Wnt signaaliradade vale reguleerimine plasmamembraanis aju ja ainevahetushaiguste korral, 3. osa

3.3. Skisofreenia

Skisofreenia (SZ) on krooniline ajuhäire ja raske vaimne häire, mida iseloomustab närvide ebanormaalne lamineerimine ja orientatsioon hipokampuses.

Skisofreenia ja mälu suhe on väga murettekitav. Skisofreeniahaigetel on sageli mäluhäired, mis on ka üks ilmsemaid skisofreenia sümptomeid igapäevaelus. Skisofreenia mõju inimeste mäluvõimele avaldub peamiselt järgmistes aspektides:

1. Lühiajaline mälu

Lühiajaline mälu on võime, mida inimesed peavad oma igapäevaelus kasutama. Skisofreeniahaigetel on sageli probleeme lühiajalise mäluga. Näiteks võivad nad unustada selle, mida nad just ütlesid, unustada äsja tehtud tegevused või käitumised jne. Need mäluhäired toovad patsientidele kaasa teatud probleeme ja ebamugavusi, kuid me peaksime nendega olema kannatlikud ja mõistvad ning aitama neil raskustest üle saada nii palju kui võimalik.

2. Töömälu

Töömälu on võime, mida inimesed peavad konkreetsete ülesannete täitmisel kasutama. Kuna skisofreeniahaigete mõtlemine ja loogilised võimed on mõjutatud, võib teatud määral mõjutada ka nende töömälu. See muudab neil raskeks keskenduda ülesannete täitmisele ning sageli võtab mõtlemine ja probleemide lahendamine kauem aega. Siiski saame õige juhendamise ja abiga järk-järgult taastada patsientide töömälu võimeid igapäevaelus.

3. Pikaajaline mälu

Pikaajaline mälu on võime, mida inimesed peavad igapäevaelus ja õppimises kasutama. Skisofreeniahaigetel võib olla ka probleeme pikaajalise mäluga. Näiteks võivad nad unustada olulised igapäevaelu asjad või õppesisu. See mõjutab nende elu ja õppimist, kuid me peaksime andma neile asjakohast tuge ja aitama neil probleemidest üle saada.

Lühidalt, skisofreenia ja mälu suhe on keeruline ja sügav. Ükskõik kui suure probleemiga patsient kokku puutub, peaksime jääma kannatlikuks ja mõistvaks ning aitama teda kõige positiivsema suhtumisega, et ta saaks oma igapäevaelus ja õppimises rohkem õnne ja edu. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset, mis on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche parandada ka verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitumise ja energia, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Töömälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

SZ-ga patsiendid tõlgendavad reaalsust ebanormaalselt ja neid iseloomustavad äärmiselt ebakorrapärased ja ebanormaalsed motoorsed aktiivsused, käitumise varieeruvus, luulud, ebakorrapärane mõtlemine ja hallutsinatsioonid [116,117].

SZ-s on teatatud neurodearengulistest kõrvalekalletest, nagu ebanormaalne aju areng, ebaõige neuronite migratsioon, muutunud neuronite ruumiline paigutus ja glioosi puudumine [118].

Arvestades Wnt-i signaalimise võtmerolli närvisüsteemi arengus, ei ole üllatav, et Wnt-i signaalide vale reguleerimine avaldab närvi arengule palju kahjulikke mõjusid ja aitab seeläbi kaasa neuroloogiliste häirete patogeneesile.

Seoses närvisüsteemi arengu düsregulatsioonidega - eriti sünapsi moodustumise ja säilitamisega - on SZ patogeneesi seostatud ebanormaalse Wnt signaaliülekandega [119–121].

SZ-ga on seostatud neurotransmitteri dopamiini (DA) taseme muutust, mida on seostatud paljude kesknärvisüsteemi (KNS) füsioloogiliste protsessidega [122].

