Kaasasündinud südamehaiguse neuroprotektsiooni hetkeseis 2. osa

3. Emade neuroprotektsioon-prekliinilised uuringud tuleviku tõlkimiseks

Tetrahüdrobiopteriin

Tetrahüdrobiopteriin (BH4) on neuronaalse NO süntaasi funktsiooni põhikomponent. Aju hüpoksia ajal väheneb BH4 tase, mis viib neuronaalse NO süntaasi lahtiühendamiseni ja sellele järgneva tootmise nihkumiseni NO-lt peroksünitritile [59, 60].

Tetrahüdrobiopteriin on oluline antikoliinesteraasi ravim, mida saab kasutada selliste haiguste raviks nagu Alzheimeri tõbi eakatel inimestel. Lisaks haiguste ravile võib tetrahüdrobiopteriin parandada ka mälu.

Uuringud näitavad, et tetrahüdrobiopteriin võib parandada mälu, suurendades atsetüülkoliini taset ajus. Atsetüülkoliin on neurotransmitter, mis mängib olulist rolli normaalses ajufunktsioonis ja mälu säilitamisel. Vananedes atsetüülkoliini tase kehas järk-järgult väheneb, mis viib mälu nõrgenemiseni. Tetrahüdrobiopteriin võib aidata taastada ja säilitada atsetüülkoliini taset ajus, parandades seeläbi mälu.

Lisaks võib tetrahüdrobiopteriin leevendada ka selliseid sümptomeid nagu ärevus ja depressioon, muuta inimesed end stabiilsemaks ja parandada mälu.

Seetõttu on tetrahüdrobiopteriin suurepärane valik neile, kes peavad oma mälu parandama. Siiski tuleb kõiki ravimeid kasutada ettevaatusega arsti juhendamisel ja võtta vastavalt juhistele. Samal ajal on tervislike eluviiside säilitamine ka oluline mälu parandamise viis, näiteks tasakaalustatud toitumine, mõõdukas liikumine ja hea une säilitamine. Ainult kõikehõlmavaid meetmeid võttes saate nautida tervet ja õnnelikku elu. On näha, et peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche deserticola omab antioksüdantset, põletikuvastast ja vananemisvastast toimet, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervis. Lisaks võib Cistanche deserticola soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seega närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimist ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Mälu parandamiseks klõpsake teadmise lisandeid

Sellest tulenev kahjustus, mis on põhjustatud peroksünitriti interaktsioonist DNA-ga ja reaktiivsete hapnikuliikide suurenenud tootmisega, suurendab apoptootilist ja nekrootilist rakusurma, mis lõpuks kulmineerub neuroloogilise vigastusega [61].

Sellisena võib BH4 ammendumise käsitlemine olla kasulik WMI vigastuste eest kaitsmisel hüpoksia kontekstis. Hiljutine uurimus Romanowiczi jt. testis seda hüpoteesi hüpoksilise roti mudelis, mis jäljendas inimese arengut 3. trimestril [62].

Oma katses näitasid nad, et ravi BH4 hoidis ära kroonilise hüpoksiaga seotud hilinenud müeliniseerumise ja vähendas küpseid oligodendrotsüütide populatsioone, vähendades samal ajal laialdaselt apoptoosi, kuigi mitte spetsiifiliselt inoligodendrotsüütide arvu. Oluline on see, et BH4-ravi saanud hiirtel oli kontrollhiirtega võrreldes kaitstud motoorne sensoorne koordinatsioon. Need andmed on paljulubavad, mis viitavad FDA poolt heakskiidetud aine võimalikule täiendavale kasutamisele sünnieelses neuroprotektiivses ravis.

4. Perioperatiivsed neuroprotektsiooni-kliinilised uuringud

4.1. Kortikosteroidid

Kortikosteroide on südamekirurgias kasutatud enam kui 60 aastat. Toimemehhanismid hõlmavad CPB-ga seotud süsteemse põletikulise vastuse moduleerimist [63] ja operatsiooniga seotud suhtelise neerupealiste puudulikkuse võimalikku vastutegevust [64].

