Meeleolusümptomid ja kroonilise väsimussündroom, mis on tingitud retsidiveeruvast-remiteeruvast hulgiskleroosist, on seotud immuunsüsteemi aktiveerumise ja kõrvalekalletega erütronis, 2. osa

3.1.2. Puuete ja MS-i raskusastme prognoosimine immuunbiomarkerite järgi

Cistanche võib toimida väsimuse ja vastupidavuse suurendajana ning eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et Cistanche tubulosa keetmine võib tõhusalt kaitsta kaaluga ujumishiirte kahjustatud maksa hepatotsüüte ja endoteelirakke, reguleerida NOS3 ekspressiooni ja soodustada maksa glükogeeni tootmist. sünteesi, avaldades seega väsimusevastast toimet. Fenüületanoidglükosiidide rikas Cistanche tubulosa ekstrakt võib märkimisväärselt vähendada seerumi kreatiinkinaasi, laktaadi dehüdrogenaasi ja laktaadi taset ning tõsta hemoglobiini (HB) ja glükoosi taset ICR hiirtel ning see võib mängida väsimusevastast rolli, vähendades lihaskahjustusi. ja piimhappega rikastamise edasilükkamine energia salvestamiseks hiirtel. Ühendi Cistanche Tubulosa tabletid pikendasid märkimisväärselt raskust kandvat ujumisaega, suurendasid maksa glükogeenivaru ja vähendasid seerumi uurea taset pärast treeningut hiirtel, näidates selle väsimusevastast toimet. Cistanchise keetmine võib parandada hiirte vastupidavust ja kiirendada väsimuse kaotamist, samuti võib seerumi kreatiinkinaasi taseme tõusu pärast koormust vähendada ja hoida hiirte skeletilihaste ultrastruktuuri pärast treeningut normaalsena, mis näitab, et sellel on mõju. füüsilise jõu suurendamiseks ja väsimuse vastu võitlemiseks. Cistanchis pikendas ka märkimisväärselt nitritiga mürgitatud hiirte elulemusaega ja suurendas tolerantsust hüpoksia ja väsimuse vastu.

Klõpsake Extreme Fatigue

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Regressioonid 1 ja 2 viidi läbi kõigi osalejate puhul (tabel 3) ja need näitavad, et märkimisväärne osa PC_puude dispersioonist (42,2%) on seletatav Th1, CIRS ja Th{7} }telg. Sellegipoolest ei õnnestunud valitud MS-i patsientide rühmas selliseid seoseid tuvastada. Regressioon nr 2 näitab, et T-rakkude kasv, CIRS ja Th1 võivad seletada märkimisväärset osa MS-i dispersioonist (53,3%), kusjuures kõik ennustajad on positiivselt seotud. Joonisel 1 on näidatud MS skoori osaline regressioon Th1 profiilil. Valitud MS-ga patsientide rühmas ennustati 17,8% MS skoori dispersioonist Th1 ja CIRS funktsioonide kombineerimisel. Kombineeritud uuringurühmas leidsime olulise pöördkorrelatsiooni PC_RBC ja PC_puude vahel (r {{20}} −0.264, p { {23}}.011, n=93) ja PC_MSSS (r=−0,251, p=0.015, n=93). Sellegipoolest ei olnud need efektid ja PC_RBC-indeksid tabelis 3 näidatud mitmes regressioonanalüüsis olulised.

