Mikrogliia adenosiini retseptorid: eelkonditsioneerimisest aktiveeritud rakkude M1/M2 tasakaalu moduleerimiseni, 2. osa

3. Adenosiiniretseptorite (AR) potentsiaal terapeutiliste sihtmärkidena

Pärast mitmeid ebamugavusi võidujooksus uute AR-idele mõjuvate ravimite hankimisel on tõendeid selle kohta, et nende retseptorite ligandide kasutamine inimestel on heaks kiidetud. Paljude aastate jooksul oli adenosiin ise ainus AR-idele suunatud ravim, mis kiideti heaks inimkasutuseks. .

Viimastel aastatel on tehnoloogia pideva arengu ja rakendamisega üha rohkem uuringuid näidanud tihedat seost AR-tehnoloogia ja mälu vahel. Virtuaalse ja reaalse maailma vastasmõju kaudu võib AR-tehnoloogia ergutada inimeste meeli, pakkuda intuitiivset ja elavat teavet ning parandada inimeste teadmisi ja arusaamist. Samal ajal võib AR-tehnoloogia pakkuda isikupärastatud õppimis- ja koolituskogemusi, tuues uusi võimalusi inimeste intellektuaalsesse ja hariduslikku arengusse.

Paljud uuringud ja tavad on kinnitanud seost AR-tehnoloogia ja mälu vahel. Näiteks meditsiinis ja psühholoogias on teadlased kasutanud AR-tehnoloogiat paljude sekkumisprogrammide väljatöötamiseks mälu- ja kognitiivsete häirete jaoks. Need lahendused põhinevad kaasaegse neuroteaduse ja kognitiivse psühholoogia teooriatel, kombineerituna AR-tehnoloogia eelistega, et parandada inimeste mälu ja õppimisvõimet erinevate meetodite ja vahendite abil, nagu virtuaalne treening, simuleeritud reaalkeskkonnad, täiustatud esitused jne. .

Lisaks saab AR-tehnoloogiat rakendada ka hariduse ja koolituse valdkonnas, et pakkuda õpilastele ja spetsialistidele terviklikku ja isikupärastatud õppimiskogemust. AR-tehnoloogiat kasutades saavad õpilased virtuaalses keskkonnas objektide või stseenidega suhelda, kaardistades õpitud teadmised konkreetseteks stseeniks ning omandades sügavama arusaamise ja mälu. Kutseõppe osas võib AR-tehnoloogia pakkuda professionaalidele intuitiivsemat ja praktilisemat koolituskogemust, aidates neil vajalikke oskusi ja teadmisi kiiremini omandada ja rakendada.

Kokkuvõtteks võib öelda, et AR-tehnoloogia ja mälu vahelisel suhtel on laialdased rakendusväljavaated ja -potentsiaal. AR-tehnoloogia pakub inimestele paremat õppimis- ja koolituskogemust ning toob kaasa lõbusama ja uuenduslikuma mõtlemise. Usun, et AR-tehnoloogia laieneb ja täiustub ka tulevikus, tuues inimeste haridusele, tervisele ja elule rohkem kasu ja tulemusi. On näha, et peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche deserticola omab antioksüdantset, põletikuvastast ja vananemisvastast toimet, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervis. Lisaks võib Cistanche deserticola soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seega närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimist ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Hoolimata adenosiini toime varajasest avastamisest südame-veresoonkonna süsteemis [78], ei ole meile teadaolevalt ühtegi AR-ga seotud ravimeid kardiovaskulaarsete haiguste vastu võitlemiseks.

Kuid adenosiin päästis kiirabis elusid, kuna paroksüsmaalne tahhükardia muutub siinusrütmiks. Selle, vaid haiglates tehtava sekkumise väljapakkumise põhialuseks olid viiekümnendate teisel poolel erinevates laborites tehtud tööd. Berne'i labori andmed võimaldasid patenteerida nukleosiidi kasutamist tahhükardia vastu võitlemiseks [79–81].

On intrigeeriv, miks puuduvad uued ravimid, mis on suunatud adenosiini retseptoritele, mis suudaksid võidelda südamehaigustega, eriti pärast seda, kui leiti, et adenosiini A2A retseptori (A2AR) antagonistid, mis on ohutud, on tõhusad, taandades kodade virvendusarütmiaga patsientide rakkudes kaltsiumi ebanormaalse käitlemise [82–84 ], haigus, millel puuduvad tõhusad ravimid. Üldiselt on AR antagonistid ohutud.

Enim tarbitud (üle maailma) psühhoaktiivsed ühendid on AR antagonistid. Me viitame looduslikele metüülksantiinidele, nt kofeiinile kohvis, teofülliinile tees ja teobromiinile kakaos. Neid metüülksantiine peetakse üldiselt ohututeks [76,85–87]. Need on heaks kiidetud inimestele kasutamiseks; neid leidub mitmesugustes käsimüügiravimites ja mõningates hingamisteede haiguste ravides.