Mitmed randomiseeritud kontrollitud uuringud on näidanud, et perioperatiivsed steroidid vähendavad CPB-järgseid põletikumarkereid [65–67] Kortikosteroidide operatsioonisisene kasutamine korrigeerivas kaasasündinud südameoperatsioonis on aga väga vaieldav teema [68]. Vaatamata arvukatele läbiviidud uuringutele ei ole kortikosteroidide pikaajalisi neuroloogilisi toimeid veel uuritud [69, 70]. Hiljuti viidi läbi Zyblewski jt kahekeskuselise topeltpime randomiseeritud platseebokontrollitud uuringu sekundaarne analüüs. pakkus lõpuks pilguheit metüülprednisolooni europrotektiivsetele toimetele [71].

Nad leidsid, et 12-kuu Bayley-III arenguskoorides ja operatsioonijärgse ajukahjustuse biomarkerite tasemes ei esinenud olulist erinevust patsientide vahel, kes said operatsioonisiseselt metüülprednisolooni või platseebot. Praegu on käimas 3. faasi uuring, milles uuritakse metüülprednisolooni ohutust ja efektiivsust imikutel, kellele tehakse südameoperatsioon CPB-ga.

Kui katse on lõppenud, on see üks kõigi aegade suurimaid katseid ja annab loodetavasti selged vastused kortikosteroidide kasutamise kohta kaasasündinud südameoperatsioonides. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03229538, juurdepääs 3. novembril 2021) .

4.2. Kaug-isheemiline eelkonditsioneerimine

Isheemiline eelkonditsioneerimine on kaitsestrateegia isheemia-reperfusiooni ajukahjustuse vastu ja seda määratletakse kui mööduvate isheemiaperioodide sisseviimist enne pikaajalist isheemiaperioodi, nagu hüpotermiline vereringeseiskus [72]. Kaug-isheemilise eelkonditsioneerimise (RIPC) kontseptsioon on sarnane, kuid seda eristab võime kaitsta elundeid eraldi elundist, mis puutub kokku mööduva isheemiaga [72].

Mitmed loomuuringud on näidanud RIPC mõju ajukahjustuste kaitsmisel insuldi ja hüpotermilise vereringeseiskuse eest [72–74]. Selle tulemusena on käivitatud arvukalt kliinilisi uuringuid, et need tulemused kliinilisse keskkonda üle kanda. Gaynor et al. hiljuti avaldatud juhuslik kontrolluuring, milles hinnati RIPC-d ja võltsitud sekkumisi vastsündinutel enne CPB algust [75].

Nad ei tuvastanud olulist erinevust WMI esinemissageduses ega WMI mahu muutustes rühmade vahel. Teises uuringus teatati sarnasest erinevusest neuronite arengu tulemustes operatsioonijärgse neuronispetsiifilise enolaasi (NSE) ja S100B taseme mõõtmisel [76]. Siiski täheldasid nad kardioprotektiivset toimet koos operatsioonijärgse troponiin1 ja kreatiinkinaasi-MB taseme langusega patsientidel, kes said RIPC.

Kuigi need uuringud annavad parema ülevaate RIPC vahetutest operatsioonijärgsetest mõjudest, arendab USA-s käimasolev kliiniline uuring RIPC-i pikemas perspektiivis, olles esimene uuring, mis teatas 12-kuu Bayley arenguskooridest aastal CHD-ga patsiendid (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835392, juurdepääs 3. novembril 2021).

4.3. Mesenhümaalsed stroomarakud

Mesenhümaalsed stroomarakud (MSC) on nende immunomoduleerivate ja regenereerivate omaduste tõttu potentsiaalne raviaine hüpoksilise ajukahjustuse korral [77]. Erinevad uuringud on näidanud, et MSC-d kiirendavad valgeaine remüeliniseerumist endogeensete oligodendrotsüütide eellasrakkude aktiveerimise kaudu, soodustavad neurogeneesi subventrikulaarsete tsoonide neuraalsetest eellasrakkudest ja reguleerivad mikrogliia aktivatsiooni pärast hüpoksilis-isheemilisi ajukahjustusi [78, 79].

Hiljutine laboriuuring näitas, et MSC kohaletoimetamine CPB kaudu võib leevendada CPB mõju närvi tüvi-/eellasrakkudele ja soodustada neuroblastide migratsiooni subventrikulaarses tsoonis [79]. Selles uuringus manustati MSC-d pigem intraoperatiivselt kui preoperatiivselt, kuna südamekirurgia CPB kasutamine tagab arteriaalse juurdepääsu, mis hoiab ära venoosse süstimise ajal täheldatud MSC-de kadumise kopsudes. Selle manustamismeetodi praktilisust hinnati hiljuti ex vivo CPB mudelis.