Kanooniline Wnt / -kateniini signaalimine mängib võtmerolli DA aktiivsuse kontrollimisel neuronite saatuse otsustes. Hiljuti leiti, et GSK3- inhibeerimine ja -kateniini stabiliseerimine soodustavad neuraalsete prekursorite muundumist dopamiinergilisteks neuroniteks [123].

Leiti, et -kateniini, APC ja GSK-3 tasemed on skisofreeniaproovide (DSMIIR-kriteeriumid) või hiiremudelite hipokampuses võrreldes kontrollidega [124–126].

Ligand Wnt1 ja retseptori FZD7 ekspressioonitasemed suurenesid, samas kui Wnt antagonistide Dkk-1, Dkk-3, Dkk-4 ja sklerostiini ekspressioonitasemed vähenesid SZ-patsientidel, mille tulemuseks oli inhibeerimine. kanoonilisest rajast ja mittekanoonilise raja aktiveerimisest [127–130].

Lisaks on tuvastatud, et mittekanoonilise ligandi Wnt5a signaalivõrgu geenid muutuvad SZ-s [131]. Üle genoomi hõlmav ühe nukleotiidi polümorfismi analüüs näitas, et FZD1 on SZ-ga seotud geen [132].

Kuigi FZD3 on pakutud ka potentsiaalse SZ-tundlikkuse lookusena [133–135], ei ole geneetilise seose uuringud toetanud FZD3 olulist panust üldpopulatsiooni SZ-tundlikkusesse [136, 137].

Need leiud viitavad sellele, et Wnt-i signaaliülekanne võib olla sihtmärk SZ-i ravis. SZ-i väljakujunemise ajal mõjutab lipiidide homöostaas kesknärvisüsteemis ka rasvhapete sisaldust lipiidiparvedes. Küllastumata oomega{0}} rasvhapete lisamine toidule põhjustab nende liitumise närvirakkude plasmamembraaniga, suurendab membraanide läbilaskvust ja muudab lipiidiparvede korraldust [138, 139].

Need muutused muudavad GPCR aktiivsust lipiidide parvedes ja närvijuhtivuses [138]. Leiti, et SZ-patsientidel on järjestatud domeen, mis eelistab sfingomüeliine, vähenenud [140].

Järelikult võib lipiidmembraani struktuuri koostis SZ-patsientidel mõjutada signaaliradade, sealhulgas Wnt-signaali, rühmitamist ja funktsiooni.

Selle tulemusena võib Wnt signaaliradasid ja membraani lipiidide keskkonda koos pidada paljutõotavateks punktideks, mis väärivad kaalumist, et paremini mõista vananemise ja ajuhäirete patoloogiat mehaanilisel tasandil ning pakkuda välja uudseid ravimeetodeid.

4. Wnt Signaling Pathway metaboolsete haiguste korral

Wnt-signaalimine on keha ainevahetuses osalevate erinevate kudede ja elundite arengu ja kasvu peamine regulaator, mis on seotud paljude metaboolsete haigustega, sealhulgas diabeet, rasvumine, NAFLD ja NASH, mida siin arutatakse.

Mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD) on kõige levinum kroonilise maksahaiguse põhjus, mis algab isoleeritud steatoosiga ja areneb edasi mittealkohoolseks steatohepatiidiks (NASH), steatofibroosiks ja tsirroosiks.

4.1. Diabeet ja rasvumine

Mitmed in vitro ja in vivo uuringud on näidanud, et Wnt signaaliraja komponendid osalevad rakkude proliferatsioonis, insuliini sekretsioonis ja lipiidide metabolismis [141–143]. Peale selle on Wnt/-kateniin seotud pikaajaliste tüsistustega 2. tüüpi suhkurtõbi (T2DM) ja nefropaatia [144 145]. T2DM on kõige levinum metaboolse haiguse tüüp [146].

Hiljutiste inimeste genoomi hõlmavate assotsiatsiooniuuringute tulemused on tuvastanud TCF7L2/TCF4 kui T2DM-i vastuvõtlikkuse geeni ja seostanud erinevaid TCF7L polümorfisme, millel on oluliselt suurem risk T2DM-i tekkeks [147–149].

