Kroonilise neeruhaiguse lipiidide metabolismi häirete molekulaarsed mehhanismid

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Hamid Moradi jt

1. KOKKUVÕTE

Krooniline neeruhaigus (CKD) on progresseeruv seisund, mida iseloomustab pikaajaline neerukahjustus, mis võib aja jooksul viia lõppstaadiumis neeruhaiguseni (ESRD). Neerukahjustuse ulatuse ja neerufunktsiooni häire astme alusel võib kroonilise neeruhaiguse jaotada erinevatesse etappidesse, kusjuures viimaseks etapiks peetakse neeruasendusravi vajavat ESRD-d. Oluline on märkida, et krooniline neeruhaigus kõigis selle vormides on seotud kiirenenud ateroskleroosi, kardiovaskulaarse (CV) haiguse ja halbade CV tulemustega. Kuigi mitmed tegurid aitavad kaasa CV-suremuse kõrgele riskile selles patsientide populatsioonis, peetakse düslipideemiat kroonilise neeruhaiguse CV-haiguse patogeneesis võtmeteguriks. Kroonilise neeruhaigusega seotud lipiidide häirete eest vastutavad molekulaarsed mehhanismid on ainulaadsed ja neid mõjutavad suuresti neeruhaiguse staadium, proteinuuria esinemine ja aste ning ESRD-ga patsientidel neeruasendusravi meetod. See artikkel annab üksikasjaliku ülevaate düslipideemiat põhjustavatest molekulaarsetest mehhanismidest ning CKD ja ESRD-ga seotud lipiidide häirete olemusest.

Cistanche deserticola hoiab ära neeruhaiguse, proovi saamiseks klõpsake siin

2. SISSEJUHATUS

Kroonilise neeruhaiguse (CKD) levimus kasvab kogu maailmas jätkuvalt ja hinnanguliselt on Ameerika Ühendriikides (USA) ligikaudu 25 miljonit mõõduka kuni raske kroonilise neeruhaigusega (III–V staadium) patsienti (1). Lisaks näitavad hiljutised prognooside hinnangud, et Hiinas võib lähitulevikus olla kroonilise neeruhaigusega patsientide levimus suurem kui USA-s (2, 3). Seetõttu on krooniline neeruhaigus ülemaailmne epideemia, millel on märkimisväärsed ühiskondlikud, tervishoiu- ja majanduslikud tagajärjed, mille täielikku mõju tuleb veel täielikult mõista. Oluline on märkida, et kuigi kroonilise neeruhaiguse progresseeruv neerufunktsiooni kaotus on oluline haigestumuse ja suremuse põhjustaja, sureb enamik neist patsientidest pigem CV haigusele ja selle tüsistustele kui neerupuudulikkusele (4). Seetõttu on kroonilise neeruhaigusega seotud CV-haiguse ja suremuse eest vastutavate mehhanismide mõistmisel oluline ennetav ja terapeutiline väärtus. Sellega seoses on hästi teada, et neeruhaigus ja -kahjustus on seotud oluliste muutustega lipiidide metabolismis ja plasma lipoproteiinide profiilis. Kuigi kroonilise neeruhaigusega seotud südame-veresoonkonna haigus on kompleksne ja sisaldab palju selle patogeneesi soodustavaid elemente, on tõenäoline, et düslipideemia on üks teguritest, mis mängib põhjuslikku rolli kroonilise neeruhaigusega seotud KV tüsistustes, sealhulgas ateroskleroosi tekkes ja progresseerumises (5) (6, 7). On mitmeid olulisi tegureid, mis võivad muuta lipiidide metabolismi ja mõjutada kroonilise neeruhaigusega patsientidel täheldatud lipiidide kõrvalekallete olemust. Nende hulka kuuluvad neeruhaiguse staadium ja raskusaste, proteinuuria olemasolu ja aste ning igale neeruasendusravi meetodile iseloomulikud tunnused. Kuigi me mainime lühidalt mõningaid proteinuuriaga seotud düslipideemia unikaalseid tunnuseid ja neeruasendusravi spetsiifilisi viise, jääb nende teemade üksikasjalik arutelu käesoleva ülevaate ulatusest välja. Selles käsikirjas anname ülevaate lipiidide häirete olemusest ja nende kõrvalekallete eest vastutavatest molekulaarsetest mehhanismidest kroonilise neeruhaigusega patsientidel. faktor

3.1. CKD ja ESRD düslipideemia

Düslipideemiat enamikul kroonilise neeruhaigusega patsientidel ilma olulise proteinuuriata ja hemodialüüsi saavatel ESRD-ga patsientidel iseloomustab hüpertriglütserideemia, väga madala tihedusega lipoproteiinide (VLDL), keskmise tihedusega lipoproteiinide (IDL) ja külomikronijäänuste akumulatsioon plasmas. oksüdeeritud lipiidide ja lipoproteiinide, apolipoproteiin I (ApoAI) ja kõrge tihedusega lipoproteiini (HDL) kolesterooli madala kontsentratsiooni plasmas (joonis 1) (8–10). Erinevalt raske proteinuuriaga patsientidest, kellel on hüperkolesteroleemia, on seerumi kolesterooli ja madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) kolesterooli väärtused hemodialüüsi saavatel ESRD-ga patsientidel ja ilma nefrootilise ulatusega proteinuuriata kroonilise neeruhaigusega patsientidel sageli normi piires või alla selle. Lisaks on nende LDL väga aterogeenne ja koosneb väikestest tihedatest osakestest, mis sisaldavad märkimisväärses koguses triglütseriide (10–12). Lisaks on lipoproteiini (a), (Lp (a)), eriti madala molekulmassiga Lp (a) kontsentratsioon plasmas kõrgenenud ja suurendab kardiovaskulaarsete sündmuste riski kroonilise neeruhaigusega / ESRD patsientidel (13, 14). Märkimisväärse proteinuuriaga kroonilise neeruhaigusega patsientidel esineb aga sageli hüperkolesteroleemiat ja LDL-i plasmakontsentratsiooni suurenemist. Samuti võib valgukadu peritoneaaldialüüsivedelikus põhjustada hüperkolesteroleemiat ja kõrgenenud LDL-i taset ESRD-ga patsientidel, kes saavad peritoneaaldialüüsi (15, 16). Lõpuks on plasma HDL-i tase kõrgenenud vähestel ESRD-ga patsientidel, kellel on paradoksaalselt suurem risk üldise ja kardiovaskulaarse suremuse tekkeks (17).

