Metformiini oluline roll neerutranspantatsiooni juhtimisel

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

OSA Ⅲ: Metformiini eelkonditsioneerimine ja järelkonditsioneerimine lsheemia reperfusioonikahjustuse vähendamiseks isoleeritud ex vivo roti ja sea neeru normotermilise masina perfusioonimudelis

Tobias M. Huink, Leonie H. Venemal, Rene A. Posma, Nynke J.de Vries, Andrie C. Westerkampl jt.

Metformiinvõib toimida renoprotektiivselt enneneeru siirdaminenvähendades isheemia-reperfusioonikahjustust (IRl). Selles uuringus uuriti, kasmetformiinroti ja sea neerude eelkonditsioneerimine ja järelkonditsioneerimine ex vivo normotermilise masina perfusiooni (NMP) ajal mõjutavad IRl-d. Rottidega läbi viidud uuringus soolalahust või 300 mg/kgmetformiinmanustati suukaudselt kaks korda päev enne nefrektoomiat. Pärast 15-minutilist sooja isheemiat säilitati neerud staatilise külmhoiuga 24 tundi. Seejärel tehti 90 minutit NMP-d, lisades soolalahust võimetformiin(30 või 300 mg/l). Sigade uuringus säilitati pärast 30-minutilist sooja isheemiat neerud 3 tundi hapnikuga varustatud hüpotermilise masina perfusiooniga. Seejärel suurendatakse annuseidmetformiinlisati 4 tunni jooksul NMP-d.Metformiinroti neerude eelkonditsioneerimine põhjustas vigastuste perfusatsiooni biomarkerite ja proteinuuria vähenemise. Roti neerude järelkonditsioneerimine põhjustas annusest sõltuvalt vähem tubulaarsete rakkude nekroosi ja vakuolatsiooni. Kuumašoki valgu 70 ekspressioon suurenesmetformiin-töödeldud sea neerud. Kõigis uuringutes kreatiniini kliirensit ei mõjutanud. Kokkuvõtteks. mõlemadmetformiineel- ja järelkonditsioneerimist saab teha ohutult ning parandada rottide ja sigade neerude kvaliteeti. Kuna mõju on väike, pole teada, milline strateegia võib pärast siirdamist parandada elundi kvaliteeti.

CISTANŠEKASU NEERUD

OSA Ⅰ JA Ⅱ saamiseks klõpsa SIIA

ARUTELU

Selle uuringu eesmärk oli hinnata võimalikku kasumetformiineelkonditsioneerimine ja järelkonditsioneerimine IRI-ga kahes erinevas ex vivo NMP mudelis, kasutades roti ja sea neerusid. Leidsime, et neerufunktsiooni osasmetformiineelkonditsioneerimine oli seotud oluliselt madalama proteinuuriaga, mis avaldab soodsat mõju glomerulaarsele terviklikkusele.22 Rakukahjustuse osas täheldati eelkonditsioneeritud roti neerudes oluliselt madalamaid LDH väärtusi, samas kui järelkonditsioneerimine ei olnud seotud selle biomarkeri erinevustega. Huvitav on see, et järelkonditsioneerimine 300 mg/lmetformiinpõhjustas vähem tubulaarsete rakkude nekroosi ja vakuolatsiooni. Lisaksmetformiineel- ja järelkonditsioneerimine põhjustas geeniekspressiooni ülesreguleerimise geenides, mis kodeerivad endoteeli aktivatsiooni ja põletikku rottidel ning HSP{0}} olulist ülesreguleerimistmetformiinperfuseeritud sea neerud. Selle uuringu tulemused näitavad, etmetformiinSellel on tõepoolest kasulik mõju neerude terviklikkusele, kuigi need mõjud on minimaalsed ega ole lõplikud. Seetõttu ei leidnud me selget vastust, kas ja millisel viisilmetformiinsaab kasutada renoprotektiivse strateegiana IRI vähendamiseks.