Lisaks vähendab metüülksantiinide tarbimine riski haigestuda neurodegeneratiivsetesse haigustesse, mille peamiseks riskiteguriks on vanus [67,71,72,76,86,88,89]. A2AR antagoniste on paralleelselt välja töötatud erinevates farmaatsiatööstuses. ettevõtted.

Need olid kavandatud sisenema ajju ja olema tõhusad Parkinsoni tõve (PD) puhul, mis on neurodegeneratiivne haigus, mis hõlmab mustasaine dopamiini tootvate neuronite degeneratsiooni. Dopamiini-adenosiini vastupidise funktsionaalsuse tõttu juttkehas püstitati hüpotees, et A2AR blokeerimise korral võib dopamiini toimet PD patsientidel tugevdada [90–96].

Lisaks näitasid loommudelitega tehtud katsed, et A2AR blokaad tagab neuroprotektsiooni, suurendades seega võimalust, et AR antagonistid aeglustavad selle neurodegeneratiivse haiguse progresseerumist [74, 75, 97–107].

Töötati välja väga selektiivsed A2AR-i antagonistid ja mõni aasta tagasi kiideti oma klassi esimene ravim heaks PD koadjuvantraviks. See oli KW-6002, tuntud ka kui istradefülliin (PD) [108,109], mis kiideti esmakordselt heaks Jaapanis (NouriastTM) ja aastaid hiljem USA-s (NourianzTM).

Sellised reguleerivate organite otsused kahes erinevas ja asustatud riigis sillutavad teed AR ligandide heakskiitmiseks mitmesuguste haiguste jaoks. Isegi vähi puhul on suur lootus, sest AR antagonistid parandavad immunoteraapiate efektiivsust [110–114].

4. Neuron vs Glia neurodegeneratsioonis

Põhiküsimus, mida neuroprotektsiooni valdkonnas lahendada, on see, kas sihtida neuroneid või glia. Meie arvates on neuronid olnud selle etapi keskmes, et uurida ja katsetada neuroprotektiivseid sekkumisi, et aeglustada neurodegeneratiivsete haiguste progresseerumist. Kuid otsest toimet neuronitele seavad kahtluse alla nende neuronite kehvad ellujäämisväljavaated, millel on probleeme ja mis varem või hiljem ka hakkavad. , sure.

Neuronite oletatava surmamehhanismi blokeerimine ei pruugi olla efektiivne vananevate või düsfunktsionaalsete neuronite puhul [115]. Rakuteraapia võib ületada sellised probleemid nagu neuroprotektsioon, mis seisneb rakkude arvu suurendamises, ilma et see mõjutaks tingimata olemasolevate neuronite saatust.

Vastupidi, on kaheldav, kas geeniteraapia viirusvektoritega, mille eesmärk on nakatada kannatavaid neuroneid, võib ära hoida neurodegeneratsiooni: see võib aidata sümptomeid vähendada, kuid pole põhjust arvata, et geeniteraapia võib pikendada nakatunud neuroni eluiga. Neuronid nõuavad glia ellujäämiseks ja õige funktsionaalsuse säilitamiseks. Gliiarakkude vähk aitab kiirendada rakusurma, kuid need on tõhusad neuronaldeatri ennetamisel või edasilükkamisel [115].

On hästi teada, et astroglia vahetab reguleerivaid molekule neuronitega, mis pakuvad ka energia tootmiseks vajalikke molekule. Neuron-mikrogliaa interaktsioon on homöostaatilistes tingimustes vähem ilmne. Need koostoimed mängivad aga olulist rolli aju hüpoksia/isheemia ja põletikuga seotud neuroloogiliste haiguste korral.

Lisaks on mikrogliia funktsionaalsus oluline füsioloogilise neuronaalse surma korral, mis esineb nii närvisüsteemi arengus kui ka hilisemas inimese elus. Neuron-mikroglia interaktsioonil on kaks külge, millest üks on seotud neuronaalsete komponentide eemaldamisega pärast surma ja teine ​​on suunatud nii põletiku käivitamisele kui ka peatamisele.
Kokkuvõttes näib glia neuronite kaitsmiseks parem sihtmärk kui neuronid. Kooskõlas eriväljaande pealkirjaga, milles see artikkel sisaldub, käsitleme mikrogliia potentsiaali kaitsta neuroneid ja/või pakkuda neuroprotektsiooni M1/M2 fenotüübilise tasakaalu nõuetekohase manipuleerimise kaudu (vt allpool).