3.1.3. Neuropsühhiaatriliste (NP) sümptomite ennustamine erütroni muutujate ja immuunindeksite järgi

Tegime regressioonianalüüsi, kasutades sõltuvate muutujatena neuropsühhiaatrilisi sümptomeid ja selgitavate muutujatena PC{{0}}RBC-sid, PC_RBC indekseid ja immuunprofiile (tabel 4). Regressioon nr 1 näitab, et suur osa PC_PP dispersioonist (50,6%) oli seletatav Th17-telje, valgete vereliblede arvu (WBC), CIRS-iga (kõik positiivselt seotud) ja PC_RBC-d (pöördvõrdeline). Seksi sunnitud sisestamine sellesse regressioonianalüüsi näitas, et seks ei olnud oluline (t=−0,52, p=0,607) ja PC_RBC oli oluline (t {{15). }} −2,55, p=0,013). Joonistel 2 ja 3 on näidatud PC_PP osaline regressioon vastavalt Th17-teljel ja PC_RBC-del. Lisaks näitab MSSS-i sunnitud sisestamine analüüsi (regressioon nr 2), et 56,3% PC_PP variatsioonist oli seletatav MSSS-i, valgete vereliblede, T-rakkude kasvu (positiivselt seotud) ja sooga. Regressioon nr 3 näitab, et kui kaasasime ainult patsiendid, võib 17,1% PC_PP variatsioonist seletada valgete vereliblede (positiivne seos) ja PC_erütrotsüütidega (pöördvõrdeline seos). Need seosed jäid oluliseks ka pärast seksi sisenemist, mis ei olnud oluline (t=0.52, p=0.603). Regressioonid nr 4 kuni 9 näitavad tsütokiinide ja RBC profiilide erinevate alamdomeenide skooride regressioone, võttes samal ajal arvesse demograafiliste andmete mõju. Suurim efekti suurus määrati puhtalt psühhosomaatiliste sümptomite korral, mis näitas, et 50,3% selle dispersioonist võib seletada Th17-telje, valgete vereliblede, CIRS-i (kõik positiivselt seotud) ja sooga (regressioon nr 4). PC_RBC-d avaldasid olulist mõju kõikidele alamdomeenidele, välja arvatud puhtad psühhosomaatilised, väsimus- ja unevaldkonnad. Need mõjud jäid märkimisväärseks ka pärast seksi sunniviisilist sisestamist regressioonianalüüsidesse. Suurem osa väsimuse variatsioonist (41,7%) oli seletatav neurotoksilisuse, soo ja CIRS-iga. Joonisel 4 on näidatud väsimuse osaline regressioon neurotoksilisusele.

3.2. Automaatsete lineaarsete modelleerimisanalüüside tulemused ülefitnemise vältimisega

Tabelis 5 on toodud automaatse lineaarse modelleerimise tulemused (parimad alamhulgad ülefitsiidi vältimise kriteeriumiga) PC_puuetega, PC_PP ja alamdomeeni skooridega kui sõltuvate muutujatega ning seerumi erütrooni muutujatega, WBC-ga, tsütokiinid, kemokiinid ja kasvufaktorid selgitavate muutujatena, võttes samas arvesse vanust, sugu, BMI ja suitsetamist. Regressioon nr 1 näitab, et parimad PC-puude ennustajad on IFN-, IL-17 ja sIL-RA (kõik positiivselt seotud), mis kokku selgitavad 45,9% PC-puude dispersioonist. Regressioon nr 2 näitas, et 47,4% PC_PP skoori dispersioonist võib seletada valgete vereliblede, IL-10, IL-6 (positiivselt) ja PC_RBC-dega (pöördvõrdeliselt). Alamdomeeni skoori parimad ennustajad olid valged verelibled ja erinevad tsütokiinid, sealhulgas IFN-, IL-4, IL-9, IL-10, IL-13, TNF-, MIP1A, MCP1 (kõik positiivselt) ning PC_RBC-d ja sIL-1RA (mõlemad pöördvõrdeliselt).

4. Arutelu

4.1. Immuunprofiilid edastamise faasis

Käesoleva uurimistöö esimene suurem avastus on see, et märkimisväärsel osal (50,9%) remissiooniga RRMS-i patsientidest on aktiveeritud IRS ja CIRS, M1, Th1, Th17 ja T-rakkude kasvufaktori profiil. Lisaks tegime kindlaks, et Th1 ja Th{7}}telje aktiveerimise kombinatsioon suurenenud IFN- ja IL-17 ning suurenenud CIRS-indikaatoritega on seotud MS-ga seotud puuetega. Sellisena on osal remissiooniga patsientidest pidev generaliseerunud immuunpõletikuline protsess koos suurenenud neurotoksilise võimega, mis näitab, et RRMS-i patofüsioloogilised tegurid on vaatamata ravile näiteks beetaferooni (IFN-1) ja natalisumabiga endiselt aktiivsed. .