3.1.1. Muutused triglütseriidide ja triglütseriididerikaste lipoproteiinide metabolismis

Kroonilise neeruhaiguse ebanormaalse triglütseriidide metabolismi patogeneesi mõistmiseks anname lühikese ülevaate füsioloogilistest protsessidest, mis on normaalsetes tingimustes triglütseriidide homöostaasi võtmeks. Peamised vahendid triglütseriidide transportimiseks ja kohaletoimetamiseks plasmas on väga madala tihedusega lipoproteiin (VLDL) ja külomikronid. Need triglütseriididerikkad lipoproteiinid on elutähtsaks rasvhapete allikaks keharakkudele/kudedele, mis sõltuvad neist energia tootmisel ja salvestamisel. Enterotsüütide poolt soolestikus imendunud rasvhapped koondatakse triglütseriidideks ja liidetakse soolerakkudes apolipoproteiini B-40 (ApoB-40), moodustades tärkavaid külomikroneid, mis seejärel vabanevad lümfi- ja lõpuks süsteemsesse vereringesse. Samal ajal pakendatakse maksa triglütseriidid koos kolesterooli estrite ja fosfolipiididega apolipoproteiinis B-100 (ApoB-100), moodustades tekkiva VLDL-i ja vabastades vereringesse. Just seerumis omandavad VLDL ja külomikronid apolipoproteiini E (ApoE) ja C (Apoc) kolesterooli estririkkast suure tihedusega lipoproteiinist-2 (HDL-2). Nende apolipoproteiinide omandamine on kriitiline samm triglütseriididerikaste lipoproteiinide normaalses metabolismis, arvestades, et nende seondumine kapillaaride endoteeli pinnaga sõltub ApoE-st. Pärast perifeersete kudede kapillaaride endoteeliga seondumist aktiveerub ensüüm lipoproteiini lipaas (LPL), mis vastutab triglütseriidide sisalduse hüdrolüüsi ja nendest lipoproteiinidest rasvhapete vabastamise eest, apolipoproteiin CII (ApoCII) kaudu. Rasvhapete vabanemine LPL-i toimel viib VLDL-i muundumiseni keskmise tihedusega lipoproteiinideks (IDL) ja külomikronite muutumiseni külomikronijäägiks. Suurema osa selles protsessis vabanevatest rasvhapetest võtavad naaberrakud omaks ja kas salvestatakse või kasutatakse energiaallikana. Samal ajal sisenevad IDL-i ja külomikronijäänused uuesti vereringesse, kus maksa madala tihedusega lipoproteiini (LDL) retseptoriga seotud valk (LRP) puhastab lõpuks külomikronijäänused. IDL-i puhul muutub see veelgi, kui selle triglütseriidide ja fosfolipiidide sisaldus vahetatakse kolesterooli estri ülekandevalgu (CETP) toimel HDL-i -2 kolesterooli estriga. Lisaks eemaldab IDL-i triglütseriidide ja fosfolipiidide sisaldus maksa lipaasi ensüümi toimel, et maks imenduks. Viimased etapid põhjustavad triglütseriidide komponendi ammendumist ja IDL-i rikastamist kolesterooli estritega, mis viib selle muundumiseni LDL-ks, lipoproteiiniks, mis tavaliselt ei sisalda märkimisväärses koguses triglütseriide. Oluline on märkida, et osa tsirkuleerivast VLDL-i sisaldusest saab puhastada ka VLDL-retseptorite poolt, mis on LDL-retseptorite perekonna liige, mis seob ja sisestab VLDL-i. See retseptor ekspresseerub tugevalt kudedes, nagu müotsüüdid ja adipotsüüdid, mis sõltuvad energia tootmiseks ja salvestamiseks triglütseriididest (18, 19).