Meie leidude usaldusväärsuse suurendamiseks ja võimalike liikidevaheliste mõjude vähendamiseks kasutati meie uuringus kahte metoodiliselt erinevat ex vivo eksperimentaalset NMP mudelit. Kuna mudelid erinesid nii mitmel viisil, ei usu me, et tulemusi saab otseselt võrrelda, vaid neid tuleks tõlgendada kahe eraldi, ehkki üksteist täiendava uuringuna. Siiski leidsime kasulikku mõjumetformiinrottide uuringus, samas kui sigade katsetes ei leitud mingeid ilmseid erinevusi. Seda võib seletada eksperimentaalse disaini erinevustega.Metformiinmanustati rottidele eelkonditsioneerina, samas kuimetformiinlisati sigade neerudele ainult HMP ja NMP ajal järelkonditsioneerimisainena. Kuna sigade neerud saadi tapamajast, ei saanud me mingeid eelkonditsioneerimistoiminguid teha. Teiseksmetformiinmanustati rottide uuringus NMP alguses, samas kui sigade neerud puutusid aja jooksul kokku kasvavate annustega. Kolmandaks kasutati mõlemas uuringus eri soost elundeid. Seetõttu võisid tekkida potentsiaalsed soolised mõjud, kuna varasemad uuringud näitasid erinevusi ajusurma mõjus IRI-le ja sugudevahelisele mikrotsirkulatsioonile.2324 Lisaks on isegi soost sõltuvad erinevused vähivastases toimes.metformiinon teatatud.25 Kas see on ka niimetformiinmida kasutatakse siirdamisseadetes, tasub selgitada.

Tähelepanuväärne on, et haldaminemetformiinkontsentratsioonides, mis on seotud toksilisusega inimestel, ei olnud mõlemas meie ex vivo mudelis seotud rakukahjustusega. See on oluline leid, sestmetformiinvõib koguneda neerupuudulikkusega patsientidele ja kellel võib hiljem tekkida raske laktatsidoos.19.26 Meie uuring näitab, etmetformiinsuurtes annustes ei põhjusta rakukahjustusi ja seetõttu võib seda ohutult kasutada ex vivo masina perfusiooniseadetes.

CISTANŠESAAB RAVIDA NEERUHAIGUST

Varem on teatatud, et eelkonditsioneerimine koosmetformiinvõib vähendada IRI-d.{0}} Kaitsev toimemetformiintäheldati ajuisheemia ajal ja sellele järgneval ajal

Hiire müokardiinfarkti reperfusiooni korral rottide mudelitel, manustaminemetformiinenne isheemiat või reperfusiooni ajal seostati infarkti suuruse vähenemisega.28,31 Neid tulemusi ei olnud aga sigade mudelis võimalik korrata.32Metformiinon kliiniliselt uuritud ka IRl-i vähendamise eelkonditsioneeriva ainena. Siiski ei avalda see kasulikku mõju müokardi vigastusele ega muid IRI-d vähendavaid toimeidmetformiinNendes randomiseeritud kliinilistes uuringutes leiti eelkonditsioneerimine.33,34 Metformiiniga ravijärgset ravi on hinnatud ka kliiniliselt, mille puhul ei esinenudmetformiinpärast müokardiinfarkti alustatud ravi täheldati neerufunktsioonil35 või vasaku vatsakese funktsioonil.36 Varasemates meie rühma tehtud katsetesmetformiindoonorrottide maksa eelkonditsioneerimine suutis parandada hepatobiliaarset funktsiooni NMP ja seejärel ortotoopilise maksa siirdamise ajal.

Täpne toimemehhanismmetformiinpole teada, kuid kompleksi 1 kerge pärssimine mitokondriaalses elektronide transpordiahelas näib mängivat keskset rolli.12–14 Lisaks,metformiinarvatakse, et see mõjutab endoteeli funktsiooni mitmel erineval viisil, sealhulgas lämmastikoksiidi tootmise reguleerimine, apoptoosi pärssimine ja raku energiaseisundi muutmine koos järgneva kinaasiradade aktiveerimisega. 300 mg/lmetformiinvähendab ET-1 ekspressiooni. Endoteliinil 1 on põletikuvastane toime, see stimuleerib ROS-i tootmist ja modifitseerib glomerulaarbarjääri.42 Lisaks on kõrgenenud ET-1 seotud vaskulaarsete ja neerukahjustustega.42,43 eNOS-i ekspressiooni suurenemist leiti rottide neerudes, mida oli perfuseeritud madala neeruga. annusmetformiin, mida seostatakse IRI ja oksüdatiivse stressi vähenemisega.38,44,45 Siiski ei täheldatud erinevusi KLF-2-s, mis on vedela laminaarse nihkepinge marker, ega ka veresoonte resistentsuses endas. VCAM-1 ekspressioon korreleerub neeru parenhüümi raskete struktuursete kahjustustega46 ja on varem teatatud, et see on vähem levinudmetformiin-töödeldud neerud.47 Lisaks võib ROS indutseerida põletiku ajal endoteelirakkudes VCAM-1 ekspressiooni, mis on samuti seotud leukotsüütide adhesiooniga.48 Tõepoolest, leidsime VCAM-1 ekspressiooni vähenemise neerudes, mida on perfuseeritud 30 mg/lmetformiin. Kokkuvõtteks võib öelda, et geeniekspressiooni leiud viitavad sellele, et endoteeli aktivatsiooni mõjutas mõõdukalt kokkupuudemetformiin.

