Abstraktne

Metaboolne ümberprogrammeerimine viitab algselt vähirakkude metabolismi võimele kohaneda muutuvate keskkonnatingimustega, et täita energiakulu ja proliferatsiooni nõudeid. Hiljutised uuringud on näidanud, et neerurakkudel on ka võime end pärast neerukahjustust metaboolselt ümber programmeerida ning erinevate neeruhaiguste korral programmeeritakse neerurakud metaboolselt ümber erineval viisil. Metaboolne ümberprogrammeerimine mängib rolli ka neeruhaiguse progresseerumisel ja prognoosimisel. Seega pole metaboolne ümberprogrammeerimine mitte ainult neeruhaiguse eripära, vaid ka oluline tegur neeruhaiguse patofüsioloogias. Siin käsitleme lühidalt neeruhaigust ja metaboolset ümberplaneerimist ning arutame uudseid lähenemisviise neeruhaiguse raviks.

Märksõnad

Äge neerukahjustus; Krooniline neeruhaigus; diabeetiline neeruhaigus;Cistanche eelised

Sissejuhatus

Metaboolse ümberprogrammeerimise idee pärines algselt Warburgi efektist vähirakkudes. Vaatamata piisavale hapnikusisaldusele on mitokondrites oksüdatiivne fosforüülimine (OXPHOS) pärsitud ja rakud kipuvad energia tootmiseks kasutama glükolüüsi. Muutunud metabolismi tunnustas esmakordselt Nobeli preemia laureaat Otto Warburg, sellest ka termin Warburgi efekt või aeroobne glükolüüs [1]. Kuigi aeroobne glükolüüs on vähem efektiivne kui OXPHOS, annab see piisavalt energiat ellujäämiseks ja struktuurikomponentide tootmiseks [2]. Warburgi efekti mehhanism ja olulisus on olnud vähktõve ainevahetuse uuringute keskmes juba aastaid.

Kuid metaboolne ümberprogrammeerimine ei hõlma mitte ainult Warburgi efekti, vaid ka muid metaboolseid transformatsioone, et kohaneda muutuva keskkonnaga. Metaboolne ümberprogrammeerimine ei ole seotud ainult vähiga. Uued tõendid näitavad, et see on seotud ka neeruhaigusega. Selles ülevaates tutvustame selle valdkonna uusimaid uuringuid, mis võivad pakkuda uusi võimalusi neeruhaiguste raviks.

Ostmiseks klõpsake siinCistanche ekstrakt

Autosoomne domineeriv polütsüstiline neeruhaigus

Autosoomne dominantne polütsüstiline neeruhaigus (ADPKD) on peamine geneetiline häire, mis on seotud lõppstaadiumis neeruhaigusega ja on põhjustatud PKD1 või PKD2 funktsiooni kadumise mutatsioonidest. ADPKD peamiseks tunnuseks on epiteelirakkude liigne vohamine, mis põhjustab tsüstide lakkamatut laienemist. Rowe et al. leidis, et Pkd1-/- embrüotest eraldatud hiire embrüonaalsed fibroblastid (MEF) hapestasid söödet kiiremini kui Pkd1 pluss/pluss rakud, mis viitab sellele, et Pkd1 mutatsioon põhjustab glükoosi metabolismi defekte. Lisaks vähenevad glükoneogeneesis osalevad ensüümid ja suurenevad glükolüüsis osalevad ensüümid, nagu on leitud PKD hiiremudelites ja inimese ADPKD neerudes. Uuring näitas, et ADPKD-s olevad PKD1-/- rakud annavad energiat ja soodustavad proliferatsiooni peamiselt aeroobse glükolüüsi kaudu – esimest korda on neeruhaiguste korral täheldatud metaboolset ümberprogrammeerimist. (Samuti leidsid teadlased, et 2-desoksüglükoos (2DG), mittemetaboliseeruv glükoosi analoog, pärsib glükolüüsi ja pärsib Pkd1-/- rakkude proliferatsiooni, vähendades seeläbi tsüstilise indeksit [3].