cistanche kasulikkus: ravige neeruhaigust

On hästi teada, et kroonilist neeruhaigust seostatakse külomikronite, VLDL-ide ja nende jääkide kliirensi halvenemisega, mis põhjustab seerumi triglütseriidide sisalduse märkimisväärset suurenemist (20). Neid kõrvalekaldeid selgitavad mitmed molekulaarsed mehhanismid. Esiteks on VLDL-i retseptorid oluliselt vähenenud, mis võib viia VLDL-i kliirensi vähenemiseni (21–23). Seda demonstreeriti uuringutes, kus kasutati eksperimentaalse kroonilise neeruhaigusega loomi, kelle südame- ja skeletilihaste mRNA ekspressioon ja VLDL-retseptori valgusisaldus oli kontrollrühmaga võrreldes oluliselt vähenenud (21). Neid leide toetavad ka hiljutised tõendid, mis näitasid, et kõrgenenud VLDL-i ja külomikronitasemed kroonilise neeruhaigusega diabeediga patsientidel on seotud VLDL ApoB-100 vähenenud produktsiooniga maksas, mistõttu on peamise põhjusena tuvastatud pigem apolipoproteiinide eemaldamise vähenemine kui suurenenud süntees. hüpertriglütserideemiast selles patsientide populatsioonis (24). Teine kriitiline mehhanism, mis vastutab hüpertriglütserideemia eest kroonilise neeruhaiguse korral, on oluliselt vähendanud LPL ensüümi taset ja aktiivsust (25, 26). Külomikronites ja VLDL-is olevate rasvhapete hüdrolüüsi kiirust piirava etapina mängib LPL triglütseriidide ja energia metabolismis üliolulist rolli. Sarnaselt VLDL retseptoriga ekspresseerub LPL kõrgelt energia metabolismis osalevates rakkudes. Ensüüm sünteesitakse rakkudes ja vabastatakse rakuvälisesse ruumi, kus see seondub kapillaaride endoteeliga positiivselt laetud hepariini siduvate domeenide interaktsiooni kaudu negatiivselt laetud heparaansulfaadi proteoglükaanidega (27). See saavutatakse peamiselt endoteelist pärineva glükosüülfosfatidüülinositooliga ankurdatud siduva valgu 1 (GPIHBP1) kaudu, mis kinnitab LPL-i endoteelile lisaks sellele, et see toimib ligandina külomikronite sidumisel (28, 29). See võimaldab LPL-il kontakteeruda külomikronites ja VLDL-is olevate triglütseriidide hüdrolüüsiga ja vahendada nende hüdrolüüsi. LPL-i funktsiooni hinnatakse tavaliselt selle ensümaatilise aktiivsuse mõõtmisega hepariiniga töödeldud koes või plasmas, arvestades, et hepariin võib LPL-i endoteelist välja tõrjuda ja vabastada. Nagu varem mainitud, mängib triglütseriididerikaste lipoproteiinide ApoCII sisaldus selles protsessis võtmerolli, aktiveerides LPL-i. See on vastupidine apolipoproteiin CIII-le (ApoCIII), mis pärsib LPL funktsiooni. LPL ekspressiooni ja aktiivsuse vähenemise aluseks olevad molekulaarsed mehhanismid kroonilise neeruhaiguse korral on mitmekordsed. Esiteks on ApoCIII ja ApoCII suhe kroonilise neeruhaigusega patsientidel märkimisväärselt suurenenud, mis põhjustab üldist pärssivat toimet LPL aktiivsusele (9, 30). Lisaks on näidatud, et sekundaarne hüperparatüreoidism, mis esineb tavaliselt kroonilise neeruhaiguse korral ja muutub progresseeruva neeruhaiguse korral üha raskemaks, vähendab eksperimentaalse kroonilise neeruhaigusega loomadel LPL mRNA ekspressiooni ja selle valkude arvukust (31–35). Hüperparatüreoidismi kahjulikku mõju LPL-i tasemele kinnitasid ka uuringud, mis näitasid, et hepariini järgne plasma lipolüütiline aktiivsus paraneb oluliselt kroonilise neeruhaigusega loomadel, kellele tehti paratüreoidektoomia (36). Teine oluline mehhanism, mis vastutab LPL-i düsfunktsiooni eest kroonilise neeruhaiguse korral, on GPIHBP1 puudulikkus. Nagu varem mainitud, mängib GPIHBP1 võtmerolli LPL-i funktsioonis ja metabolismis, kinnitades LPL-i endoteeli külge ja suurendades selle koostoimet triglütseriididerikaste lipoproteiinidega, näiteks külomikronitega. On näidatud, et eksperimentaalse kroonilise neeruhaigusega loomadel on normaalsete kontrollidega võrreldes oluliselt vähenenud GPIHBP1 mRNA ekspressioon ja valkude arvukus skeletilihastes, müokardis ja rasvkoes (37). Säilitus hemodialüüsi saavatel ESRD-ga patsientidel tehtud uuringud on samuti kinnitanud plasma hepariinijärgse lipolüütilise aktiivsuse märkimisväärset vähenemist (38–40). Arvatakse, et hepariini antikoagulatsioon, mida kasutatakse hüübimise vältimiseks hemodialüüsiringis, põhjustab endoteeliga seotud LPL vabanemise ja lagunemise, mis lõpuks põhjustab LPL puudulikkust (41). Lisaks põhjustab hemodialüüsi saavate patsientide hepariniseerimine angiopoetiinitaoliste valkude (ANGPTL) 3 ja 4 vabanemist, mis omakorda põhjustavad hüpertriglütserideemiat. ANGPTL4 on glükoproteiin, mida ekspresseeritakse maksas, peensooles, skeletilihastes, müokardis ja rasvkoes (42, 43). ANGPTL4 seondumine LPL-ga viib LPL-i muundumise aktiivsest dimeerist inaktiivseks monomeeriks, mis viib LPL-i inhibeerimiseni. Järelikult põhjustab ANGPTL4 ülesreguleerimine VLDL-i ja külomikroni metabolismi häireid ning soodustab hüpertriglütserideemiat LPL-i inaktiveerimise kaudu. On näidatud, et säilitusravi hemodialüüsi saavatel ESRD-ga patsientidel on plasma ANGPTL4 tase mitu korda kõrgem kui kontrollisikutel ja korreleerub positiivselt seerumivaba rasvhapete tasemega (44). Samuti on oluline märkida, et ANGPTL4 inhibeerib maksa lipaasi, piirates seeläbi HDL-i ja IDL-triglütseriidide eemaldamist maksast, mis võib veelgi suurendada triglütseriidide plasmakontsentratsiooni (45). ANGPTL4 ja ANGPTL3 kahjulikku mõju LPL-ile leevendab GPIHBP1, mis stabiliseerib seda ensüümi ja takistab selle inhibeerimist (46). Seetõttu töötavad ANGPTL4 ja 3 suurenenud seerumikontsentratsioonid koos GPIHBP1 vähenenud valgusisaldusega koos, põhjustades olulisi LPL-i düsfunktsiooni CKD ja ESRD korral (47). Samuti tuleb märkida, et kaugelearenenud kroonilise neeruhaiguse korral esinevad sageli ka muud tegurid, mis vähendavad LPL ekspressiooni ja aktiivsust, nagu insuliiniresistentsus, vähenenud füüsiline aktiivsus ja vähenenud türoksiini (T4) konversioon trijodotüroniiniks (T3), mis võivad seetõttu kaasa aidata LPL puudulikkusele (48). –51). Teine oluline mehhanism, mis vastutab CKD ebanormaalse triglütseriidide metabolismi eest, on LDL-retseptoriga seotud valgu (LRP) puudulikkus. Maksa LRP geeni ekspressioon ja valkude arvukus on märkimisväärselt vähenenud eksperimentaalse kroonilise neeruhaigusega loomadel võrreldes kontrollidega (52).