5. Mikrogliia

Mikrogliiat peetakse osaks kesknärvisüsteemis paiknevast immuunsüsteemist. Nende roll on sarnane vere makrofaagide omaga, mida iseloomustavad kaks funktsiooni: fagotsüütiline ja põletikuline. Mikrogliia rakud tuvastas Pio del Rio Hortega, Santiago Ramón y Cajali kaasaegne [116–118]. Mikrogliia aktiveerimist peeti mitu aastat kahjulikuks; aktiveeritud rakke kirjeldati kui reaktiivset mikrogliat (ülevaate saamiseks vt [119]).

Nüüd on teada, et need rakud on neuroprotektsiooni seisukohalt olulised ja seetõttu on mikrogliia aktiveerimisest tulenevad erinevad fenotüübid [11]. Makrofaagid on võtmetähtsusega võitluses mitmesuguste parasiitide, seente, bakterite ja viiruste päritoluga infektsioonide vastu.

Puhkeolekust läbivad nad aktiveerimise, et kuvada M1 ehk põletikueelset fenotüüpi või järgida alternatiivset aktiveerimisviisi, mis viib niinimetatud M2 fenotüübini, mis osaleb põletiku lahendamisel ja puhastamisel.

Kahe populatsiooni omadusi bakteriaalse infektsiooni kontekstis kirjeldati lühidalt artiklis [120]: "Piiratud arvu markerite põhjal võib aktiveeritud makrofaagid klassifitseerida klassikaliselt aktiveeritud (M1) makrofaagideks, mis toetavad mikrobitsiidset toimet, või aktiveeritud (M2) makrofaagideks, mis ei ole pädevad patogeene kõrvaldama".

Ontogenees ja anatoomilised uuringud viisid i) mikrogliia tuvastamiseni kesknärvisüsteemi püsivate rakkudena, ii) tõdemiseni, et need püsivad rakud võivad aktiveeruda, ja iii) suured kahjustused võivad viia makrofaagide sisenemiseni ja aktiveerumiseni verest [121,122]. Homöostaatilistes tingimustes mikroglia on puhkeolekus (M0). Kõik kahjustavad seisundid põhjustavad rakkude aktivatsiooni, mis analoogselt makrofaagidega võib viia erinevate mikroglialfenotüüpide tekkeni. Nagu mujal läbi vaadatud, on peamised aktiveerimisfenotüübid M1 ja M2, kuigi M2, sõltuvalt konkreetsest funktsioonist ja ekspresseeritavatest markeritest, võib jagada 2a, 2b, 2c ja 2d [18]. GPCR-id on seotud mikrogliia polarisatsiooni reguleerimine.

Mikrogliia polarisatsiooniga seotud olulised vihjed pärinevad üksikasjalikest uuringutest selle kohta, kuidas neuropeptiidid inhibeerivad klassikalist mikrogliia aktivatsiooni, mis viitab sellele, et need võivad indutseerida M2 polarisatsiooni. Vasoaktiivse soolepeptiidi (VIP) toime põletikueelsete tsütokiinide mikrogliia produktsiooni vähendamisele on tingitud vasoaktiivse soolepeptiidi aktiveerimisest. retseptorid 1 ja 2 (VPAC1 ja VPAC2) [123 124]. Neuroprotektsioon VIP-i poolt, mis toimib mikrogliia retseptoritele, võib olla tingitud IL-4 tootmisest ja hipokampuse närvitüvede/eellasrakkude kaitsest [125].

GPCR-i aktiveerimisega seotud teed võivad reguleerida mikrogliia aktiveerimist ja polarisatsiooni. Gs sidestus ja PKA raja aktiveerimine mõjutavad NFKB transkriptsioonilist aktiivsust, pärssides seega kemokiini geeniekspressiooni. CREB siduva valgu (CBP) ja NFKB poolt moodustatud komplekside ekspressiooni saab reguleerida GPCR-ide kaudu (Delgado, 2002). Vastavalt sellele moduleerivad GPCR-id Gs/Gi kaudu, st cAMP taseme muutmise kaudu mikrogliia aktivatsiooni, tasakaalustades nende transkriptsioonifaktorite toimet ( Joonis 1) [126 127].

Gs/cAMP/PKA kaudu toimivad neuropeptiidid inhibeerivad MAPK4, mõjutavad JNK rada ning cJun/cFos ja cJunB komplekside koostist, vähendades seega IFN-gamma, CD40, CXCL10 ja iNOS ekspressiooni [126,128]. Kuid mitte kõik mikrogliia Gs-seotud retseptorid ei vahenda neuroprotektsiooni, adenosiini A2A retseptori aktiveerimine suurendab lämmastikoksiidi ekspressiooni mikroglias [129], samas kui kannabinoidiretseptorid vahendavad neuroprotektsiooni vaatamata sellele, et nad on seotud Gi-ga.

