Sirtuiinid neerude tervise ja haiguste korralⅣ

äge neerukahjustus

Sõltumata esialgsest vigastusest mängivad düsfunktsioon ja tubulaarsete epiteelirakkude kadu ägeda neerukahjustuse (AKI) arengus võtmerolli. Selles kontekstis on mitokondriaalne düsfunktsioon tuvastatud kui varaseim patoloogiline märk, mis eelneb tubulaarsete rakkude kadumisele. Kooskõlas selle tähelepanekuga näitavad kogunevad tõendid, et SIRT1-l on AKI-s kaitsev roll. SIRT1 neerutuubulite rakuspetsiifiline üleekspressioon on piisav, et kaitsta hiirtel tsisplatiini poolt indutseeritud AKI eest. AKI isheemia-reperfusioonikahjustuse (IRI) mudelis on mitokondriaalse biogeneesi ja oksüdatiivse hingamise soodustamiseks vajalik SIRT1-sõltuv PGC1 deatsetüülimine. Säilitage energiavarustus kanalite parandamiseks pärast vigastust. Kooskõlas selle tulemusega süvendas SIRT1 vaigistamine oluliselt neerude IRI-d. SIRT1 võime kaitsta neeru vigastuste eest on tingitud ka selle rollist neerutuubulite epiteelirakkude põletikulise reaktsiooni pärssimisel, suunates NF-κB ja Nrf2 radu. Need leiud annavad teoreetilise aluse SIRT1 aktivaatorite, sealhulgas flavonoidide, AMPK agonisti 5-aminoimidasool-4- karboksamiidribonukleotiidi (AICAR) ja resveratrooli kasutamiseks AKI ennetamiseks.

Klõpsake neeruhaiguse jaoks Cistanche

On näidatud, et SIRT6 üleekspressioon nõrgendab tsisplatiinist põhjustatud neerukahjustusi. SIRT6 inhibeerib ERK1 ja ERK2 ekspressiooni, deatsetüülides histooni H3K9, inhibeerides seeläbi põletikku ja apoptoosi. Võimaliku kliinilise tähtsusega SIRT6 ekspresseerub emaste, kuid mitte isaste hiirte vigastatud neerudes, mis viitab sellele, et SIRT6 võib olla AKI-s emase kaitse molekulaarne determinant.

Kuna AKI-s domineerib muutunud mitokondriaalne homöostaas, on mitokondriaalsete SIRT-de, eriti SIRT3 roll väga huvitav teema. Tsisplatiiniga indutseeritud AKI hiiremudelis seostati neerude SIRT3 valgu ekspressiooni vähenemist oksüdatiivse stressi markerite akumuleerumise ja suurenenud mitokondriaalse lõhustumisega, mis tulenes Opa1 hüperatsetüülimisest ja allareguleerimisest. On näidatud, et SIRT3 reguleerib Opa1 ekspressiooni ATP-sõltuva tsingi metalloproteaasi YME1L1 deatsetüülimise ja inaktiveerimise kaudu, kiirendades Opa1 lõhustumist ja põhjustades mitokondriaalse võrgu killustumise. Samamoodi säilitab SIRT3 Mfn2 ubikvitinatsiooni ja lagunemist neeru IRI-s. Need andmed viitavad sellele, et mitokondriaalse dünaamika tasakaalustamatus SIRT3 puudulikkusest põhjustatud killustatuse suhtes on AKI erinevates eksperimentaalsetes mudelites ühendav tunnus, mis põhjustab mitokondriaalset läbilaskvust, ATP ammendumist, ROS-i ületootmist ja apoptootilise faktori vabanemist. SIRT3 mitteliigne roll AKI-s leidis kinnitust, kuna SIRT3-puudulikel hiirtel esines pärast tsisplatiini manustamist metsikut tüüpi hiirtega võrreldes raskem haigus ja enneaegne surm. Nende uuringute tulemus on see, et SIRT3 on potentsiaalne sihtmärk farmakoloogiliseks sekkumiseks AKI leevendamiseks. AICAR võib taastada SIRT3 ekspressiooni ja aktiivsuse metsiktüüpi hiirtel, parandada neerufunktsiooni ja vähendada neerutuubulite kahjustusi, kuid SIRT3 knockout hiirtel sellel sellist toimet ei ole. Teistel potentsiaalsetel SIRT3 aktivaatoritel, nagu kurkumiin, flavonoidid, resveratrool, silibiniin ja stanokaltsiin, on samuti kaitsev toime eksperimentaalse AKI vastu.