Rakusisene ensüüm 11-beeta-hüdroksüsteroiddehüdrogenaas (11-beeta-HSD) katalüüsib inertse kortisooni muundumist aktiivseks kortisooliks ja kortikosterooniks. 1. tüüpi 11-beeta-HSD, mis on 11-beeta-HSD domineeriv versioon enamikus rakkudes, katalüüsib aktiivsete glükokortikoidide regeneratsiooni ja võimendab seeläbi glükokortikoidide rakulist toimet. 11-beeta-HSD1 ekspresseerub laialdaselt maksas, rasvkoes, lihastes, pankrease saarekestes, täiskasvanud ajus, põletikurakkudes ja sugunäärmetes (53). Hiljutised in vitro katsed ja in vivo kroonilise neeruhaiguse loommudelite uuringud näitasid, et krooniline neeruhaigus põhjustab maksa 11-beeta-HSD1 tõusu, mis võimendades rakusisest glükokortikoidi signaali, aitab kaasa lipogeensete geenide ülesreguleerimisele, rakusiseste lipiidide kogunemisele ning seerumi glükoosisisalduse tõusule. rasvhapped ja triglütseriidid (54, 55).

Kokkuvõttes põhjustavad kroonilise neeruhaiguse hüpertriglütserideemiat mitmed mehhanismid, sealhulgas LPL ja LRP puudulikkus ja düsfunktsioon, VLDL retseptori puudulikkus ja 1. tüüpi maksa 11-beeta-HSD ülesreguleerimine (vt joonis 2).