Uuringus leiti, et MSC kohaletoimetamine ei häiri oksügenaatori funktsiooni ega kutsu peremeesorganismis esile immunogeenset vastust [80]. Üheskoos on need leiud kulmineerunud 1. faasi prospektiivse avatud, ühekeskuselise uuringu algatamisega, mis määrab MSC-de manustamise ohutuse ja teostatavuse CHD-ga patsientidele, samuti mis tahes neurodegeneratiivsete, neuropildistamise ja operatsioonijärgsete põletikuliste erinevuste kohta (https://). Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04236479, juurdepääs 3. novembril 2021).

4.4. Erütropoetiin

Erütropoetiini (EPO) on uuritud kui potentsiaalset neuroprotektiivset farmakoloogilist sekkumist vastsündinutel [81]. Kuigi Hendrik et al. nelja randomiseeritud uuringu eelnev metaanalüüs. näitas, et EPO vähendas neurodevelopmentaalse kahjustuse riski, mõõdetuna vaimse arengu indeksi skooriga vanuses 18–24 kuud [82], hiljutine Juuli jt randomiseeritud uuring. näitas, et EPO suurte annuste manustamine äärmiselt enneaegsetele imikutele ei vähendanud 2-aastaselt raskete neurodegeneratiivsete häirete või surma riski [83].

Lisaks ei näidanud kliiniline uuring, mis keskendus konkreetselt EPO manustamise intraoperatiivsetele ja perioperatiivsetele mõjudele, märkimisväärset neuroarengu tulemuste paranemist 1 eluaasta jooksul vastsündinutel, kellele tehti suurte veresoonte D-transpositsiooni operatsioon, vasaku südame hüpoplastiline sündroom või aordikaare rekonstrueerimine. kuigi väikese valimiga [84].

Sellegipoolest näitasid need uuringud, et uuritud EPO annused olid vastsündinu jaoks ohutud ja vajavad edaspidi asjakohaseid uuringuid, et selgitada välja EPO tegelik mõju neurodevelopmentiini CHD patsientidele pärast vastsündinu korrigeerivat operatsiooni.

4.5. Deksmedetomidiin
Anesteetikumide pikaajaline ja korduv kasutamine põhjustab CHD-ga patsientidel olulise arengu neurotoksilisuse riski [85, 86]. Deksmedetomidiini, 2-adrenergilise retseptori agonisti, on uuritud mitmetes uuringutes, et testida selle neuroprotektiivseid omadusi CHD populatsioonis [87–89].

Tulemused on näidanud seost deksmedetomidiini manustamise ja neuroloogiliste kahjustuste biomarkerite (NES ja S{0}}B) vähenenud taseme vahel ning on viinud käimasolevate kliiniliste uuringute algatamiseni CHD patsientide populatsioonides (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT02492269, vaadatud 3. novembril 2021).

Lisaks on kliinilise uuringu faasis deksmedetomidiiniga liitunud ka teised uuringud sevofluraani kasutamise ja spetsiifiliste anesteesia strateegiate kohta ning võivad anda väärtuslikke teadmisi selle kohta, kuidas paremini edendada neuroloogilise funktsiooni säilimist südameoperatsiooni saavatel CHD patsientidel (https://clinicaltrials.gov/ct2). /show/NCT03882788, juurdepääs 3. novembril 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492269, juurdepääs 3. novembril 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03366mber ://clinicaltrials.gov\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}/ct2/show/NCT04484922, juurdepääs 3. novembril 2021).

Vaatamata deksmedetomidiini ohutusele ja efektiivsusele on sellel teadaolevalt südametoksilisus, sealhulgas bradükardia ja hüpotensioon. Annuse kohandamist tuleks kaaluda eriti vastsündinutel, kellel on vähenenud kliirens [90]

4.6. Tugev glükeemiline kontroll

Neuroarengut on hinnatud perioperatiivse glükeemilise kontrolli kontekstis. Uuringud, mis seovad vastsündinute hüpoglükeemiat ebasoodsate neuroarengu tagajärgedega ja hüperglükeemiat mikrogliia aktivatsiooniga ja neuronaalset kahjustust hipokampala otsmikukoores, on näidanud vastsündinute euglükeemilise seisundi säilitamise tähtsust [91, 92].