Defektne glükoosi metabolism on ADPKD silmapaistev tunnus ja ADPKD ajal muutuvad ka muud metaboolsed teed. kasutades eesmärgistamata globaalset ainevahetust, Podrini et al. leidis, et Pkd1 kustutamine hiire neerus põhjustas ulatusliku ja koordineeritud metaboolse ümberprogrammeerimise: suurenenud glükolüüs, pentoosfosfaadi rada (PPP), rasvhapete süntees (FAS) ja glutamiini omastamine ning suurenenud trikarboksüülhappe (TCA) tsükkel ja rasvhapete oksüdatsioon. (FAO) vähendatakse [4]. Pdk1 mutantsete hiirte ravi glutamiini inhibiitoritega enne sündi aeglustab ADPKD progresseerumist [5, 6]. pkd1-/- rakud kasutavad glutamiini paremini ära TCA ja rasvhapete biosünteesi säilitamiseks. Need rakud kasutavad glutamiini asparagiini süntetaasi (ASNS) kaudu, seega vähendab ANSN-i inhibeerimine proliferatsiooni ja suurendab apoptoosi. Teadlased leidsid, et asparagiini süntetaasi (ASNS) sihtimine glutaminolüüsi ja glükolüüsi häirimiseks aeglustas PKD1-/- rakkude kasvu ja ellujäämist. (Need leiud viitavad sellele, et aeroobne glükolüütiline rada ja PPP võivad suurendada tsüstiliste epiteelirakkude kasvu ja süvendada haiguse progresseerumist.

Lisaks süvendab vähendatud FAO ka ADPKD-d. (e transkriptsioonifaktor MYC programmeerib rakkude metabolismi ümber, et säilitada ADPKD rakkude kiire proliferatsioon, sarnaselt vähirakkudega. ADPKD hiiremudelis reguleerib c-MYC üles miR-17 tsüsti neerud. miR-17 inhibeerib FAO-d, inhibeerides otseselt mitokondriaalset metabolismi ümberprogrammeerivat PPAR-i. Transkriptsioonifaktor PPAR osaleb lipiidide metabolismi reguleerimises. MiR-17 inhibeerimine taastab PPAR-i, parandab FAO-d ja parandab ADPKD-d [7, 8] Lisaks suurendas PPAR-i agonist fenofibraat PPAR-i ekspressiooni ja FAO-d, mille tulemusel vähenes vesiikulite maht 60 protsenti [9] Seega võivad metaboolsetele modulaatoritele suunatud kombinatsioonid olla paljulubavad ADPKD ravimeetodid.

ehhinakosiid

Äge neerukahjustus

Ägeda neerukahjustuse (AKI) võivad põhjustada mitmesugused tegurid, sealhulgas isheemiline või hüpoksiline vigastus, infektsioon ja toksiinid [10]. Vastavad loommudelid on AKI mudel, neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse mudel, LPS-indutseeritud AKI mudel ja nefrotoksilisuse mudel (tsisplatiin ja radiokontrast). AKI peamine põhjuslik tegur on tubulaarse epiteelirakkude (TEC) vigastus. TEC-del on kõrge energiakulu ja kõrge algtaseme ainevahetuse kiirus, et absorbeerida pidevalt urobilinogeeni komponente, nagu vesi, aminohapped ja glükoos. Rasvhapete metabolism on TEC-de peamine metaboolne rada, kuna see rada on energia tootmisel kõige tõhusam. Kuid AKI-s [11] on TEC-d ümber programmeeritud kasutama aeroobset glükolüüsi. Selle nähtuse üks peamisi põhjuseid on mitokondriaalne kahjustus; kuna mitokondrid on rasvhapete metabolismi koht, nihkuvad proksimaalsed tuubulirakud energiapuuduse kompenseerimiseks glükolüütilisele rajale. See metaboolne nihe on vajalik treeningimmuunsuse väljaarendamiseks [12] varakult lp-indutseeritud AKI korral ja see on tõhus varane reaktsioon vigastusele. Püsiv põletikueelne seisund võib aga halvendada neerufunktsiooni ja prognoosi. Põletiku peatamiseks on oluline lülitada glükolüüs tagasi OXPHOS-ile. Mitmed uuringud on samuti näidanud, et aeroobse glükolüüsi pärssimine ja OXPHOSi suurendamine kaitseb elundit ja parandab ellujäämist [13,14]. Spetsiifilisi molekulaarseid mehhanisme uurisid täiendavalt Zhou et al. Uurijad näitasid, et endoteeli tüüpi lämmastikoksiidi süntaas (eNOS) suudab SNO-CoA kaudu muuta püruvaatkinaasi M2 (PKM2) s-nitrosüülitud PKM2-ks (SNO-PKM2). (Konversioon muudab PKM2 võimetuks katalüüsima fosfoenoolpüruvaati, vähendab glükolüüsi ning suurendab pentoosfosfaadi rada (PPP) ja seriini sünteesi. Lõppkokkuvõttes suurendab see metaboolne ümberprogrammeerimine lipiidide, valkude ja nukleotiidide sünteesi, soodustades seeläbi AKI paranemist ja leevendamist. leiud viitavad sellele, et eNOS võib pärast AKI-d muuta glükoosi kasutamise energia tootmisest kudede regenereerimiseks [15].