SecretedWnt6 aitab kaasa diabeediga seotud tsentrosoomide amplifikatsioonile, aktiveerides kanoonilise raja Fzd4 retseptori kaudu [150]. Wnt signaali pärssimine Dkk1 abil vähendas diabeetiliste rottide neovaskularisatsiooni oluliselt võrreldes ravimata diabeetiliste rottidega [151].

Lisaks on proliferatiivse diabeetilise retinopaatiaga statsionaarsete patsientide puhul teatatud mutatsioonidest Wnt signaaliraja komponentides - diabeetilistel inimestel täheldatud kaugelearenenud silmahaigus [151]. Wnt signaalvalgud Fzd4, TSPAN12, NDP, Lrp5, Lrp6 ja -catenin olid ka diabeetilise retinopaatia korral inimestel ja loommudelitel kõrgenenud [151, 152].

Wnt/-kateniini signaaliraja võimalike funktsioonide tõttu luude arengul ja ümberkujunemisel muudab selle düsregulatsioon T2DM-is patsiendid vastuvõtlikumaks luu tüsistustele. Sklerostiin, mis antagoniseerib Wnt/-kateniini rada, seondudes Lrp5/6-ga, on väike valk, mida SOST geen ekspresseerib osteotsüütides ja leiti, et see ekspresseerub T2DM-i isikutel kõrgemal tasemel kui kontrollrühmadel [153,154].

Huvitaval kombel oli T2DM-i patsientidel madalam luude ringluse markerite ja -kateniini tase, mis on sklerostiiniga negatiivses korrelatsioonis, mis viitab sellele, et sklerostiin takistab luude ainevahetust, pärssides kanoonilist Wnt-i signaalirada [153].

Veresoonte lupjumine on üks levinumaid tüsistusi patsientidel, kellel on T2DM.miR-128-3p, mis kiirendab südame-veresoonkonna kaltsifikatsiooni ja insuliiniresistentsust T2DM-rottidel, sihikule võttes pankrease saarekeste endokriinsete rakkude markerit ISL-1 ja aktiveerides Wnt-raja [155 ].

MiR-128-3p ülesreguleerimine suurendas Wnt1, -kateniini ja GSK-3 ekspressiooni transkriptsiooni tasemel ning suurendas ka -kateniini ja GSK-3 fosforüülimist [155].

Wnt/-kateniini rada aktiveerib teine ​​mikroRNA-miR-27a-, mis pärsib Wnt antagonisti Sfrp1 ja aktiveerib Wnt/kateniini signaaliülekande, et soodustada neerufibroosi teket diabeetilise nefropaatia korral [156]. Need leiud näitavad ühiselt Wnt signaalirada kui paljutõotav sihtmärk T2DM ja sellega seotud haiguste raviks.

Wnt/-kateniini signaalirada mängib ülitähtsat rolli rasvkoe lipogeneesis ja adipotsüütide metabolismis, eriti rasvumisega seotud tingimustes [157,158]. Kohortuuringus, milles osales 1004 ateroskleroosi põdevat inimest, leiti, et Wnt5a ekspressioon oli rasvkoes kõrgem, millega kaasnes selle retseptorite Fzd2 ja Fzd5 suurenemine inimese arterite seinas ning veresoonte oksüdatiivne stress NADPHoksüdaaside aktiveerumise tõttu [159].

Lgr4 mutatsiooni suhtes homosügootsed hiired, mis toimivad Wnt agonisti R-spondiinide (Rspos) retseptorina, et tugevdada kanoonilist Wnt signaaliülekannet, näitasid vähenenud rasvumist ja vastupanu rasvumisele [160].