Meie uuringus täheldasime peamiselt eelkonditsioneerimise kaitsvat toimetmetformiin, vihjates sellelemetformiintuleb manustada enne isheemilist insuldi. Seetõttu tuleks siirdamiskeskkonnas kaaluda doonori sekkumist. On välja pakutud elundivigastuste vähendamine doonori juhtimist muutes ja teised teevad seda harva.49.50 Doonori sekkumise uurimisega seotud logistilised ja eetilised küsimused takistavad aga randomiseeritud kontrollitud uuringute läbiviimist.49 Lisaks ei tohiks kavandatav sekkumine negatiivselt mõjutada teisi või -gans, mis on ette nähtud siirdamiseks. Seetõttu oleks praegu ainus tõenäoline translatsioonikasutus ex vivo järelkonditsioneeriminemetformiin. Masina perfusioonimeetodeid kasutatakse üha enam ja need pakuvad ideaalset platvormi farmakoloogilisteks sekkumisteks, näiteksmetformiin. Nagu järelkonditsioneerimine koosmetformiinnäitas meie uuringus mõningaid tagasihoidlikke kasulikke mõjusid, võib seda tulevastes uuringutes katsetada renoprotektiivse ainena. Kuid meie tulemused ei toeta tingimata kasutamistmetformiinfarmakoloogilise sekkumisena enneneeru siirdamineja soovitame seda testida koos teiste võimalike ravimeetoditega.

Meie uuringu kliinilist translatsioonilist aspekti vähendav piirang on täieliku puudumineneeru siirdaminepärast NMP-d, mis peaks olema selle valdkonna edasiste uuringute suund ja meie uuringut võib seetõttu pidada sammuks siirdamiskatse suunas.

Veel üks meie uuringu piirang oli see, et me ei mõõtnud ägeda vigastuse uriinimarkereid, nagu neerukahjustuse molekul 1. Siiski mõõtsime neerukahjustuse näitajaid, nagu LDH ja ASAT, mis näitasid ainult väikest kasulikku mõju.metformiinravi. Tulevased uuringud peaksid neid markereid mõistma, kui uuritakse nende mõjumetformiinneeru IRI kohta.

Kokkuvõtteks, kuigi tagasihoidlik,metformiineelkonditsioneerimine enne NMP-d oli seotud IRI vähenemisega, mis võib olla seotud neerude terviklikkuse kaitsmisega, samas kui järelkonditsioneeriminemetformiinseostati vähenenud tubulaarrakkude nekroosi ja vakuolatsiooniga, samuti paranenud endoteeli geeniekspressiooniga. Oluline on see, et in vivo toksilise toimega kokkupuutel ei täheldatud ohutussignaale ega potentsiaalselt pöördumatuid kahjustusimetformiinkontsentratsioonid, mis näitab, et nende kontsentratsioonide kasutamine näib olevat ohutumetformiinmasina perfusiooni ajal. Meie uuring näitab, et mõlemadmetformiineel- ja järelkonditsioneerimine parandas rottide ja sigade neerude kvaliteeti. Need mõjud olid siiski väikesed ja jääb ebaselgeks, kasmetformiinsaab kasutada renoprotektiivse strateegiana masinperfusiooni ajal enne neerusiirdamist.