Teine uuring näitas, et inimese nabaväädi mesenhümaalsed stroomarakud (UC-MSC-d) soodustasid tsisplatiinist põhjustatud AKI-s neerutuubulite paranemist. Tsisplatiin vähendas mitokondriaalse energia tootmises osalevate TEC geenide ekspressiooni, sealhulgas aminohapete metabolismi, uurea tsüklit, rasvhapete metabolismi ja elektronide transpordiahela komponente. UC-MSC-d suutsid parandada ja täiendada mitokondreid ning suurendada elektronide transpordiahela komponentide geeniekspressiooni. ja ATP tootmises osalevad valgud, võimaldades kahjustatud TEC-del oma ainevahetust energiavarustuse säilitamiseks ümber programmeerida [16]. Soovitame, et UC-MSC-d saaksid kaitsta TEC-sid ja soodustada regeneratsiooni pärast AKI-d.

Kui rakud ei lülitu üle aeroobselt glükolüüsilt OXPHOS-ile [17] ja FAO-le [18], võib tulemuseks olla neerufibroos ja edasine krooniline neeruhaigus [19].

Verbascoside

Krooniline neeruhaigus

Tubulointerstitsiaalne fibroos on levinud kõigi lõppstaadiumis krooniliste neeruhaiguste (CKD) puhul, mis on põhjustatud erinevatest patoloogilistest muutustest. Peamised fibroosi aktivaatorid hõlmavad neerude fibroblastide aktiveerimist ja TEC-de transdiferentseerumist [20, 21]. Neerude fibroblastide suurenenud glükolüüs ja TEC-de puudulik lipiidide metabolism on peamised metaboolse ümberprogrammeerimise tüübid kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel. Neerutuubulaarse interstitsiaalse fibroosi oluline tunnus on intrarenaalsete fibroblastide püsiv aktiveerimine. Parem fibroblastitegur TGF 1 kutsub esile nihke OXPHOS-lt aeroobsele glükolüüsile neerude müofibroblastides ja suurendab glutamiini metabolismi. Seega vähendas metaboolne üleminek aeroobsele glükolüüsile atsetüülkoensüümi a ekspressiooni, mis suurendas histooni 3-seotud geenide [22] ekspressiooni ja suurendas fibrogeensete geenide ekspressiooni [23]. Lisaks on neeru müofibroblastide biosünteesivajaduste toetamiseks vajalik tõhustatud glutamiini metabolism [24]. Metaboolne ümberprogrammeerimine on tugevas korrelatsioonis neerude interstitsiaalse fibroosi tekkega [25].