3.1.2. Kolesterooli ja madala tihedusega lipoproteiinide metabolismi muutused

Kaks kolesterooli allikat on toidu kaudu imendumine ja endogeenne tootmine. Kolesterooli endogeenset tootmist kompenseerib tavaliselt selle katabolism sapphapeteks muutumise kaudu. Kolesterooli biosünteesi kiirust piiravaks ensüümiks on HMG-CoA reduktaas ja kolesterooli katabolismi kiirust piiravaks ensüümiks on kolesterooli 7alfa hüdroksülaas. Maksa või muude perifeersete kudede poolt toodetud kolesterooli estrid transporditakse seerumis kolesterooliestririkaste lipoproteiinide, peamiselt LDL-i kaudu. Normaalsetes tingimustes muudetakse suurem osa IDL-i osakestest LDL-iks ensüümide, nagu LPL, CETP ja maksa lipaas, toimel. See protsess viib kolesterooli rikastamiseni ja IDL-i jääktriglütseriidide sisalduse ekstraheerimiseni, muutes selle LDL-ks. LDL-osakesed eemaldatakse vereringest LDL-retseptori kaudu, mida ekspresseeritakse maksas ja perifeersetes kudedes, sealhulgas makrofaagides ja mesangiaalrakkudes. Maksas esterdatakse äsja sünteesitud või imporditud kolesterool atsüül-CoA kolesterooli atsüültransferaasi (ACAT) abil, mis võimaldab selle rakusisest säilitamist tsütoplasmaatilistes vesiikulites või pakkimist ja sekretsiooni VLDL-is. Soodustades esterdamist ja kolesterooli intratsellulaarset retentsiooni perifeersetes kudedes, võib suurenenud ACAT aktiivsus soodustada lipiidide toksilisust ja vahtrakkude moodustumist. Lisaks, vähendades rakusisese vaba kolesterooli sisaldust, mängib ACAT olulist rolli rakulise kolesterooli tootmismasinate transkriptsioonilises ja translatsioonijärgses regulatsioonis. Krooniline neeruhaigus raske proteinuuria puudumisel ei muuda oluliselt ei HMG CoA reduktaasi ega kolesterooli 7alfa-hüdroksülaasi ekspressiooni ega aktiivsust (56). See on kontrastiks nefrootilise ulatuse proteinuuriaga kroonilise neeruhaigusega, mis põhjustab HMG-CoA reduktaasi geeniekspressiooni, valkude arvukuse ja ensümaatilise aktiivsuse märkimisväärset ülesreguleerimist (57). Lisaks on kroonilise peritoneaaldialüüsi saavatel ESRD-ga patsientidel sarnane seerumi lipiidide profiil, arvestades, et märkimisväärne valgukadu peritoneaaldialüüsi väljavoolus võib jäljendada rasket proteinuuriat (15). On näidatud, et maksa LDL-retseptori ekspressioon ei muutu kroonilise neeruhaiguse eksperimentaalsetes mudelites ilma olulise proteinuuriata (56). Märkimisväärse glomeruloskleroosi ja raske proteinuuria korral areneb aga maksa LDL-retseptori puudulikkus, mis põhjustab hüperkolesteroleemiat (16). Vahepeal on näidatud, et krooniline neeruhaigus on seotud ACAT geeniekspressiooni, valkude arvukuse ja ensümaatilise aktiivsuse olulise ülesreguleerimisega maksas, neerudes ja veresoonte kudedes (58–60). Suurenenud ACAT aktiivsus põhjustab rakusiseste lipiidide kuhjumist, mis võib põhjustada lipotoksilisust ja ateroskleroosi. Kuigi viimased kõrvalekalded võivad mängida rolli CKD ebanormaalses kolesterooli metabolismis, jääb kroonilise neeruhaigusega seotud düslipideemia nüansirikkamaks ja siiski kriitiliseks komponendiks IDL-i defektne muundumine LDL-ks. Nagu varem mainitud, põhjustab maksa lipaasi ja skeletilihaste ja rasvkoe LPL-i puudulikkus kroonilise neeruhaiguse korral triglütseriididerikka IDL-i muundumise halvenemist triglütseriidide vaesestatud kolesteroolirikkaks LDL-iks (22, 61). Seetõttu muudetakse kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientide LDL-i koostist nii, et see koosneb enamasti väikestest ja tihedatest osakestest (väike tihe LDL), mis sisaldavad ebanormaalselt kõrget jääktriglütseriidide taset (26, 62). Need LDL-osakesed on tunduvalt altid oksüdatsioonile ja neid on LDL-retseptorite poolt raskem puhastada. Sellega seoses on ka olulisi tõendeid, mis näitavad, et kaugelearenenud krooniline neeruhaigus on seotud Lp(a) suurenenud seerumitasemega. Lp(a) on aterogeenne ja protrombotiline lipoproteiin, mis koosneb struktuurselt modifitseeritud LDL-osakest, mille kõrge glükosüülitud ApoA on seotud ApoB-100-ga disulfiidsilla kaudu. Lp (a) avaldab oma aterogeenset toimet, soodustades LDL oksüdatsiooni, pärssides fibrinolüüsi plasminogeeni sidumissaitidega konkureerimise kaudu ja hõlbustades monotsüütide adhesiooni (63–65). Lp(a) väikeste isovormide kõrgenenud seerumitasemeid peetakse CVD riskiteguriks ja kõrgendatud Lp(a) kontsentratsioonid on resistentsed lipiidide taset alandavate ravimite, näiteks HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinide) suhtes. Leiti, et hemodialüüsi saavatel ESRD-ga patsientidel on seerumi Lp(a) tase kõrgenenud ja on näidatud, et nende osakeste viibimisaeg plasmas on kahekordistunud võrreldes patsientidega, kellel ei olnud kroonilise neeruhaigusega patsiente (66). Leiti, et nendel patsientidel on Lp(a) sünteesi kiirus sarnane kontrollrühma omaga ja seetõttu on vähem tõenäoline, et suurenenud süntees on seerumi Lp(a) taseme tõusu tegur (67, 68). Teisest küljest on tõenäoline, et seerumi Lp(a) taseme tõus kroonilise neeruhaiguse korral on põhjustatud selle lipoproteiini katabolismi puudumisest neerudes. Seda oletust toetab tähelepanek, et neerufunktsiooni taastamine siirdamise teel on seotud Lp(a) taseme langusega (13). Kuna kolesterooli mõõtmiseks kasutatavad rutiinsed meetodid ei erista LDL-i ja Lp(a)-st saadud kolesterooli, peegeldab seerumi LDL-kolesterooli mõõtmine mõlema lipoproteiini kolesteroolisisaldust. Seega, kuigi seerumi LDL-kolesterooli tase võib kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientidel olla normaalses vahemikus, võib nende kõrgenenud seerumi Lp(a) sisaldus märkimisväärselt kaasa aidata mõõdetud või arvutatud LDL-kolesterooli üldtasemele. Seetõttu pole üllatav, et kaugelearenenud kroonilise neeruhaiguse ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on märkimisväärselt suurenenud CV-haiguste ja suremuse risk, hoolimata asjaolust, et enamikul neist puudub hüperkolesteroleemia ja kõrge LDL-kolesterooli tase, mida traditsiooniliselt on seostatud halvemate CV tulemustega (69). ). Samuti on mõeldav, et proaterogeense Lp(a) ja oksüdeeritud väikese tiheda LDL-i akumuleerumine, mis võib kaasa aidata oksüdatiivsele stressile ja kroonilise neeruhaiguse põletikule, mõjutab oluliselt selle patsientide populatsiooni aterogeenset diateesi, sõltumata seerumi üld- ja LDL-kolesterooli tasemest.

cistanche eelis: põletikuvastane

3.1.3. Suure tihedusega lipoproteiinide metabolismi muutused

On mitmeid uuringuid, mis näitavad, et üldpopulatsioonis on HDL-kolesterooli kontsentratsiooni suurenemine seerumis seotud südame-veresoonkonna haiguste ja suremuse vähenemisega ning paranenud tulemustega (70, 71). Tõepoolest, HDL on mitmetahuline lipoproteiin, mis mitte ainult ei mängi võtmerolli liigse kolesterooli eemaldamisel perifeersest kudedest (kolesterooli pöördtransport), vaid omab ka olulisi antioksüdantseid, põletikuvastaseid ja tromboosivastaseid omadusi, mis mängivad selle üldises rollis üliolulist rolli. kaitsev toime. Seega on seerumi HDL-kolesterooli kontsentratsioonist olulisemad selle funktsionaalsed omadused. Selle punkti olulisus on muutumas ilmsemaks, võttes arvesse uusi tõendeid selle kohta, et teatud tingimustel, näiteks krooniliste põletike korral kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientidel, võib HDL muutuda põletikueelseks osakeseks, millel võib olla CV-haiguse põhjustav roll (72). Selleks, et mõista molekulaarseid protsesse, mille tõttu HDL võib düsfunktsionaalseks muutuda, anname esmalt lühiülevaate HDL-i metabolismiga seotud protsessidest ja sellega seotud funktsioonidest normaalsetes tingimustes.

