 95% usaldusvahemiku alumine ots. IC025, mis on suurem kui 0, loeti signaaliks.

Nefrotoksilisus soo alusel

Võrreldes meespatsientidega teatati nefrotoksilistest kõrvalnähtudest rohkem kui naispatsientide seas (63,66% vs. 29,96%). Tulemus näitab, et mehed on pärast ravi ICI-ravimitega suure riskiga nefrotoksiliste kõrvaltoimete tekkeks. Seda on kinnitanud ka varasemad uuringud (Chen et al. 2020). Meeste ja naiste nefrotoksilisuse esinemissageduse erinevuse põhjus võib olla seotud suguhormoonide tasemega. Meessuguhormoonidel on kahjulik mõju oksüdatiivse stressi suurenemise, reniin-angiotensiini süsteemi aktiveerimise ja kahjustatud neerude fibroosi süvenemise näol, naissuguhormoonidel aga renoprotektiivne toime (Valdivielso et al. 2019). Seetõttu peaks ICI-ravimite kliiniline rakendamine keskenduma nefrotoksilisuse esinemisele meespatsientidel.

Täieliku nefrotoksilisuse seos ICI kogukasutuses Neer on elutähtis organ uriini tootmiseks, elektrolüütide ja vee reguleerimiseks ning toitainete ja metaboliitide homöostaasiks organismis (Liu et al. 2019). Ravimid on suhteliselt tavaline neerukahjustuse põhjus (Markowitz ja Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino jt 2007; Izzedine jt 2009; Moffett ja Goldstein 2011; Hoste jt 2015). Ravimitest põhjustatud nefrotoksilisus esineb sagedamini haiglaravil, eriti intensiivravi osakonnas (Mehta et al. 2004; Uchino jt 2007; Moffett ja Goldstein 2011; Hoste jt 2015) ning seda mõjutab loomupärane nefrotoksiline potentsiaal ravim, patsiendi põhiomadused, mis suurendavad neerukahjustuse riski ning potentsiaalselt rikkuva aine metabolismi ja eritumist neerude kaudu (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz ja Perazella 2005). Kontrollrühm võib väljendada suuremat osakaaluneerutoksilisus.Samuti võivad ICI-kirjed väljendada liiga palju muid elundisüsteemi toksilisi toimeid, mille tulemusena ei pruugi ilmneda olulist seostneeru AEja ICId.

Nefrotoksilisus ja atesolisumab

Theneerudkoosnevadglomerulid ja torukesed. Atesolisumabi rühmas ei ilmne iga osa toksilisuse tendentsi (tabel 7), mis võib olla tingitud selle ravimi mehhanismist. Atesolisumab on konstrueeritud humaniseeritud monoklonaalne IgG1 antikeha, mis seondub selektiivselt PD-L1-ga ja hoiab ära selle koostoime PD-1 ja B7.1-ga, säästes samal ajal PD-L2 ja PD-1 vahelist koostoimet. Mingil määral võib atesolisumabil olla suurem PD-L1 retseptorite isu, mis on hajutatud üle neeru, mida peaksid kinnitama empiirilisemad uuringud.

Tõestatud nefrotoksilisus ja ICI-d

Tulemused näitavad sedaäge neerukahjustus,IgAnefropaatia ja nefriit näitavad olulist erinevust osaliste ICI-dega ning mõned neist signaalidest olid tugevamad kui teised (joonis 2). See võib olla seotud ICI mehhanismiga. CTLA-4 on osa B7:CD28 immunoglobuliinide perekonnast, mida leidub T-rakkude pinnal ja mis edastab T-rakkudele inhibeeriva signaali. PD-1 ekspresseerub T-rakkudel ja seondub selle ligandidega PD-L1 ja PD-L2, mida ekspresseeritakse vähirakkudes ja teistes immuunrakkudes. Antikehad PD-1 vastu, nagu nivolumab, pembrolizumab ja palivisumab, või PD-L1, nagu MEDI4736 ja MPDL3280A, suurendavad kasvajavastast T-raku vastust, blokeerides PD1 ja PD-L1 vastastikmõju, et vältida T-d. -rakkude inaktiveerimine (Curran et al. 2010). Äge neerukahjustus, IgA nefropaatia ja nefriit on keerulised haigused, millel on palju alatüüpe ja haiguse põhjuseid on palju (Cortazar et al. 2016; Mamlouk jt 2019). Varasemad uuringud ei ole suutnud patoloogilist mehhanismi täpsustada. Kuid kindel on see, et muutused immuunsüsteemis mõjutavad teisi kudesid, mis on kooskõlas inimkeha omadustega.