Nendel hiirtel ilmnes paralleelselt suurenenud pruunide sarnaste adipotsüütide energiakulu valges rasvkoes, mis takistas rasvumist. Lisaks on Lgr4 funktsionaalset madala sagedusega missense varianti seostatud suurenenud rasvumise riskiga [160]. Adiponektiin on rasvkoest saadud adipokiin ja selle tase langeb rasvumise ajal [161,162].

AdipoRon, väikese molekuliga adiponektiiniretseptori agonist, pärsib Rspo{1}}vahendatud kanoonilist Wnt-signaali [163]. Vähendades plasmamembraani vaba kolesterooli taset, suunates kolesterooli ümber lüsosoomidesse ja vähendades membraani jäikust, moduleerib AdipoRon membraani järjekorda ja pärsib Wnt signaaliülekannet [163].

Seetõttu on tõenäoline, et rasvunud isikutel, kelle tsirkuleeriva adiponektiini tase on madal, on suurenenud plasmamembraani jäikus ja suurenenud Wnt signaali aktiivsus.

4.2. Mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD) ja mittealkohoolne steatohepatiit (NASH)

Maksal on kriitilised funktsioonid metaboolsete radade, nagu glükoosi- ja rasvhapete metabolismi, kontrollimisel [164]. Wnt signaalirajad reguleerivad rasvhapete metabolismi ja kanoonilise Wnt signaaliraja epigeneetiline aktiveerimine on seostatud rasvade ainevahetuse häirega, mida nimetatakse NAFLD-ks [165].

NAFLD, mida defineeritakse kui haigusseisundeid, mis on põhjustatud rasva kogunemisest maksas, on üks levinumaid kroonilise maksahaiguse põhjuseid, mis algab steatoosiga, areneb edasi NASH-ks ja areneb edasi lõppstaadiumis maksahaigusteks, nagu fibroos, tsirroos ja hepatotsellulaarne kartsinoom (HCC) [166].

NAFLD molekulaarsed mehhanismid on halvasti määratletud. Wnt-kaasretseptori Lrp6 funktsiooni kadumise uuringuid on seostatud NAFLD-ga. Lrp6R611C mutatsiooni suhtes homosügootsetel hiirtel on nii NAFLD-ga seotud steatohepatiidi kui ka steatofibroosi tunnused [167]. Häiritud Wnt signaaliülekanne homosügootsetes Lrp6R611C hiirtes parandati tõhusalt Wnt3a manustamisega.

Lrp6 knockdown stimuleeris ka mittekanoonilisi Wnt-valke RhoA (Ras homoloogi perekonnaliige A) ja ROCK2 (Rho-ga seotud proteiinkinaas), samuti nende fosforüülitud vorme.

Seega on Lrp6 ja mittekanoonilised Wnt-rajad tõenäoliselt olulised terapeutilised sihtmärgid NAFLD ja NASH vastu. Lrp6 rolli hinnati ka teises uuringus, kus leiti, et miR-21 pärsib Lrp6 ekspressiooni ja Wnt-kateniini signaaliülekande aktiivsust ning võimendas kriitiliste lipiidide metaboolsete ensüümide ekspressiooni [168].

Need tulemused viitavad tugevalt sellele, et Wnt-kateniini raja suunamine plasmamembraanile võib olla tõhus terapeutiline strateegia NAFLD ja NASH vastu. On leitud, et fosfolipiidrasvhapete koostised muudavad T2DM, rasvumise, metaboolse sündroomi või NAFLD-ga patsientide rakumembraane. 169–172].

NAFLD ja NASH riskitegurid põhjustavad plasmamembraanide ümberkujunemist, muutes nende füüsikalis-keemilisi omadusi. Näiteks koosmõju keskkonnasaasteaine benso[a]püreeni ja hepatotoksilise aine etanooliga vallandas üldise membraanikorra, kus maksarakkude plasmamembraanis kogunes kõrgem lipiidide parv, ja in vivo hepatotoksilisus membraani ümberkujundamise kaudu [173].