HDL-i genereerimise esimene etapp on selle valgu karkassi süntees, mis koosneb enamasti ApoAI-st ja vähesel määral apolipoproteiin AII-st (ApoAII). Pärast maksas ja soolestikus tekkimist vabanevad need apolipoproteiinid vereringesse, kus nad seovad maksa ja soolestiku ATP-d siduva kassetttransporteri A1 (ABCA-1) ja omandavad fosfolipiide ja kolesterooli, moodustades tekkiva (lipiidide vaese) HDL osake (73–75). Lisaks põhjustab tekkiva HDL-i seondumine ABCA-1-ga ja ATP-d siduva kassetttransporteriga G1 (ABCG-1) perifeerses koes (nagu makrofaagid) kolesterooli estri hüdrolaasi (CEH) aktiveerimise ja ülejäägi mobiliseerimise. rakusisene kolesterool vaba kolesterooli kujul ja selle väljavool lipiidivaese HDL-osakese pinnale (73–77). Lisaks omandab HDL märkimisväärses koguses lipiide ja fosfolipiide ringlevast ApoB-d sisaldavatest lipoproteiinidest (nagu külomikronid ning VLDL ja IDL). Seejärel esterdatakse vaba kolesterool uuesti letsitiin-kolesterooli atsüültransferaasi (LCAT) abil ja see muundamine tekitab hüdrofoobseid kolesterooli estreid, mis kinnistuvad lipiidide vaese diskoidse HDL-osakese tuuma, mida võib kirjeldada kui HDL-i "laadimist". osakest. Selle protsessi tulemusena muutub diskoidne lipiidide vaene HDL3 kolesterooli estririkkaks sfääriliseks HDL2-ks, mida nimetatakse ka küpseks HDL-iks (78). HDL-i küpsemine on oluline, kuna lipiidide vaene HDL-i saab vereringest eemaldada ja maksa beetaahela ATP süntaasi lagundada. HDL saab ka triglütseriide IDL-st ja LDL-st vastutasuks kolesterooli estrite eest CETP toimel. Seejärel transporditakse üleliigsed lipiidid ja muu veos tagasi maksa. HDL võib sel hetkel seonduda oma maksa retseptoritega, sealhulgas püüduri retseptor-B1 (SR-B1). HDL-i seondumine SR-B1-ga ei too kaasa selle internaliseerumist; pigem dokkib ja tühjendab lipiidide sisaldust lipoproteiini ja maksa lipaasi toimel. HDL-i dokkimine võimaldab selle hiljem lipiidide ja triglütseriidide vaesestatud kujul vereringesse tagasi lasta, et seda tsüklit korrata (73–76). Seda protsessi, mis hõlmab liigsete lipiidide ja triglütseriidide eemaldamist perifeersest koest (nagu lipiididega koormatud makrofaagid), mis metaboliseeruvad maksas, nimetatakse kolesterooli pöördtranspordiks ja see on HDL-i funktsiooni oluline aspekt. Lisaks on HDL-l kolesterooli transpordi tagasipööramiseks mitmeid olulisi põletikuvastaseid, antioksüdante ja tromboosivastaseid omadusi (79). HDL-kompleks sisaldab suurt hulka valke, sealhulgas antioksüdantseid ensüüme, nagu paraoksonaas-1 ja glutatioonperoksüdaas, mis võivad inhibeerida/pöörata reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) põhjustatud oksüdatiivseid kahjustusi (78). HDL-l on ka tromboosivastane toime, kuna see on seotud trombotsüüte aktiveeriva faktori (PAF) atsetüülhüdrolaasiga (80). Lisaks on üha rohkem tõendeid, mis näitavad, et HDL-il on erinevate mehhanismide kaudu oluline põletikuvastane toime (81). Näiteks võib HDL iseenesest takistada LDL-i või tsütokiinide poolt indutseeritud põletikku soodustavate tsütokiinide, nagu monotsüütide kemoatraktantvalgu -1 (MCP-1) tootmist (82, 83). Lisaks on HDL ja ApoAI võimelised ära hoidma monotsüütide adhesiooni endoteelirakkudele, vähendades LDL-indutseeritud adhesioonimolekulide, nagu vaskulaarse raku adhesioonimolekuli-1 ja rakkudevahelise adhesioonimolekuli-1 ekspressiooni endoteelirakkudel ja CD 11b monotsüütidel (84, 85). Tegelikult on ApoAI olulised põletikuvastased omadused viinud ApoAI mimeetiliste peptiidide potentsiaalse kasutamiseni terapeutilise vahendina mitmesuguste põletikuliste seisundite ravis (86, 87). HDL-i põletikuvastase funktsiooni kasulikkus tervisele ulatub kaugemale selle kardioprotektiivsest rollist, kuna on tõendeid selle kohta, et HDL võib mängida rolli ka kroonilise süsteemse põletiku ennetamisel/pöördumisel, eemaldades teistest lipoproteiinidest oksüdeeritud fosfolipiidid ja rasvhapped ning kõrvaldades põletikueelsed ained. molekulid, nagu endotoksiinid ja seerumi amüloid-A (SAA) (88–90). Järelikult on HDL-il mitmeid funktsionaalseid omadusi, mis ületavad tema rolli kolesterooli pöördtranspordis ja annavad olulise panuse selle üldisesse kaitsvasse toimesse.

cistanche kasulikkus: ravige neeruhaigusi ja parandage neerufunktsiooni

CKD-ga seotud HDL-i ebanormaalses metabolismis ja funktsioonis on kolm komponenti. Esiteks on krooniline neeruhaigus seotud olulise ApoAI ja HDL-i puudulikkusega ning see võib põhjustada kolesterooli pöördtranspordi vähenemist ja HDL-i funktsiooni vähenemist. Teiseks seostatakse CKD-d puuduliku HDL-i küpsemise ja kolesterooli pöördtranspordiga, mis on peamiselt tingitud ApoAI-vahendatud kolesterooli väljavoolust, LCAT-i puudulikkusest ja ACAT-i üleekspressioonist. Lõpuks seostatakse kroonilist neeruhaigust HDL-i antitrombootilise, antioksüdandi ja põletikuvastase aktiivsuse olulise vähenemisega, mis võib olla HDL-i oksüdatiivse modifikatsiooni põhjus ja tagajärg, nagu ilmneb ESRD-ga patsientidel (91). Järelikult võivad HDL-i defitsiit, halvenenud küpsemine ja HDL-i düsfunktsioon põhjustada oksüdatiivse stressi intensiivistumist, põletikku ning oksüdeeritud LDL-i ja fosfolipiidide kuhjumist, luues proaterogeense ja põletikulise miljöö, mis viib ebasoodsate tagajärgedeni (92).