See on viinud mõttele, et CHD-ga vastsündinute hooldamisel võib olla oma osa rangel glükeemilisel kontrollil. 2016. aastal tegid Sadhwani jt. teatasid kahekeskuselise, prospektiivse randomiseeritud uuringu tulemustest, milles hinnati imikute neuroloogilist arengut CHD-patsientidel, kes randomiseeriti rangele veresuhkru kontrollile või tavapärasele operatsioonijärgsele ravile, ning lõpuks ei leitud rühmade vahel erinevusi neuroloogilistes skoorides 1 aasta vanuses [93].

Lisaks on Aguse jt uurimus ja selle post hoc analüüs. näitas, et kuigi üle 60 päeva vanustel imikutel vähenes tiheda glükeemilise kontrolli rühmas nakatumine, ei põhjustanud range glükeemiline kontroll erinevust suremuses, viibimise kestuses ega üldises nakatumissageduses [94].

4.7. Allopurinool

Ksantiinoksüdaas on võimas vabade hapnikuradikaalide, eriti superoksiidi allikas. Allopurinool on ksantiinoksüdaasi inhibiitor, mis vähendab hapnikuradikaalide tootmist [95]. Ägeda hüpoksia-isheemilise ajukahjustuse näriliste mudelis näidati, et allopurinool vähendab ajukahjustusi tänu oma antioksüdantsetele omadustele, mis põhinevad selle võimel kelaatida seondumata rauda ja eemaldada vabu hüdroksüülradikaale [96].

Mitmed kliinilised uuringud näitasid võimalikku neuroprotektiivset toimet HIE-ga vastsündinutel. Hiljem leidsid Gunes jt ​​väikeses randomiseeritud kliinilises uuringus HIE-ga vastsündinutega, et allopurinoolravi oli seotud paremate arengutulemustega võrreldes üheaastase platseeborühmaga [97]. Eraldi lämbunud patsientide uuringu nelja kuni viie aasta pikkune jälgimine ei näidanud üldiselt erinevust suremuse ega ebasoodsate arengutulemuste osas [98].

Alarühmade analüüs näitas aga raskete kõrvaltoimete vähenemist, mis on määratletud suremuse või raske puudena allopurinooli saanud mõõduka HIE-ga vastsündinutel. Kuigi allopurinooli toime CHD kontekstis on teadmata, on need uuringud näidanud potentsiaalset kasu loommudelitel ja entsefalopaatiaga vastsündinutel.

Praegu Hollandis toimuv prospektiivne randomiseeritud 3. faasi uuring, mille käigus uuritakse allopurinooli perioperatiivset ja postnataalset manustamist CHD-ga patsientidele (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04217421, juurdepääs 3. novembril 2021).

5. Perioperatiivne neuroprotektsioon-prekliinilised uuringud tuleviku tõlke jaoks

5.1. Sissehingatud H2

Gaas H2 on potentsiaalne aine, mis on võimeline kõrvaldama CPB-ga seotud neuroloogilisi vigastusi. On teada, et superoksiidi anioonide teke ja sellele järgnev toksiliste hüdroksüülradikaalide tootmine toimub neurodegeneratiivsete ja neuropõletikuliste häirete korral [99]. Ilma endogeense võõrutusmehhanismita nende hüdroksüülradikaalide neutraliseerimiseks Inimesed on vastuvõtlikud rakukahjustustele ja suurenenud apoptoosile, mis toimub siis, kui reaktiivsed hapniku liigid (ROS) interakteeruvad rakukomponentidega [100]. H2 gaas võib olla võimeline seda puudujääki täitma tänu oma rollile redutseerijana [101].

Tõepoolest, paranenud neuroloogilisi tulemusi, müokardi funktsiooni ja ellujäämist on seostatud H2-gaasraviga, kui võrreldakse H2--ravi saanud närilisi närilistega, keda raviti ainult terapeutilise hüpotermiaga pärast 5-minutilist asfüksiast põhjustatud südameseiskust [102]. Need tulemused, mis on seotud CPB seostega aju hüpoksiaga, on viinud edasiste CPB mudelite uurimiseni. Hiljuti Cole et al. uuris 2,4% H2 gaasi pidevat operatsioonieelset ja -järgset manustamist CPB-indutseeritud aju hüpoksilis-isheemilise kahjustuse aneonataalse sigade mudelis [103].