Peale selle lokaliseerub NASH-ga hiirtel ja inimestel rohkem lipiidide akumuleerumise ja metaboolse düsfunktsiooni progresseerumise eest vastutav püüdurretseptor CD36-hepatotsüütide plasmamembraanil [174]. Hämmastav on see, et CD36 palmitoüülimise pärssimine kaitses hiiri NASH eest. vähendades CD36 hüdrofoobsust ja vähendades selle lokaliseerumist hepatotsüütide membraanil [174, 175].

Toll-like retseptori 4 (TLR4), mis osaleb ka NASH patogeneesis, ekspressioon leiti olevat kõrgem NASH-i patsientidel järjestatud membraani domeenides ja TLR4 antagonist sparstoloniin B nõrgendas TLR4 kaubitsemist nendesse domeenidesse, samuti varajast maksa. põletik NASH-i hiiremudelis [176–178].

Fzd9 ja Wnt3a koosekspressioon TLR4-ga neuronaalsetes või gliiarakkudes vastusena põletikulistele stiimulitele toetab ideed, et TLR4 kaubitsemist järjestatud membraanidomeenides võib kontrollida ka Wnt signaaliülekanne rasvmaksahaiguste korral [179, 180].

Glükagoonitaolise peptiidi 1 retseptor (GLP-1R) lokaliseerub samuti NASH-ga patsientide maksaproovides plasmamembraanide lipiidide parve/caveolae mikrodomeenides ja on transkriptsiooniliselt aktiveeritud kanoonilise Wnt signaaliraja abil [181–183]. Samuti on näidatud, et Wnt/-kateniini rada soodustab Nod-like retseptorvalgu 3 (NLRP3) põletikuliste põletikuliste protsesside aktivatsiooni [184].

Hämmastav on see, et NLRP3 põletikuliste protsesside aktiveerimine aitas kaasa NAFLD ja NASH tekkele ning palmitiinhape suurendas neid veelgi maksa stellaatrakkudes [185]. Kolesterool näib olevat veel üks oluline tegur, mis mängib rolli NASH arengus.

Maksa kolesterooli homöostaasi düsregulatsioon põhjustab maksa vaba kolesterooli (FC) ja oksüdeeritud madala tihedusega lipoproteiini (oxLDL) akumuleerumist NAFLD-s ja NASH-is [186–188].

Fütokeemiline kurkumiin pärssis lektiinitaolise oxLDL-retseptori-1 (LOX-1) ekspressiooni, katkestades kanoonilise Wnt-signaaliülekande maksa tähtrakkudes, mis on NASH-ga seotud maksafibrogeneesi peamised efektorrakud [189]. .

Arvestades Wnt-i signaalide stimuleerivat rolli kolesterooli endotsütoosis / voolus ja lipiidide tilkade tootmises ning kolesterooli tähtsust Wnt-retseptori kompleksi moodustumisel, selgitavad edasised NASH-i uuringud lahti Wnt-i signaalide aktiveerimise potentsiaalse rolli plasmamembraanil maksa indutseerimisel. FC tasemed [15 186 190].

5. Järeldused

Wnt signaalirajad on olulised paljude rakuliste sündmuste jaoks, mis toimuvad arengus, homöostaasis ja regenereerimises. Olles Wnt-retseptori kompleksi moodustumise algataja, mis aktiveerib signalisatsiooniraja, mängib plasmamembraan Wnt signaalimise reguleerimisel olulist rolli. Signaalide initsiatsioon ja reguleerimine sõltuvad tugevalt membraani sisust ja korraldusest.

Patoloogiliste protsesside, sealhulgas aju- ja ainevahetushaiguste korral toimuvad muutused membraani lipiidide ja valkude koostises. Kuigi Wnt-i signaalirada on plasmamembraani domeenide sisu ja korralduse osas AD-s ja PD-s suhteliselt paremini iseloomustatud, on SZ-s selle probleemi kohta vähe teadmisi.