Krooniline neeruhaigus ja selle progresseerumine ESRD-ks põhjustavad olulisi kõrvalekaldeid HDL-i suuruses, sisalduses ja ainevahetuses (79). Kaugelearenenud kroonilist neeruhaigust seostatakse seerumi HDL-kolesterooli taseme langusega ja HDL-i küpsemise halvenemisega diskoidsest kolesterooli estrivaesest HDL-ist sfäärilise kolesterooli estririkka HDL-i (8, 17, 93, 94). Üks CKD HDL-i puudulikkuse aluseks olevaid mehhanisme on ApoAI taseme langus plasmas, mis, nagu on näidatud mitmetes in vivo ja in vitro uuringutes, on põhjustatud ApoAI RNA ebastabiilsusest ja selle maksa biosünteesi vähenemisest (95, 96). Lisaks on näidatud, et hemodialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega ja ESRD-ga patsientidel on suurenenud ApoAI katabolism, mis suurendab selle vähenenud tootmist (97, 98). Lisaks on leitud, et ESRD-ga patsientidel on ApoAI-vastaste autoantikehade esinemissagedus kõrge, mis võib põhjustada funktsionaalset ApoAI puudulikkust ja talitlushäireid (99). Teine oluline tegur, mis aitab kaasa HDL-i düsfunktsioonile kroonilise neeruhaiguse korral, on ApoAI oksüdatiivsed ja müeloperoksidaasi poolt indutseeritud modifikatsioonid, mis piiravad HDL-i võimet seonduda ABCA-ga-1 ja kahjustavad kolesterooli pöördtransporti kroonilise neeruhaiguse korral (100) (101). Peamine mehhanism, mis põhjustab HDL-i küpsemise halvenemist kroonilise neeruhaiguse korral, on maksa LCAT mRNA ekspressiooni märkimisväärne allareguleerimine ning plasma LCAT taseme ja aktiivsuse vähenemine, mis piirab vaba kolesterooli muundumist kolesterooli estriteks (102–106) (107). ). Lisaks on ESRD-ga patsientidel suurenenud HDL-triglütseriidide sisaldus, mis on tõenäoliselt tingitud LPL-i ja maksa lipaasi aktiivsuse vähenemisest, mistõttu seerumi CETP tase ja aktiivsus on neil patsientidel normaalsed (35, 108, 109). Lisaks põhjustab krooniline neeruhaigus neerude ja arteriaalse ACAT1 märgatava ülesreguleerimise, mis soodustab rakusiseste lipiidide säilitamist kolesterooli estrite kujul, vähendades seega vaba kolesterooli kättesaadavust HDL-i omastamiseks (58–60).

Koguneb tõendeid selle kohta, et krooniline neeruhaigus on seotud HDL-i antioksüdantide ja põletikuvastaste omaduste olulise halvenemisega (79, 110). HDL-i antioksüdantse aktiivsuse halvenemine ESRD-ga patsientidel on seotud HDL-ga seotud antioksüdantsete ensüümide, paraoksonaasi1 ja glutatioonperoksidaasi olulise vähenemisega (107, 111). Lisaks on kroonilise neeruhaigusega patsientidel näidatud HDL-i antioksüdantide ja põletikuvastaste omaduste vähenemist, olenemata nende vanusest, soost, kroonilise neeruhaiguse staadiumist, kaasuvatest haigustest või neeruasendusmeetoditest (112–114) (115). Samuti on ilmnenud tõendeid selle kohta, et kaugelearenenud krooniline neeruhaigus ja ESRD ei ole seotud mitte ainult oluliselt vähenenud HDL-i põletikuvastase toimega, vaid ka patsientide alarühmas muutub HDL paradoksaalselt põletikuvastaseks (116, 117). Seda näitasid mitmed uuringud, mis näitasid, et hemodialüüsi saavate patsientide HDL-i antikemotaktiline aktiivsus oli vähenenud ja see stimuleeris paradoksaalselt põletikulise tsütokiini tootmist immuunrakkude poolt (113, 118). Leiti, et ESRD-ga patsientide HDL-i põletikueelsed omadused on seotud aterogeense valgusisaldusega, sealhulgas seerumi amüloid A-ga rikastatud lipoproteiiniga, mille põletikuvastast toimet demonstreeriti in vitro katsetega (119). HDL-i põletikuvastane olemus võib intensiivistada ESRD-ga patsientidel levinud oksüdatiivset stressi ja põletikku. Tegelikult on tõendeid selle kohta, et suurenenud oksüdeeritud ApoAI tase on seotud hemodialüüsi saavate patsientide kardiovaskulaarse suremuse kõrge riskiga (120). Ülalmainitud kõrvalekallete kliiniline tähtsus on esile tõstetud hiljutistes uuringutes, mis on näidanud, et seerumi kõrgenenud HDL-kolesterooli taseme seos paranenud CV suremusega on vähenenud hinnangulise GFR-ga patsientidel oluliselt vähenenud (121). Lisaks oleme näidanud, et hemodialüüsi saavatel ESRD-ga patsientidel oli seerumi triglütseriidide ja HDL-i suhte vähenemine ja seerumi HDL-kolesterooli taseme tõus paradoksaalselt seotud suurenenud CV-ga ja kõigist põhjustest tingitud suremusega (122). Hiljutises suures USA veteranide rühmas läbi viidud uuringus leiti, et seerumi HDL-kolesterooli taseme madalaimad ja kõrgeimad detsiilid olid seotud märkimisväärselt suurenenud kroonilise neeruhaiguse esinemissageduse ja progresseerumise riskiga (123). Seega ei ole kõrgenenud seerumi HDL-kolesterooli kontsentratsioon tingimata seotud kroonilise neeruhaigusega patsientide paranenud tulemustega (121). See koos tõsiasjaga, et säilitusravi hemodialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega/ESRD-ga patsientidel on HDL-l halvenenud kolesterooli pöördtranspordi võime, mis võib põhjustada HDL-i düsfunktsiooni ja põhjustab seerumi HDL-taseme paradoksaalseid seoseid epidemioloogilistes uuringutes täheldatud tulemustega (124). , 125).