TEC-de uuringus leidsid Kang et al. leidis, et TGF- 1 häirib folaatnefropaatia (FAN) hiiremudelis neerutuubulite rasvhapete metabolismi SMAD3 ja PGC{2}} kaudu ja on seotud tubulointerstitsiaalse fibroosiga. FAO taastamine geneetilise või farmakoloogilise sekkumisega kaitses hiiri tubulointerstitsiaalse fibroosi eest [18]. (Samuti leidis töörühm, et Jag1/ Notch2 otsene seondumine mitokondriaalse transkriptsioonifaktoriga A (Tfam) mängis võtmerolli FAO ja TEC transdiferentseerumise vähendamisel. Tfami üleekspressioon TEC-des hoidis ära sälkudest põhjustatud metaboolse ümberprogrammeerimise ja neerufibroosi arengu. Meie Uuring näitas ka, et TEC hapnikutarbimine ning düsfunktsionaalne lipiidide ja glükoosi metabolism vähenesid oluliselt FAN-hiire mudelis. Samuti leidsime, et treening takistab metaboolset ümberprogrammeerimist ja fibrogeneesi müostatiini vikerkesta kaudu [27].

Sellest tulenevalt on neeru lipiidide metaboolsete radade (sealhulgas CD36, CPT1/2, PPAR-id, peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor-c koaktivaator (PGC-1), proproteiini konvertaasi subtilisiini/keksiini tüüp 9 (PCSK9) ja mittekodeerivat RNA-d) fibroosi leevendamiseks on uuritud paljudes prekliinilistes uuringutes. Kuigi nendele uutele modulaatoritele suunatud kliinilised uuringud praegu puuduvad, on need paljulubavad strateegiad kroonilise neeruhaiguse progresseerumise ennetamiseks.

Cistanche tubulosa

Diabeetiline neeruhaigus

Diabeetiline nefropaatia (DKD) on üks peamisi diabeedi mikrovaskulaarseid tüsistusi ja sellest on saanud lõppstaadiumis neeruhaiguse peamine põhjus. Diabeet mõjutab igat tüüpi neerurakke, sealhulgas podotsüüte, TEC-sid, glomerulaarseid endoteelirakke ja tülakoidrakke. Nende hulgas on podotsüütidel ja TEC-del DKD patogeneesis võtmeroll [29, 30]. Suhkurtõbi tõstab vere glükoosi- ja lipiidide taset, põhjustades ainevahetushäireid ja talitlushäireid [31,32]. DKD neerukoores suurendatakse glükolüüsi ja rasvhapete metabolismi, et kompenseerida ATP kadu TCA tsüklis. Glutamaadi ja aspartaadi metabolism suureneb ning PPP väheneb [33]. On näidatud, et lncRNA-mRNA kaasekspressioonivõrgu poolt reguleeritud metaboolsed muutused on seotud DKD metaboolse ümberprogrammeerimisega [34, 35].

Mis puutub podotsüütidesse, siis ajakirjas Nature Medicine avaldatud uuringus viidi läbi äärmusliku diabeediga (50 aastat või rohkem) patsientide glomerulide proteoomiline analüüs DKD-ga ja ilma DKD-ga ja näitas, et 7 12-st kõrgeima järjestusega rajast olid seotud glükoosiga. ainevahetus ja glükolüüs. (e Teadlased leidsid, et podotsüütides glükoosi metabolismiga seotud ensüümid soodustasid liigse vaba glükoosi metabolismi rakkudes ja vähendasid toksiliste glükoosiproduktide akumuleerumist rakkudes, kaitstes seega podotsüüte hüperglükeemilise toksilisuse eest. Lisaks vähendavad hüperglükeemia ja diabeet PKM2 teket tetrameerid, kahjustades seeläbi glükolüüsi. Jalarakkude spetsiifilistel PKM2 knockout diabeetilistel hiirtel esines hullem proteinuuria ja glomerulaarpatoloogia kui metsiktüüpi hiirtel ning PKM2 farmakoloogiline aktiveerimine muutis toksiliste glükoosi metaboliitide ja mitokondriaalse kõrge glükoduktiivsuse tõttu kaitsva düsfunktsiooni tõusu. DKD [36].