Alternatiivne strateegia SIRT3 taastamiseks ja aktiveerimiseks on NAD+ lisamine. Hiiremudelites on NAD+ prekursorite nikotiinamiidmononukleotiidi (NAMN) ja nikotiinamiidribosiidi (NR) lisamisel AKI-le kaitsev toime. NAD+ biosaadavus väheneb oluliselt, kui tsisplatiin indutseerib neerutuubulite epiteelirakkudes AKI, mõjutades seeläbi negatiivselt SIRT3 aktiivsust. Inimese nabanöörist pärinevate mesenhümaalsete tüvirakkude (UC-MSC) koosinkubeerimine tsisplatiiniga kahjustatud neerutuubulite rakkudega kutsub esile mitmete NAD+ biosünteesiraja võtmeensüümide ülesreguleerimise, kaasa arvatud need, mis mängivad rolli päästerajal Nikotiinamiidfosforibosüültransferaas NAMPT) ja kinureninaasi funktsioon de novo rajal (joonis 2c). Nende ensüümide ülesreguleerimisega kaasnes NAD + taseme ja SIRT3 aktiivsuse taastumine tsisplatiiniga ravitud hiirte neerukoes. Teadlased leidsid ka, et UC-MSC-d suurendasid SIRT3 aktiivsust, võimaldades tervetel mitokondritel läbida rakkudevahelist ülekannet tubulaarsete epiteelirakkude vahel tubuliinirikaste projektsioonide kaudu, mis hõlbustas kahjustatud torukujuliste rakkude vahelist bioenergeetikat. Need mõjud väljenduvad UC-MSC-de kaitsvas mõjus neerufunktsioonile ja mitokondriaalsele homöostaasile AKI hiirtel SIRT3 NAMPT ja PGC1 ülesreguleerimise kaudu. Erinevalt teiste SIRT-de kaitsvast mõjust on kaks hiireuuringut näidanud, et SIRT7-l on AKI protsessis kahjulik roll, kuid patoloogiline mehhanism pole veel selge.

Seevastu SIRT1 soodustab autoantikehade tootmist ja tsüstide moodustumist autoimmuunse neeruhaiguse ja polütsüstilise neeruhaiguse korral, samas kui SIRT7 kutsub esile põletikulisi reaktsioone ägeda neerukahjustuse korral.

SIRT-de rollist AKI-ga patsientidel on vähe teada. Siiski on teatatud, et haiglaravil viibivatel patsientidel, kellel on kõrge AKI risk, on NAD biosüntees kahjustatud. See leid viitab sellele, et NAD+ taset tõstvate ravimeetodite kasutamine, mis sarnaneb eksperimentaalsetes mudelites uuritutega, võib olla väärtuslik neerukaitsestrateegia AKI-ga patsientidele.

diabeetiline nefropaatia

Diabeetiline neeruhaigus (DKD) on peamine neerupuudulikkuse põhjus kogu maailmas ja on ka südame-veresoonkonna haiguste riskitegur. SIRT-sid on DKD-s põhjalikult uuritud, kuna neil on oluline roll raku metabolismi reguleerimisel.

SIRT1 agonistid võivad parandada metaboolseid parameetreid, nagu glükoositaluvus ja insuliiniresistentsus, ning pikendada diabeetiliste loomade ellujäämisaega. Lisaks nendele positiivsetele metaboolsetele mõjudele piirab SIRT1 otseselt podotsüütide kahjustusi. DKD hiirtel suurendab SIRT1 tingimuslik podotsüütide deletsioon proteinuuriat ja süvendab neerukahjustust. SIRT1 kaitsev toime on seotud STAT3 ja NF-κB p65 subühikute suurenenud atsetüülimisega podotsüütides. Lisaks võib vähenenud SIRT1 ekspressioon põhjustada glomerulaarset FOXO4 hüperatsetüülimist ja pro-apoptootiliste tegurite esilekutsumist DKD hiirtel. NAD+ prekursori NAMN lühiajaline rakendamine saavutas neerude kaitse SIRT1 ja NAD+ päästeradade ülesreguleerimise kaudu varajastes DKD hiiremudelites. Kooskõlas nende tõenditega on SIRT1 diabeediga patsientide glomerulites alareguleeritud ja SIRT1 suurendamisele suunatud dieedi sekkumine vähendas DKD-ga patsientidel arenenud glükoosi lõpptoodete taset ja taastas antioksüdantide kaitse.