NEERUHAIGUSTE RAVI:CISTANŠTOOTED

Märkus. Traditsiooniline Hiina ravimtaim cistanche (tuntud ka kui "draakoni ürt" ja "kõrbe ženšen") kasvab ainult kuivades ja soojades kõrbetes. Ühena üheksast surematust ürdist,Cistanche(cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) sisaldab rikkalikult tõhusaid koostisosi nagu ehhinakosiid, akteosiid, fenüületanoidglükosiidid, flavonoidid, polüsahhariidid jne.cistancheväärtuslik toitev ravimtaim ja toidumaterjal inimeste immuunsuse, siseorganite ning ajurakkude ja neuronite jne jaoks. Kaasaegsed farmakoloogilised uuringud on kinnitanud cistanche järgmisi toimeid (tsitanche eelised): parandab immuunsust; parandada seksuaalfunktsiooni ja neerufunktsiooni; väsimusevastane; Vananemisvastane; parandada mälu; Parkinsoni tõve vastu võitlemine; Alzheimeri tõve vastane; antioksüdatsioon; kergendus - kõhukinnisus; põletikuvastane; soodustada luude kasvu, valgendades nahka; kaitsta maksa; jne.

mikroniseeritud puhastatud flavonoidide pulbrifraktsioon

VIIDE

1. Abecassis, M. et al.Neeru siirdaminelõppstaadiumis neeruhaiguse esmase ravina: ANational Kidney Foundation/Kidney Disease 0tulemused Quality Initiative (NKF/KD0QITM) konverentsil.Clin. J. Am. Soc Nephrol.3,471-480 (2008).

2. Girlanda,R.Surnud elundidoonorlus siirdamiseks: väljakutsed ja võimalused. Maailm J. Siirdamine. 6, 451 (2016).

3. Moers, C., Leuvenink, HGD ja Ploeg, RJ Mitte-südamepekslemise elundidoonorlus: ülevaade ja tulevikuperspektiivid. Transpl. Int.20, 567-575 (2007).

4. Ponticelli, C. Ischaemia-reperfusion vigastus: peamine peategelane aastalneeru siirdamine.Nephrol. Helista. Siirdamine. 29, 1134-1140 (2014).

5. Siedlecki, A., Iirimaa, W.&Brennan, DC Hilinenud siiriku funktsioonneeru siirdamine. Olen. J. Siirdamine. 11, 2279-2296 (2011).

6. Malek, M.&Nematbakhsh, M. Neeruisheemia/reperfusioonikahjustus; patofüsioloogiast ravini.J. Ren. Inj. Eelmine 4, 20-27 (2015).

7. Carden, DL& Granger, DNPatofüsioloogia isheemia-reperfusioonikahjustuse kohta. J. Pathol. 190, 255-266 (2000).

8. Zhao,H,Alam,A.,So0,AP,George,AJT&Ma,D.Isheemia-reperfusioonikahjustus vähendab pikaajalist neerutransplantaadi elulemust: mehhanism ja muud. EBioMedicine 28. 31-42 (2018).

9. Sedigh, A. et al. Veresoonte seinte muutmine sea neerudes masinperfusiooni ajal. J. Surg. Res. 191, 455-462 (2014).

10. Maassen, H. et al Vesiniksulfiidist põhjustatud hüpometabolism inimese suurusega sigade neerudes. PLoS One 14, 1-12 (2019).

11. Venema.LH.et al. Hapniku mõju pikaajalise hüpotermilise masina perfusiooni ajal sigade neerudoonorluse mudelis pärast vereringeelundite surma. Transplantation 103, 2057-2064 (2019).

12. Rena, G., Hardie, DG& Pearson, ER Toimemehhanismidmetformiin. Diabetologia 60, 1577-1585 (2017).

13. Owen, MR, Doran, E. ja Halestrap, mitokondriaalse hingamissüsteemi APComplex 1. Chain.614, 607-614 (2000).

14. El-Mir, M.-Y. et al. Dimetüülbiguaniid inhibeerib rakkude hingamist kaudse toime kaudu, mis on suunatud hingamisahela kompleksile I. Dimetübiauaniid inhibeerib rakkude hingamist kaudse toime kaudu, mis on suunatud hingamisahela kompleksile I*.J. Biol. Chem. 275, 223-228 (2000).

15. De Broe. ME, Kaibaf, F. & Lalau, J.-D. Renoprotektiivne toimemetformiin. Nephron 138, 261-274 (2017).

16. Mohsin, AAet al.Mitochondrial complex I inhibition bymetformiinpiirab reperfusioonikahjustusi. J. Pharmacol. Exp. Seal. 369, 282-290 (2019).