Seetõttu on vaja täiendavaid uuringuid, et selgitada Wnt signaaliraja rolli SZ-s plasmamembraani organisatsiooni kontekstis. Wnt signaaliraja molekulaarse mehhanismi mõistmine plasmamembraani korralduse kontekstis aitab kaasa uute terapeutiliste strateegiate väljatöötamisele haiguste jaoks, mille puhul Wnt signaalirada on düsreguleeritud.

Autori kaastööd: Conceptualization, GO; originaalkavandi ettevalmistamine, MK, YA ja GO;kirjutamine-retsenseerimine ja toimetamine, GO, MK, YA ja EI Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: GO Labi rahastatakse EMBO paigaldustoetusest. Seda tööd toetas Türgi teaduslike ja tehnoloogiliste uuringute nõukogu (TUBITAK, grandi number 217Z141).

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti. Rahastajatel ei olnud käsikirja kirjutamisel mingit rolli.

Viited

1. Aman, AJ; Fulbright, AN; Parichy, DM Wnt/-catenin reguleerib iidset signalisatsioonivõrku sebrakala mastaabi arenemise ajal. eLife 2018, 7, e37001. [CrossRef]

2. Behari, J. Wnt/-kateniini signaaliülekande rada maksabioloogias ja -haigustes. Ekspert Gastroenterol. Hepatol. 2010, 4, 745–756.[CrossRef]

3. Grainger, S.; Willert, K. Wnt signalisatsiooni ja juhtimise mehhanismid. Wiley Interdiscip. Rev Syst. Biol. Med. 2018, 10, e1422.[CrossRef]

4. Nusse, R.; Clevers, H. Wnt/-Catenin Signaling, Disease and Emerging Therapeutic Modalities. Cell 2017, 169, 985–999.[CrossRef] [PubMed]

5. Steinhart, Z.; Angers, S. Wnt signalisatsioon arengus ja kudede homöostaasis. Arendus 2018, 145, dev146589. [CrossRef]

6. Demirci, Y.; Cucun, G.; Poyraz, YK; Mohammed, S.; Heger, G.; Papatheodorou, I.; Ozhan, G. Taastuva sebrakala teleentsefaloni võrdlev transkriptsioonianalüüs paljastab võtmeteedega ressursi kahe varajases staadiumis ja Wnt/-kateniini signaalimise aktiveerimise varajases haavaparanemise staadiumis. Esiosa. Cell Dev. Biol. 2020, 8, 584604. [CrossRef][PubMed]

7. Ožan, G.; Weidinger, G. Wnt/-kateniini signaalimine südame regenereerimisel. Cell Regen. 2015, 4, 3. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhan, G.; Weidinger, G. Restoring Tissue Homeostasis: Wnt Signaling in Tissue Regeneration after Acute Injury. Wnt-signalisatsioonis areng ja haigus: molekulaarsed mehhanismid ja bioloogilised funktsioonid; Hoppler, SP, Moon, RT, toim.; Wiley-Blackwell: Hoboken, NJ, USA, 2014.

9. Bonnet, C.; Brahmbhatt, A.; Deng, SX; Zheng, JJ Wnt signaali aktiveerimine: tüvirakuteraapia ja regeneratiivse meditsiini eesmärgid ja ravivõimalused. RSC Chem. Biol. 2021, 2, 1144–1157. [CrossRef] [PubMed]

10. Clevers, H. Wnt/-Catenin Signaling in Development and Disease. Cell 2006, 127, 469–480. [CrossRef]

11. Luo, J.; Chen, J.; Deng, Z.-L.; Luo, X.; Laul, W.-X.; A Sharff, K.; Tang, N.; Haydon, RC; Luu, HH; Tema, T.-C. Wnt signaalimine ja inimeste haigused: millised on terapeutilised tagajärjed? Lab. Uurige. 2007, 87, 97–103. [CrossRef]

12. Simons, K.; Toomre, D. Lipiidiparved ja signaaliülekanne. Nat. Rev Mol. Cell Biol. 2000, 1, 31–39. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com