Diabeedi põdevatel hiirtel on vähenenud SIRT6 ekspressioon ja AMPK defosforüülimise tase, millega kaasneb ebanormaalne mitokondriaalne morfoloogia ja progresseeruv neerukahjustus. Kõrge glükoosisisaldusega roti mesangiaalrakkudes, mis on DKD in vitro mudel, reguleerib SIRT6 alla miR-33a-5p-sõltuv rada. Streptotsototsiini (STZ) indutseeritud diabeetilistel hiirtel parandab tsircRNA E3 ubikvitiini-valgu ligaas (circRNA circ ITCH) neerupõletikku ja -fibroosi, inhibeerides miR-33a-5p ja suurendades seeläbi SIRT6 ekspressiooni. SIRT6 reguleerib fibroosi, seondudes otseselt Smad3-ga ja deatsetüülides seda, takistades selle tuuma akumuleerumist ja geenide transkriptsioonilist aktiivsust, mis on seotud epiteeli-mesenhümaalse ülemineku ja neerufibroosiga. STZ-indutseeritud diabeetilistel hiirtel suurendas SIRT6 tubulaarne rakuspetsiifiline deletsioon fibrootilist fenotüüpi, suurendades maatriksi metalloproteinaasi Timp1 ekspressiooni ja rakuvälise maatriksi ladestumist. SIRT6 üleekspressioon kaitses ka STZ-indutseeritud podotsüütide kahjustusi DKD rottidel, polariseerides makrofaagid kaitsva M2 fenotüübini ning piirates interleukiini ja tsütokiini tootmist. Arvatakse, et SIRT6 mängib rolli immuunvastuse reguleerimisel ja neerude kaitsmisel põletikuliste kahjustuste eest DKD korral. SIRT6 ekspressioon on inhibeeritud ka DKD patsientide podotsüütides.

SIRT3-l on ka kaitsev roll DKD puhul. SIRT3 üleekspressioon neerutuubulite rakkudes pärsib ROS-i akumuleerumist, reguleerides üles Akt-FoxO signaalirada, hoides seeläbi vastu hüperglükeemia poolt vahendatud neerurakkude apoptoosile. SIRT3 ekspressioon on hiirte ja DKD patsientide neerudes vähenenud. Honokiol võib selektiivselt aktiveerida SIRT3, vähendada proteinuuriat ja parandada glomerulaarkahjustusi diabeetiliste hiiremudelite puhul (BTBR ob/ob hiired). See renoprotektiivne toime tugineb honokiooli poolt indutseeritud SIRT3 aktiveerimisele, mis kaitseb mitokondriaalset funktsiooni ja ultrastruktuuri, aktiveerides SOD2 ja taastades glomerulaarraku PGC1 ekspressiooni.

Teisest küljest suurendab Sirt3 puudumine hiirtel kõrge rasvasisaldusega dieedist põhjustatud neeruhaiguse raskust, mis on inimestel sarnane metaboolse sündroomiga. Sel juhul põhjustab Sirt3 puudulikkus lipiidide akumuleerumist ja mitokondriaalseid kahjustusi neerutuubulites. Emakaväline lipiidide kogunemine neerutuubulitesse on DKD-ga patsientide oluline patoloogiline tunnus, mis tuleneb skeletilihaste ja rasvkoe poolt toodetava hormooni meteoriiditaolise valgu (Metrnl) taseme langusest. Metrnl võib aktiveerida SIRT3-AMPK signaalitelje, säilitada mitokondriaalse homöostaasi, soodustada termogeneesi ja seeläbi vähendada lipiidide akumulatsiooni. Rekombinantse Metrnli kasutamine võib vähendada lipiidide akumulatsiooni ja parandada neerukahjustusi diabeetilistel hiirtel, mis viitab sellele, et SIRT3 võib uue mehhanismi kaudu DKD progresseerumist edasi lükata.

Kuidas Cistanche ravib neeruhaigust?