17. Rouru, J.,Huupponen, R., Santti,E.& Koulu, M.Effect of subchronicmetformiinravi makrotoitainete valikul eneetiliselt rasvunud Zuckeri rottidel. Pharmaco/Toxicol. 72, 300-303 (1993).

18. van den Eijnden, MM et al. Ajusurma ja mittesüdamepeksleva neerudoonorluse mõju neerufunktsioonile ja vigastustele: hinnang isoleeritud perfuseeritud roti neerus. Exp. Cin. Siirdamine. 1, 85-95 (2003).

19. Graham, GG et al. Kliiniline farmakokineetikametformiin.Cin.Pharmacokinet 50, 81-98 (2011).

20. Rebolledo, RA et al. Ajusurma aeglane esilekutsumine põhjustab rottidel neerufunktsiooni langust ja maksa apoptoosi suurenemist.J. Tõlk. Med.14, 1-12 (2016).

21. Dittrich, S. et al. Külmhoiustamise mõju neeru isheemiareperfusioonikahjustusele pärast mitte-südamepeksleva doonori eksplantatsiooni. Nephron Exp. Nephrol. 96, 97-102 (2004).

22. Menon, MC, Chuang, PY&He, CJ Glomerulaarfiltratsiooni barjäär: komponendid ja läbirääkimine. Int. J. Nephrol. 2012, 1-9 (2012).

23. Ferreira, SGet al. Ajusurma erinev mõju roti mikrotsirkulatsioonile ja soolepõletikule: emane ja isasloom. Põletik 41,1488-1497 (2018). 24. Simao,RRet al. Soolised erinevused tahke elundi histoloogilistes omadustes pärast ajusurma. Acta Cir. Bras.31, 278-285 (2016).

25. Park, JWet al. Soosõltuv erinevus mõjusmetformiinDiabeediga kolorektaalvähiga patsientide kolorektaalvähi spetsiifilise suremuse kohta. Maailm J. Gastroenterool. 23, 5196-5205 (2017).

26. Lalau, JD, Arnouts, P., Sharif, A. ja DeBroe, MEMetformiinja teised diabeedivastased ained neerupuudulikkusega patsientidel. Kidney Int.87,308-322 (2015).

27. Ye, Y., Perez-Polo, JR, Aguilar, D. & Birnbaum, Y. Diabeedivastaste ravimite võimalik mõju müokardi isheemia-reperfusioonikahjustusele. Basic Res. Kardiol. 106, 925-952 (2011).

28. Messaoudi, SE, Rongen, GA, De Boer, RA& Riksen, NPmetformiin. Curr. Arvamus. Lipidol. 22,445-453(2011).

29. Karimipour, M. Zarghani, SMilani, MM& Soraya, H. Eeltöötlus koosmetformiinvõrreldes järelraviga vähendab ajuisheemia reperfusioonist põhjustatud vigastusi rottidel. Bull. Tekkima. Trauma6,115-121 (2018).

30. Seo-Mayer, PW et al. AMPK eelaktiveeriminemetformiinvõib leevendada neeruisheemiast põhjustatud epiteelirakkude kahjustusi. Am. J. Physiol.Physiol.301, F1346-F1357 (2011).

31.Yin, M. et al.Metformiinparandab südamefunktsiooni MI-järgse südamepuudulikkuse mittediabeetiliste rottide mudelis. Am.J. Physiol. Südame ring. Physiol. 301, H459-H468 (2011). 32. Techiryan, G., Weil, BR, Palka, BA& Canty, JME Intrakoronaarse met-formiini mõju müokardiinfarkti suurusele sigadel. Circ. Res.123, 986-995 (2018).

33. EI Messaoudi, S. et al. MõjumetformiinEndoteeli isheemia-reperfusioonikahjustuse kohta inimestel in vivo: prospektiivne randomiseeritud avatud, pimeda lõpp-punkti uuring. PLoS 0ne9, e96062 (2014).

34. El Messaoudi,S. et al.Effect ofmetformiinmüokardi vigastuse eelravi koronaararterite šunteerimisoperatsiooni ajal diabeedita patsientidel (MetCAB): topeltpime, randomiseeritud kontrollitud uuring.Lancet Diabetes Endocrinol.3.615-623 (2015).