Praegused leiud laiendavad varasemaid tulemusi, mis näitavad, et tsentraalsete ja perifeersete Th-1/Th-2 tsütokiinide, sealhulgas TNF-, IL-10, sIL-RA ja teiste IRS-i komponentide sisaldus on oluliselt suurenenud. /CIRS-i täheldatakse RRMS-i patsientidel, kes on remissioonifaasis [51,52]. Kallaur jt. tuvastas taandunud MS-ga patsientidel Th1, Th2 ja Th17 tsütokiinide tasakaalustamatuse [53]. Hollifield et al. teatasid oluliselt vähenenud TGF- ja IFN-, IL-1, T-raku mitogeeni (PHA) ja müeliini aluselise valgu tasemest perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes (PBMC) remissiooniga MS-ga patsientidel [54]. Eeldati, et aktiivne faas erineb remissioonifaasist ebanormaalsete tsütokiiniprofiilide poolest [18]. Näiteks RRMS-i ägenemise faasis (määratletakse uute või süvenevate sümptomitena, mis püsivad 24 tundi või kauem ja ilmnevad vähemalt 30 päeva pärast eelmist ägenemist) vähenes TGF- 1 oluliselt, samas kui see tsütokiin suurenes remissioonifaasis. , mis näitab ülesreguleeritud CIRS-i ja Tregi aktiivsust [55–58]. Veelgi enam, Th17 on ülesreguleeritud koos IFN- -ekspresseerivate Th17 lümfotsüütide olulise suurenemisega SM-i patsientide CSF-s retsidiivi faasis [59,60]. Lisaks täheldatakse RRMS-i puhul sageli Th17 suurenemist [61] ning IL-17A ja IL-17F on seotud retsidiivide arvuga [62].

Pidev IRS/CIRS-vastus koos ülesreguleeritud M1-, Th1- ja Th17-telje profiilidega ning IFN-i produktsiooniga remissioonifaasis võib kaasa aidata hematoentsefaalbarjääri (BBB) ​​lagunemisele ja kroonilisele neurotoksilisusele [63], ja seega demüelinisatsioon. Kesknärvisüsteemi neuropõletikku võib süvendada perifeersete põletikuliste vahendajate migratsioon läbi BBB kahjustatud aju endoteelirakkude [64]. Veelgi enam, immuunsüsteemi aktiveerimine, kas IRS või CIRS, võib põhjustada viiruse taasaktiveerumist, mis võib mängida rolli MS-i puhul. Näiteks võib suurenenud CIRS-i aktiivsus põhjustada immunosupressiooni, mis võib taasaktiveerida varjatud viirusnakkused. Pärast ägenemist võib naistel, kuid mitte meestel, ilmneda Epsteini-Barri viiruse (EBV) taasaktiveerumine B-lümfotsüütides [65]. RRMS-i suurema retsidiivide määraga kaasneb mõnede inimese endogeensete retroviiruste (HERV) suurenenud ekspressioon [66]. HERV-W perekonnast pärineva MS-ga seotud retroviiruse (MSRV) taasaktiveerimine võib põhjustada IRS-i aktiveerimist tasulise retseptori aktiveerimise kaudu, kuigi MSRV taasaktiveerimine võib tuleneda ka IRS-i aktiveerimisest [67]. Tuleb lisada, et IFN- ja IL-17 suurenenud tootmine, mis on seotud suurenenud puudega taandarengu faasis, võib autoimmuunsuses erinevate mehhanismide kaudu mängida rolli [68].

Hilisemad uuringud peaksid uurima, kas patsientide rühmal, kes on saavutanud remissiooni ja kellel on kõrgenenud immuunreaktsioonid, on eelsoodumus uute retsidiivide tekkeks või kiirenenud retsidiivide ilmnemiseks või SPMS-i üleminekuks. Uute retsidiivide ennetamiseks mõeldud ravimi sihtmärk peaks hõlmama immuunsüsteemi laiemat aktiveerimist, hõlmates M1-, Th1-, IFN-, Th17-telje-, IRS- ja CIRS-profiile, selle asemel, et sihtida immuunsüsteemi üksikut aspekti. immuunsüsteem.