DKD patogeneesis mängib olulist rolli ka metaboolne ümberprogrammeerimine TEC-des. Diabeetiline neerufibroos on seotud TEC-de ebanormaalse glükolüüsiga. DKD liigse glükolüüsi indutseerib SIRT3 puudulikkus TGF-smad3 signaaliraja kaudu. sIRT3 puudulikkus muudab PKM2 tetrameerid PKM2 dimeerideks, mida saab ümber paigutada tuuma, soodustades pro-glükolüütiliste ensüümide transkriptsiooni ja suurendades HIF1 ja IL1 tootmist. Aberrantse glükolüüsi pärssimine häirib metaboolset ümberprogrammeerimist ja pärsib DKD fibroosi [37]. Kuigi see leid võib tunduda vastuoluline, keskendus esimene uuring PKM2 tetrameersele aktiivsele vormile, samas kui viimane uuris PKM2 glükolüütiliselt inaktiveeritud dimeerset vormi, mis võib geeniekspressiooni reguleerimiseks ja aberrantse glükolüüsi esilekutsumiseks tuuma ümber paigutada. Lisaks on TEC-d väga proliferatiivsed ja kasutavad peamiselt rasvhappeid, samas kui podotsüüdid on peaaegu vaiksed [38] ja kasutavad anaeroobset glükolüüsi [39]. See võib seletada sama haiguse erinevate rakkude metaboolse ümberprogrammeerimise erinevusi, sõltuvalt nende rakkude metaboolsest tüübist. Leiud viitavad sellele, et metaboolne ümberprogrammeerimine neeruhaiguste korral on keeruline ja mitmekesine. Seetõttu on väga spetsiifiline sihtimine spetsiifilistes neerurakkudes keeruline, kuid see on tulevaste ravide jaoks võtmetähtsusega.

Taimne Cistanche

Muud neeruhaigused

Erinevat tüüpi glomerulonefriidil võib olla sama metaboolne ümberprogrammeerimine. On näidatud, et nefrootilise sündroomi (NS) ja ANCA-ga seotud vaskuliidi (AAV) korral oli TCA tsükkel, FAO ja glutaminolüüsiga seotud geeniekspressioon glomerulaarkambris võrreldes normaalsete kontrollidega alla surutud, samas kui PPP geeni ekspressioon oli oluliselt kõrgem NS ja AAV võrreldes tavaliste kontrollidega. Kõrgenenud PPP faktori ekspressiooni täheldati ka glomerulaarses interstitsiaalses kambris ja tubulointerstitsiaalses kambris ning olulist negatiivset korrelatsiooni PPP faktori ekspressiooni ja GFP vahel täheldati nii glomerulaarses kui ka tubulointerstitsiaalses kambris. PPP faktori ekspressioon tubulointerstitsiaalses kambris oli samuti seotud suurenenud astmega. fibroosist. Uuringud näitavad ka, et neerumonotsüüdid/makrofaagid võivad nende neeruhaiguste puhul olla PPP-faktori ekspressiooni peamised tegurid [40].

PPP ei tekita mitte ainult NADPH-d ja säilitab redoks-homöostaasi, mis võib olla eriti oluline oksüdatiivse stressi seisundis olevate rakkude jaoks, vaid sünteesib ka mitmesuguseid rakulisi komponente. PPP aktiveerimine soodustab T-rakkude proliferatsiooni ja indutseerib tsütokiinide tootmist T-rakkudes [41] ja makrofaagides [42]. on tugev korrelatsioon PPP ja lümfotsüütide aktivatsiooni vahel SLE [43] ja TNF aktivatsiooni vahel AAV korral [40]. (Seega võib põletikuliste rakkude metaboolsete radade ümberprogrammeerimine eri tüüpi glomerulonefriidi korral olla sama, eriti põletikulise nefriidiga patsientidel [44].

Järeldus

Nende uuringute kohaselt mängib metaboolne ümberprogrammeerimine neeruhaiguste korral olulist rolli. Paljudes viidatud uuringutes uuriti siiski ainult mRNA tasemeid või metaboliitide kontsentratsioone, mis ei pruugi olla samad, mis süsinikuvoo muutused. Seetõttu peaks tulevane töö keskenduma sellele piirangule, et kinnitada metaboolse ümberplaneerimise rolli.