35. Posma,RAet al. Effectofmetformiinneerufunktsioon pärast primaarset perkutaanset koronaarset sekkumist diabeedita patsientidel, kellel esineb ST-elevatsiooniga müokardiinfarkt: andmed GIPS-III uuringust. Kardiovaskulaarne. Drugs Ther, 29. 451-459 (2015).

36. Lexis, CPHet al. Mõjumetformiinvasaku vatsakese funktsiooni kohta pärast ägedat müo-L südameinfarkti diabeedita patsientidel: GIPS-Il randomiseeritud kliiniline uuring. JAMA 311, 1526-1535 (2014).

37. Westerkamp, ​​ACet al.Metformiineelkonditsioneerimine parandab hepatobiliaarset funktsiooni ja vähendab vigastusi normotermilise masina perfusiooni ja ortotoopilise siirdamise rotimudelis. Siirdamine. https://oi.org/https:/oi.org/10.1097/tp.0000000000003216.

38. Triggle, CR& Ding, H.Metformiinei ole ainult antihüperglükeemiline ravim, vaid sellel on ka kaitsev toime veresoonte endoteelile. Acta Physiol.219, 138-151 (2017).

39. Chen, H., Li, J., Yang,0., Kong, J. & Lin, G. Mõjumetformiininsuliiniresistentsete endoteelirakkude funktsiooni kohta. Oncol.Lett 9,1149-1153(2015).

40. Nafisa, A. et al, Endothelial function and dysfunction: impact ofmetformiin. Pharmacol. Seal. 192, 150-162 (2018).

41. Diamantis-Kandarakis,E.,Spina,G.,Kouli,C.& Migdalis,I. Suurenenud endoteliini-1 tase polütsüstilistel naistelmetformiinteraapia.J. Cin.Endocrinol. Metab.{0}}, 4666-4673 (2001).

42. Miguel, CD, Speed, JS, Kasztan, M., Gohar, EY& Pollock, M. Endoteliin-1 ja neer; uusi vaatenurki ja hiljutisi leide. Curr, Arvamus. Nefrool, hüpertensioon. 25, 35-41 (2017).

43. Coelho, SCet al. Kolmekuuline inimese endoteeli endoteliini{2}} üleekspressioon põhjustab vererõhu tõusu ning veresoonte ja neerude vigastusi. Hüpertensioon 71, 208-216 (2018).

44. Ozturk,H.,Cetinkaya,A.,Duzcu,SE,Tekce,BK&Ozturk,H.Carvacrol nõrgendab rottidel bilateraalsest neeruisheemiast/reperfusioonist põhjustatud histopatoloogilisi ja funktsionaalseid kahjustusi.Biomed. Pharmacother. 98, 656-661 (2018).

45. Goligorsky, MS, Brodsky, SV& Noiri, E. Lämmastikoksiid ägeda neerupuudulikkuse korral: NOS versus NOS. Kidney Int.61, 855-861 (2002).

46. ​​Hauser, IA., Riess, R., Hausknecht, B., Thüringer, H. & Sterzel, RBExpression of cell adhesion molecules in primaarne neeruhaigus ja neerude allografti hülgamine. Nephrol, vali. Siirdamine. 12, 1122-1131 (1997).

47. De Jager, J. et al. Lühiajalise ravi mõjudmetformiinEndoteeli funktsiooni ja põletikulise aktiivsuse markerite kohta II tüüpi suhkurtõve korral: juhuslikult valitud platseebokontrollitud uuring. J. intern. Med.257, 100-109 (2005).

48. Cook-Mils, JMMarchese, M, E ja Abdala-Valencia, H. Vaskulaarsete rakkude adhesioonimolekuli-1 ekspressioon ja signaalimine haiguse ajal: requlation reaktiivsete oksüaanliikide ja antioksüdantide poolt. Antioksüd. Redox Signal.15, 1607-1638 (2011).

49. Niemann, CUet al,. Terapeutiline hüpotermia surnud elundidoonoritel ja neerutransplantaadi funktsioon. N. Ingl. J. Med.373, 405-414 (2015).

50. Schnuelle, P. jt. Doonori dopamiiniga eeltöötluse mõju siiriku funktsioonile pärastneeru siirdamine: randomiseeritud kontrollitud uuring.JAMA302,1067-1075 (2009).