Cistancheon traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud erinevate terviseseisundite, sealhulgasneerudhaigus. See on saadud kuivatatud vartestCistancheDeserticola, taim, mis pärineb Hiina ja Mongoolia kõrbetest. Tistanche peamised aktiivsed komponendid onfenüületanoidglükosiidid, ehhinakosiidjaakteosiid, millel on leitud olevat kasulik mõju neerude tervisele.

Neeruhaigus, tuntud ka kui neeruhaigus, on seisund, mille korral neerud ei tööta korralikult. Selle tulemuseks võib olla jääkainete ja toksiinide kogunemine kehasse, mis toob kaasa mitmesuguseid sümptomeid ja tüsistusi. Cistanche võib aidata neeruhaigust ravida mitme mehhanismi kaudu.

Esiteks on leitud, et tsistanche'il on diureetilised omadused, mis tähendab, et see võib suurendada uriini tootmist ja aidata organismist jääkaineid eemaldada. See võib aidata leevendada neerude koormust ja vältida toksiinide kogunemist. Soodustades diureesi, võib tsistanche aidata ka vähendada kõrget vererõhku, mis on neeruhaiguse tavaline tüsistus.

Lisaks on näidatud, et tsitanche'il on antioksüdantne toime. Oksüdatiivne stress, mis on põhjustatud tasakaalustamatusest vabade radikaalide tootmise ja organismi antioksüdantide kaitse vahel, mängib võtmerolli neeruhaiguse progresseerumisel. Need aitavad neutraliseerida vabu radikaale ja vähendada oksüdatiivset stressi, kaitstes seeläbi neere kahjustuste eest. Tistanche'is leiduvad fenüületanoidglükosiidid on olnud eriti tõhusad vabade radikaalide eemaldamisel ja lipiidide peroksüdatsiooni pärssimisel.

Lisaks on leitud, et tsitanche'il on põletikuvastane toime. Põletik on veel üks võtmetegur neeruhaiguse arengus ja progresseerumises. Cistanche'i põletikuvastased omadused aitavad vähendada põletikueelsete tsütokiinide tootmist ja pärsivad põletiku kohustuslike radade aktiveerumist, leevendades seega põletikku neerudes.

Lisaks on näidatud, et tsistanche'il on immunomoduleeriv toime. Neeruhaiguste korral võib immuunsüsteem olla reguleerimata, mis põhjustab liigset põletikku ja koekahjustusi. Cistanche aitab reguleerida immuunvastust, moduleerides immuunrakkude, näiteks T-rakkude ja makrofaagide tootmist ja aktiivsust. See immuunregulatsioon aitab vähendada põletikku ja vältida edasist neerukahjustust.

Lisaks on leitud, et tsistanš parandab neerufunktsiooni, soodustades neerutorude regenereerimist rakkudega. Neeru torukujulised epiteelirakud mängivad olulist rolli jääkainete ja elektrolüütide filtreerimisel ja reabsorptsioonil. Neeruhaiguse korral võivad need rakud kahjustuda, mis võib kahjustada neerufunktsiooni. Cistanche'i võime soodustada nende rakkude taastumist aitab taastada õiget neerufunktsiooni ja parandada üldist neerude tervist.

Lisaks nendele otsestele mõjudele neerudele on leitud, et tsitanche'il on kasulik mõju ka teistele keha organitele ja süsteemidele. See terviklik lähenemine tervisele on eriti oluline neeruhaiguste korral, kuna see seisund mõjutab sageli mitut elundit ja süsteemi. che on näidanud, et sellel on kaitsev toime maksale, südamele ja veresoontele, mida tavaliselt mõjutavad neeruhaigused. Edendades nende organite tervist, aitab tsistanche parandada üldist neerufunktsiooni ja vältida edasisi tüsistusi.

Kokkuvõtteks võib öelda, et cistanche on traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud neeruhaiguste raviks. Selle aktiivsetel komponentidel on diureetiline, antioksüdantne, põletikuvastane, immunomoduleeriv ja taastav toime, mis aitab parandada neerufunktsiooni ja kaitsta neere edasiste kahjustuste eest. , cistanche'il on kasulik mõju teistele organitele ja süsteemidele, mistõttu on see terviklik lähenemisviis neeruhaiguste ravis.