Metaboolne ümberprogrammeerimine ei ole mitte ainult neeruhaiguse progresseerumise tagajärg, vaid mõjutab ka neeruhaiguse tulemust ja prognoosi. Neer koosneb mitmest rakutüübist ja erinevatel rakutüüpidel on erinevate neeruhaiguste korral erinev algtaseme metabolism ja metaboolne ümberprogrammeerimine. Meie jaoks ei ole metaboolne ümberprogrammeerimine lihtne energia- või glükoosi metabolismi muutmine, vaid neerurakkude tüübile ja haigusele omane adaptiivne mehhanism. Kõigi neerurakkude tüüpide metabolismi täielikku iseloomustust ei ole siiski kindlaks tehtud. Tulevased uuringud peaksid keskenduma spetsiifiliste metaboolsete radade kohandamisele neeruhaiguste korral. Lisaks on võtmemolekulide allavoolu roll metaboolses ümberplaneerimises ebaselge ning nende funktsioone ja mehhanisme tuleb edasi uurida, et pakkuda uusi sihtmärke neeruhaiguste varajaseks diagnoosimiseks ja raviks. Nende mehhanismide mõistmine aitab tuvastada uusi ravieesmärke ja luua uusi võimalusi neeruhaiguste raviks.

VIITED

[1] W. Otto, "Vähirakkude päritolust", Science, kd. 123, nr. 3191, lk 309–314, 1956.

[2] MG Vander Heiden, LC Cantley ja CB Thompson, "Warburgi efekti mõistmine: raku proliferatsiooni metaboolsed nõuded", Science, vol. 324, nr. 5930, lk 1029–1033, 2009.

[3] I. Rowe, M. Chiaravalli, V. Mannella jt, "Defektne glükoosi metabolism polütsüstilise neeruhaiguse korral tuvastab uue ravistrateegia", Nature Medicine, vol. 19, nr. 4, lk 488–493, 2013.

[4] C. Podrini, I. Rowe, R. Pagliarini jt, "Metaboolse ümberprogrammeerimise dissektsioon polütsüstilise neeruhaiguse korral näitab bioenergeetiliste radade koordineeritud ümberpaigutamist", Communications biology, vol. 1, artikli ID 194, 2018.

[5] C. Marco, R. Isaline, M. Valeria jt, "2-Deoksü-d-glükoos parandab PKD progresseerumist", Journal of the American Society of Nephrology: Journal of the American Society of Nephrology , vol. 27, nr. 7, lk 1958–1969, 2016.

[6] EM Flowers, J. Sudderth, L. Zacharias jt, "Lkb1 defitsiit põhjustab polütsüstilise neeruhaiguse korral glutamiinisõltuvust", Nature Communications, vol. 9, nr. 1, artikli ID 814, 2018.

[7] N. Bougarne, B. Weyers, SJ Desmet jt, "PPAR molekulaarsed toimed lipiidide metabolismis ja põletikus", Endocrine Reviews, vol. 39, nr. 5, lk 760–802, 2018.

[8] S. Hajarnis, R. Lakhia, M. Yheskel jt, "mikroRNA{1}} perekond soodustab polütsüstilise neeruhaiguse progresseerumist mitokondriaalse metabolismi moduleerimise kaudu", Nature Communications, vol. 8, nr. 1, artikli ID 14395, 2017.

[9] R. Lakhia, M. Yheskel, A. Flaten, EB Quittner-Strom, WL Holland ja V. Patel: "PPAR agonist fenofibraat suurendab rasvhapete oksüdatsiooni ja nõrgendab polütsüstilist neeru- ja maksahaigust hiirtel", American Journal of Physiology-Renal Physiology, vol. 314, nr. 1, lk F122–F131, 2018.

[10] A. Zuk ja JV Bonventre, "Äge neerukahjustus", Annual Review of Medicine, vol. 67, nr. 1, lk 293–307, 2016.

[11] JA Smith, LJ Stallons ja RG Schnellmann, "Neerukoore heksokinaasi ja pentoosfosfaadi raja aktiveerimine EGFR/Akt signaaliraja kaudu endotoksiinist põhjustatud ägeda neerukahjustuse korral", American Journal of Physiology Renal Physiology, vol. 307, nr. 4, lk F435–F444, 2014.