See tähendab, et erinevad rajad mõjutavad lõplikku väljundit põletikueelsete või põletikuvastaste vahendajate tootmisel (joonis 2A). Oleks väga huvitav uurida erinevate radade aktiveerimisprogrammi ajakulu variatsioone. Kooskõlas erinevustega mikrogliia valgu ekspressioonis/funktsionaalsuses kogu põletiku vältel on puhkeolekus mikrogliias madalal tasemel ekspresseeritud GPCR-e, kuid aktiveerimisel üleekspresseeritud.

A2-retseptorid on üks näide, neid ei ekspresseeritakse vaevu puhkeolekus olevas mikrogliias, kuid on märkimisväärselt ülesreguleeritud AD patsientidel leitud ümbritsevates mikrogliia naastudes [130]. Huvitaval kombel on adenosiini A1 retseptor ülesreguleeritud ka AD neurodegeneratiivsetes struktuurides ja selle aktiveerimine moduleerib nii tau fosforüülimist ja translokatsiooni kui ka amüloidi prekursorvalgu töötlemist [130].

Mõiste "neuropõletik" ümber on omamoodi poleemika, sest on kaheldav, et KNS muutub põletikuliseks. Veelgi enam, aktiveeritud mikrogliia funktsiooni kesknärvisüsteemi arengus ei peeta põhjustavaks neuropõletikku.

Seetõttu tehakse ettepanek, et neuropõletik tuleks asendada mikrogliia aktiveerimise või kesknärvisüsteemi pseudopõletikuga 6]. Mikrogliia aktiveerub füsioloogilises/tervislikus kesknärvisüsteemi arengus. Kui neuronite surm esineb (i) aeg-ajalt kogu inimese elu jooksul ja (ii) järk-järgult terves eas inimestel, aktiveerub tõenäoliselt mikrogliia.

Erinevad patoloogilised seisundid, sealhulgas neurodegeneratiivsed haigused, aktiveeritakse mikrogliia. Millal tuleks mikrogliia aktivatsiooni pidada põletikuks? Mis siis, kui neuronite ellujäämiseks nii tervise kui ka haiguste korral on vaja teatud tüüpi mikrogliia aktiveerimist? Pealegi nõuab neuronite surm selle prahi eemaldamist aktiveeritud mikrogliia fagotsüütilise aktiivsusega.

Kahtlemata võib põletikueelsete tsütokiinide ületootmine M1 / ​​M2 suhte tasakaalustamatuse korral põhjustada neuronite edasist surma. Kokkuvõtlikult võib öelda, et mikrogliia aktiveerimine on füsioloogiline mehhanism, mis võib muutuda ohtlikuks ja võimendada teatud neuropatoloogiat, kui M2 fenotüübi poole kaldumine sobival perioodil ei toimu.

Kuigi AR-de ekspressioon sõltub mikrogliia olekust (puhke- või aktiveeritud) ja spetsiifilisest fenotüübist, on teatatud, et kõik AR-id, välja arvatud A2B, ekspresseeritakse puhkerakkudes. [131,132]. Ekspressioon võib varieeruda sõltuvalt mikrogliia asukohast ajus. A2B-retseptor ekspresseerub tõenäoliselt M1 ja/või M2 kaldus rakkudes.

A2BR esineb roti eesaju primaarses mikrogliias ja selle aktiveerimine (rakkude puhkemine) kaasab p38 MAPK raja, et kutsuda esile interleukiini(IL)-6 vabanemine [133]. Pärast eksitotoksilist insuldi ajukoores või juttkehas on A2AR antagonistid diferentsiaalselt moduleerida astroglioosi ja mikrogliia aktivatsiooni. Kviskvalihappega indutseeritud eksitotoksilisusel aktiveeritud mikrogliia korral inhibeerivad A2AR antagonistid tsüklooksügenaasi -2(COX-2) ​​ekspressiooni [134].

Teisest küljest aktiveerib glutamaadi eksitotoksilisus mikrogliias ekspresseeritud glutamaadi N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptoreid ja viib põletikueelsete tsütokiinide vabanemiseni [135]. M1 mikrogliia ja neuronaalsete rakkude surma säilitav nõiaring võib tekkida, välja arvatud juhul, kui homöostaasi taastata füsioloogiline toime või mis tahes farmakoloogiline sekkumine.

Näiteks põhjustab adenosiini retseptorite sihtimine M2 kallutamist. NMDA retseptori funktsiooni mikrogliias suurendavad otsesed interaktsioonid A2AR-idega, suurendades võimalust, et A2AR-i antagonistid võivad olla neuroprotektiivsed, vähendades neurodegeneratiivsete haigustega seotud eksitotoksilist koormust [136].

For more information:1950477648nn@Gmail.com