Nad leidsid, et H2 gaasi manustamine tõi kaasa suurema neuroloogiliselt puutumatu elulemuse, paranenud neuroloogilise defitsiidi skoorid ja väiksema WMI mahu nii MRI kui ka histoloogilise analüüsi põhjal. Selle uuringu positiivsed tulemused on pannud autorid soovitama H2in CHD südameoperatsiooni võimalikke rakendusi. samuti kehavälise membraani hapnikuga varustamise, müokardiinfarkti ja insuldi tingimustes.

5.2. Sissehingatav lämmastikoksiid

Lisaks CPB-le tugevdab sügav hüpotermiline vereringeseiskus (DHCA) neuroloogiliste kahjustuste teket CHD-ga patsientidel. Üks põhjusi on lämmastikoksiidi (NO) reguleeritud protsesside, sealhulgas isheemia/reperfusioon, ajuverevoolu autoregulatsioon ja mikrogliia aktivatsioon [104]. Sissehingatava NO (iNO) kasutamine pediaatrilise CPB ajal on muutunud populaarseks ja on teatatud mitmetest uuringutest [105, 106].

Need uuringud näitavad operatsioonijärgsete tulemuste paranemist, mis on määratud NO põletikuvastase toimega, kuid ei ole spetsiifilised neuronite kaitsele. iNO kasutamine nõuab täiendavaid uuringuid. iNO avaldab oma neuroprotektiivset toimet, säilitades aju autoregulatsiooni, mis on oluline tegur hapniku kohaletoimetamise säilitamisel ajju. See mehhanism oli paremini määratletud sigade TBI mudelis, mis näitas, et aju autoregulatsiooni kaitse ja sellele järgnev hipokampuse vigastuse vähenemine võib olla tingitud endoteliini 1 (ET-1) ja rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi (ERK) / mitogeeni pärssimisest. Aktiveeritud proteiinkinaas (MAPK) ja samaaegne IL-6 ülesreguleerimine [107].

Nende leidude tõlkimine südamekirurgia mudelitesse on mõistlik, kuna TBI-l ja südameoperatsioonil on aju autoregulatsiooni kahjustuse ja neuronaalsete kahjustuste tagajärjed. Kajimoto jt. uuris hiljuti inhaleeritava lämmastikoksiidi põletikuvastast toimet sigade mudelitel, eriti südameoperatsioonide läbiviimisel DHCA-ga [104]. Uuring näitas, et iNO-ga töödeldud sigadel puudus neuronaalne degeneratsioon, väiksem mikrogliiarakkude kehamaht, pikem dendriidiprotsessi pikkus ning suurem hulk harusegmente ja hargnemispunkte.

Kokkuvõttes viitavad need leiud mikrogliia aktiveerimise vähenemisele ja säilitavad kooskõla varasemate iNO neuroprotektiivsete mehhanismide uuringutega. Need põhiuuringute tulemused viivad tõenäoliselt tulevaste kliiniliste uuringuteni, et teha kindlaks iNO efektiivsus CPB ja südamekirurgia kahjulike mõjude leevendamisel neuronite arengule.

5.3. Kogu keha perioodiline kiirendus

Kogu keha perioodilise kiirenduse (pGz) soovitatud neuroprotektiivne toime põhineb ka selle potentsiaalil moduleerida NO-reguleeritud radu. On oletatud, et pGz aktiveerib pulseeriva nihkepinge tekitamise kaudu endoteliaalse lämmastikoksiidi süntaasi (eNOS) radasid, mis on määratletud kui pea-jalg-teljel toimuva kiirenduse ja aeglustamise rütmiline muster, mis sarnaneb jalutuskäru edasi-tagasi lükkamisel tekkiva liikumisega [108].

Nende radade ülesreguleerimine soodustab omakorda südame- ja neuroprotektiivset toimet nende põletikuvastaste ja apoptootiliste omaduste kaudu [109]. PGz eelkonditsioneerimise uurimiseks südamekirurgia neuroprotektsiooni strateegiana kasutati seamudelit ja leiti eNOS-i eeldatav aktivatsioon ning apoptootilise p-Akt/Akt ja Bcl/Bax signaaliülekande suurenenud aktivatsioon [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com