[12] SC Cheng, J. Quintin, RA Cramer jt, "mTOR- ja HIF- 1 -vahendatud aeroobne glükolüüs kui treenitud immuunsuse metaboolne alus", Science, vol. 345, nr. 6204, artikli ID 1250684, 2014.

[13] TT Mei, ZK Zsengeller, AH Berg jt, "PGC1 juhib NAD biosünteesi, ühendades oksüdatiivse metabolismi neerude kaitsega", Nature, vol. 531, nr. 7595, lk 528–532, 2016.

[14] S. Peerapornratana, CL Manrique-Caballero, H. G´omez ja JA Kellum, "Sepsisest tingitud äge neerukahjustus: praegused kontseptsioonid, epidemioloogia, patofüsioloogia, ennetamine ja ravi", Kidney International, vol. 96, nr. 5, lk 1083–1099, 2019.

[15] H.-L. Zhou, R. Zhang, P. Anand jt, "S-nitroso-CoA reduktaasi süsteemi metaboolne ümberprogrammeerimine kaitseb neerukahjustuste eest", Nature, vol. 565, nr. 7737, lk 96–100, 2018.

[16] L. Perico, M. Morigi, C. Rota jt, "Hiirtele siirdatud inimese mesenhümaalsed stroomarakud stimuleerivad neerutuubulaarrakke ja suurendavad mitokondriaalset funktsiooni", Nature Communications, vol. 8, nr. 1, artikli ID 983, 2017.

[17] SH Han, L. Malaga-Dieguez, F. Ching jt, "Lkb1 kustutamine neerutuubulaarsetes epiteelirakkudes põhjustab ainevahetust muutes kroonilise neeruhaiguse teket", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 27, nr. 2, lk 439–453, 2016.

[18] HM Kang, SH Ahn, P. Choi jt, "Defektne rasvhapete oksüdatsioon neerutuubulite epiteelirakkudes on neerufibroosi arengus võtmeroll", Nature Medicine, vol. 21, nr. 1, lk 37–46, 2015.

[19] H. Gomez, JA Kellum ja C. Ronco, "Metabolic reprogramming and tolerance during sepsis-induced AKI", Nature Reviews Nephrology, vol. 13, nr. 3, lk 143–151, 2017.

[20] VS Lebleu, G. Taduri, J. O'Connell jt, "Müofibroblastide päritolu ja funktsioon neerufibroosis", Nature Medicine, vol. 19, nr. 8, lk 1047–1053, 2013.

[21] W. Kriz, B. Kaissling ja M. Le Hir, "Epiteliaalne-mesenhümaalne üleminek (EMT) neerufibroosis: fakt või fantaasia?" Journal of Clinical Investigation, vol. 121, nr. 2, lk 468–474, 2011.

[22] ER Smith, B. Wigg, S. Holt ja T. Hewitson, "TGF- 1 modifitseerib histooni atsetüülimist ja atsetüülkoensüüm A metabolismi neerude müofibroblastides", American Journal of Physiology Renal Physiology, vol. 2019, 2019.

[23] T. Irifuku, S. Doi, K. Sasaki jt, "H3K9 histooni metüültransferaasi G9a inhibeerimine nõrgendab neerufibroosi ja säilitab klotoekspressiooni", Kidney International, vol. 89, nr. 1, lk 147–157, 2016.

[24] TD Hewitson ja ER Smith, "Neerude fibrogeneesi jaoks on vajalik glükolüüsi ja glutamiini metabolismi metaboolne ümberprogrammeerimine - miks ja kuidas?" Frontiers in Physiology, vol. 12, artikli ID 645857, 2021.

[25] XN Yin, J. Wang, LF Cui ja WX Fan, "Tõhustatud glükolüüs neerufibroosi protsessis süvendas kroonilise neeruhaiguse arengut", European Review for Medical and Pharmacological Sciences, vol. 22, nr. 13, lk 4243–4251, 2018.

[26] S. Huang, J. Park, C. Qiu jt, "Jagged1/Notch2 kontrollib neerufibroosi Tfam-vahendatud metaboolse ümberprogrammeerimise kaudu", PLoS Biology, vol. 16, nr. 9, artikli ID e2005233, 2018.