4.2. MS-st tingitud immuunprofiilid ja depressioon, ärevus ja füsiosomaatilised sümptomid

Käesoleva uuringu teine ​​peamine järeldus on see, et väsimuse, depressiooni ja ärevuse skoorid on remissiooniga RRMS-i ja SPMS-iga patsientidel oluliselt kõrgemad kui tervetel kontrollidel ning et MS-ga seotud puuded remissioonifaasis on tugevalt seotud kroonilise väsimuse, depressiooni, ja ärevus, psühhosomaatilised ja autonoomsed sümptomid ning unetus. Kuna hindasime uuringule eelnenud kolme kuu jooksul HAMD, HAMA ja FF skaalasid, näitavad tulemused, et puude väikese suurenemisega kaasneb suurenenud krooniline väsimus ja kroonilised afektiivsed sümptomid. Ägenemiste ajal on depressiivsed sümptomid silmatorkavamad kui remissioonifaasis [69], kuigi teised aruanded näitavad mitteolulisi seoseid depressiivsete sümptomite ja erinevate kliiniliste faaside vahel [70].

Oluline on see, et kroonilist väsimust ja afektiivseid sümptomeid remissiooni RRMS-i faasis ennustavad suuresti Th17-telg ning suurenenud CIRS ja WBC arv koos suurenenud IL-10, IL-6, IL -9, IL-13, IL-4 ja IFN- . Sellisena võib Th17-telje ja CIRS-i suurenenud aktiveerumine RRMS-i taandumise faasis põhjustada SM-i põhjustatud kroonilist väsimust ja afektiivseid sümptomeid. Varasemad aruanded näitasid, et IL-6 on positiivselt seotud RRMS-i [2,71,72] ja PMS-i [73] põhjustatud depressiivsete sümptomitega. Kroonilise väsimussündroomi peetakse immuunpõletikuliseks haiguseks, millel on palju patofüsioloogilisi sarnasusi hulgiskleroosiga, sealhulgas mitmesugused immunoloogilised ja neuroloogilised kõrvalekalded, nagu immuunsüsteemi aktiveerumine, immunosupressioon, mitokondriaalsed düsfunktsioonid, tuumafaktor-κB suurenenud süntees ja autoimmuunsus, samuti suurenenud oksüdatiivsed kahjustused ja vähenenud antioksüdantide võime [16]. Samuti iseloomustavad depressiooni aktiveeritud IRS-i, CIRS-i ja oksüdatiivse stressi teed [27,74–76].

Varem teatati, et suurenenud IL-17, IL-6 ja TNF- (käesolevas uuringus Th17-telje komponendid) soodustavad depressiooni ja kroonilise väsimussümptomite teket. [16,27,33,49,77–82]. Huvitaval kombel leiti esimeses dokumendis, mis teatas TNF-i suurenemisest raske depressiooni korral, et selle tsütokiini sisaldus seerumis oli raske depressiooni korral kõrgem kui MS-i korral [83]. Morris ja Maes jõudsid järeldusele, et SM-i korral võib immuunsüsteemi aktiveerimine, sealhulgas Th17-telje komponentide aktiveerimine, põhjustada kroonilist väsimust ja psühhosomaatilisi sümptomeid [16].

Th17-telje komponentide neurotoksiline toime, mis mängib võtmerolli SM-i ning MS-st tingitud väsimuse ja afektiivsete sümptomite korral, tuleneb nende rollist perifeerses põletikus, soolebarjääri ja veresoonkonna verehüüvete lagunemises, mikrogliia aktivatsioonis, neuropõletikes ja neurotoksilisus kesknärvisüsteemi ahelatele [49,77,81,84,85]. Aktiveeritud immuunpõletikulised rajad ja sellest tulenevad aberratsioonid aju struktuuris ja funktsioonides võivad muuta SM-i patsientidel kalduvaks meeleolusümptomite ja kroonilise väsimussündroomi tekkeks [16,73,86]. Tuleb lisada, et suurenenud väsimus ja afektiivsed sümptomid ägedate ägenemiste ajal [87, 88] võivad olla tingitud aktiveeritud immuun-põletikulistest ja nitrooksüdatiivsetest stressiteedest [19, 75, 81, 89–91].

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】