Autoimmuunne nefriit ja ICI-d

Tulemused näitavad, et autoimmuunne nefriit ja mitmed ravimid on seotud, sealhulgas atesolisumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), tsemiplimab (ROR025=375.35, IC{{). 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) ja pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Varasemates uuringutes pole seda mainitud. Autoimmuunne nefriit on haigus, mis on põhjustatud autoimmuunsüsteemi kahjustusest. Eespool nimetatud ICI-de meditsiiniline mehhanism on autoimmuunse nefriidi puhul väga oluline. Seetõttu peavad meditsiinitöötajad kliinilises kasutuses pöörama tähelepanu selliste patsientide füüsilisele seisundile.

Järeldus

Selles uuringus hinnati põhjalikult ICI-de seost ja potentsiaalset nefrotoksilisust tegelikust praktikast. Üldiselt ei tuvastatud olulist seost ICI ja neeru kõrvaltoimete vahel, samas kui nefrotoksilisusega seotud kõrvaltoimete ja atesolisumabi kogusumma vahel oli oluline erinevus. Ja mitmes ICI immunoteraapia strateegias tuvastati klassispetsiifiline nefrotoksilisus. Osalised tulemused olid kooskõlas varasema kirjandusega. Tulemused näitavad, et äge neerukahjustus, IgA nefropaatia ja nefriit näitavad olulist erinevust osaliste ICI-dega. Samal ajal on ilmnenud ka avastusi. Autoimmuunne nefriit ja mitmesugused ravimid on seotud, sealhulgas atesolisumab, tsemiplimab, ipilimumab, nivolumab ja pembrolizumab. ICI kliinilisel kasutamisel tuleb tähelepanu pöörata patsientidele, eriti meespatsientidele ja eakatele patsientidele, kellel on äge neerukahjustus, nefriit, autoimmuunnefriit ja muudnefrotoksilineAES. Seotud AE ofnefrotoksilisusarstid peavad seda meelde tuletama.

Tänuavaldused

Seda uuringut rahastasid Hiina riiklik loodusteaduste fond (81303315) ja Liaoningi provintsi loodusteaduste sihtasutus (20180550342).

Viited

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. ja Li, X. (2020)Neerude kõrvaltoimedpärast erinevate immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorite režiimide kasutamist: turustamisjärgsete seireandmete tegelik farmakoepidemioloogiline uuring. Cancer Med., 9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS jt. (2016)

Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitoritega seotud ägeda neerukahjustuse kliinilised patoloogilised tunnused. Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD-1 ja CTLA-4 kombinatsiooni blokaad laiendab infiltreeruvaid T-rakke ja vähendab regulatiivseid T- ja müeloidrakke B16 melanoomi kasvajates . Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos , K. et al. (2019) Nivolumab pluss ipilimumab kaugelearenenud mitteväikerakulise kopsuvähi korral. N. Ingl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A. jt. (2015)

Ägeda neerukahjustuse epidemioloogia kriitiliselt haigetel patsientidel: rahvusvaheline AKI-EPI uuring. Intensiivravi Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorite põhjustatud kõrva- ja labürinditoksilisus: ebaproportsionaalsuse analüüs aastatel 2014–2019. Immunotherapy, 12, 531-540.