cistanche kasulikkus: ravige neeruhaigust

4. KOKKUVÕTE JA PERSPEKTIIV

CKD põhjustab põhjalikke muutusi lipiidide metabolismis ja plasma lipiidide profiilis, mida iseloomustavad hüpertriglütserideemia, kõrgenenud triglütseriididerikkad lipoproteiinid, suurenenud väikese tihedusega LDL, kõrgenenud Lp(a) ja vähenenud plasmatase, muutunud

HDL-i koostis ja halvenenud funktsioon ning aterogeensete ja põletikueelsete oksüdeeritud lipoproteiinide akumulatsioon. Lipiidide metabolismi kõrvalekalded aitavad kaasa valitsevale süsteemsele põletikule, oksüdatiivsele stressile ning kardiovaskulaarsete ja üldise haigestumuse ja suremuse kõrgele esinemissagedusele selles populatsioonis. Lisaks mängib kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientidel sageli täheldatud kurnatussündroomi, nõrkuse ja vähenenud kehalise võimekuse patogeneesis olulist rolli lipiidkütuse vähenenud kohaletoimetamine skeletilihastesse ja rasvkudedesse, mis põhjustab hüpertriglütserideemiat. Praegu saadaval olevad raviained, mida kasutatakse düslipideemia raviks üldpopulatsioonis, ei ole CKD-ga seotud lipiidide häirete leevendamisel tõhusad. Arvestades kahjulikku rolli, mida muutunud lipiidide metabolism võib mängida kroonilise neeruhaiguse populatsiooni kahjulike tagajärgede patogeneesis, on selle haavatava ja laieneva populatsiooni tulemuste parandamiseks kiiresti vaja uusi ja tõhusaid diagnostilisi ja ravistrateegiaid. Sellega seoses on oluline märkida, et lipiidide/lipoproteiinide koostise ja funktsionaalsete aspektide hindamine kroonilise neeruhaiguse korral ei pruugi anda mitte ainult väärtuslikku teavet SVH ja suremuse riski kohta, vaid seda saab kasutada ka potentsiaalsete terapeutiliste sihtmärkide tuvastamiseks. Näiteks on hiljutised kliinilised uuringud mitte-kroonilise neeruhaigusega patsientidel näidanud tugevat korrelatsiooni in vitro HDL-kolesterooli väljavoolu võime ja CVD126 esinemissageduse / levimuse vahel. Kuigi HDL-kolesterooli väljavoolu võimel ei ole kroonilise neeruhaigusega patsientidel sama prognostilist väärtust leitud, võivad lipoproteiini funktsiooni nende aspektide (nagu HDL-i antioksüdantsed ja põletikuvastased omadused) täiendavad üksikasjalikud hinnangud paljastada olulist teavet, mis võib olla kasulik CKD127–129 patsientide hooldus. Tulevased uuringud on vajalikud, et piiritleda nende lipiidide ja lipoproteiinide uurimise arenevate valdkondade rolli kroonilise neeruhaigusega seotud CVD patogeneesis, progresseerumises ja suremuses.

5. TUNNUSTUS

HM-i toetab veteranide asjade osakonna teadus- ja arendusbüroo karjääriarenguauhind (1 IK CX 001043- 01A2). Dr Vaziri ja dr Moradi panid sellesse artiklisse võrdselt kaasa.

6. VIITED

1. USRDS. USRDS, iga-aastane andmearuanne: Ameerika Ühendriikide lõppstaadiumis neeruhaiguse atlas. Riiklikud tervishoiuinstituudid NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy ja K. Kalantar-Zadeh: Sisenege draakonisse: kroonilise neeruhaiguse epideemia Hiinas? Lancet. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li ja H. Wang: Prevalence of krooniline neeruhaigus Hiinas: ristlõike uuring. Lancet. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita ja CP Wen: Krooniline neeruhaigus ja kardiovaskulaarne risk: epidemioloogia, mehhanismid ja ennetamine. Lancet. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura ja AM Gotto, Jr.: Lipiidide ja lipoproteiinide kõrvalekalded neeruhaiguste korral. Perspect Nephrol Hypertens. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman ja P. Alaupovic: Hüperlipideemia patogenees nefrootilise sündroomi korral. Olen J Nephrol. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman ja RJ Havel: Seerumi lipiidide ja lipoproteiinide muutused nefroosi korral. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Kroonilise neerupuudulikkuse düslipideemia: olemus, mehhanismid ja võimalikud tagajärjed. Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Kroonilise neerupuudulikkuse düslipideemia mehhanismid. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10,1111/j.{7}}.2006.01168.x

10. GA Kaysen: uued ülevaated lipiidide metabolismist kroonilise neeruhaiguse korral. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy ja J. Best: Madala tihedusega lipoproteiini osakeste suuruse jaotus hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga ravitava neeruhaiguse lõppstaadiumis. Olen J Kidney Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall ja DC Wheeler: Madala tihedusega lipoproteiinide subfraktsiooniprofiilid kroonilise neerupuudulikkuse korral. Nephrol Dial siirdamine. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker, P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger ja A. Von Eckardstein: Lipoproteiini(a) seerumikontsentratsioonid ja apolipoproteiini(a) fenotüübid kerge ja mõõduka neerupuudulikkuse korral. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)