[27] H. Peng, Q. Wang, T. Lou jt, "Myokine vahendatud lihaste neerude läbirääkimine supresseerib metaboolset ümberprogrammeerimist ja fibroosi kahjustatud neerudes", Nature Communications, vol. 8, nr. 1, artikli ID 1493, 2017.

[28] Y. Chen, X. Chen ja S. Zhang, "Lipid metabolismi modulatsiooni ravitavus neerufibroosi vastu", Acta Pharmacologica Sinica, lk 1–15, 2021.

[29] K. Reidy, HM Kang, T. Hostetter ja K. Susztak, "Diabeetilise neeruhaiguse molekulaarsed mehhanismid", Journal of Clinical Investigation, vol. 124, nr. 6, lk 2333–2340, 2014.

[30] CW Sydney ja NL Kar, "(e neeru proksimaalse tubulaarse raku patogeenne roll diabeetilises nefropaatias", Nephrology Dialysis Transplantation, 27. kd, nr 8, lk 3049–3056, 2012.

[31] M. Stumvoll, BJ Goldstein ja TW van Haeften, "Tüüp 2 diabeet: patogeneesi ja ravi põhimõtted", e Lancet, vol. 365, nr. 9467, lk 1333–1346, 2005.

[32] F. Bonacina, A. Baragetti, AL Catapano ja GD Norata, "immuunainevahetuse, diabeedi ja kroonilise neeruhaiguse vaheline seos", Current Diabetes Reports, vol. 19, nr. 5, artikli ID 21, 2019.

[33] KM Sas, P. Kayampilly, J. Byun jt, "Koespetsiifiline metaboolne ümberprogrammeerimine juhib toitainete väljavoolu diabeetiliste komplikatsioonide korral", JCI Insight, vol. 1, ei. 15, artikli ID e86976, 2016.

[34] L. Wen, Z. Zhang, R. Peng jt, "Diabeetilise nefropaatia kogu transkriptoomiline analüüs 2. tüüpi diabeedi DB/DB hiiremudelis", Journal of Cellular Biochemistry, vol. 120, nr. 10, lk 17520–17533, 2019.

[35] LM Hinder, M. Park, AE Rumora et al., "RNA-Seq transkriptoomi võrdlevad analüüsid näitavad diabeetilise närvi- ja neeruhaiguse korral erinevaid metaboolseid radu", Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 21, nr. 9, lk 2140–2152, 2017.

[36] W. Qi, HA Keenan, Q. Li et al., "Püruvaatkinaasi M2 aktiveerimine võib kaitsta diabeetilise glomerulaarpatoloogia progresseerumise ja mitokondriaalse düsfunktsiooni eest", Nature Medicine, vol. 23, nr. 6, lk 753–762, 2017.

[37] SP Srivastava, J. Li, M. Kitada jt, "SIRT3 defitsiit põhjustab fibroosiga diabeetilise neeru ebanormaalse glükolüüsi esilekutsumist", Cell Death & Disease, vol. 9, nr. 10, artikli ID 997, 2018.

[38] T. Imasawa ja R. Rossignol, "Podocyte energy metabolism and glomerular betegségek", International Journal of Biochemistry & Cell Biology, vol. 45, nr. 9, lk 2109–2118, 2013.

[39] PT Brinkkoetter, T. Bork, S. Salou jt, "Anaeroobne glükolüüs hoiab glomerulaarfiltratsiooni barjääri sõltumatuna mitokondriaalsest metabolismist ja dünaamikast", Cell Reports, vol. 27, nr. 5, lk 1551–1566, 2019.

[40] PC Grayson, S. Eddy, JN Taroni et al., "Metabolic pathways and Immunometabolism in haruldased neeruhaigused", Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 77, nr. 8. 2018.

[41] Y. Zhen, H. Fujii, SV Mohan, JJ Goronzy ja CM Weyand, "Fosfofruktokinaasi defitsiit kahjustab ATP teket, autofagiat ja redoks-tasakaalu reumatoidartriidi T-rakkudes", Journal of Experimental Medicine, vol. 210, nr. 10, lk 2119–2134, 2013.

[42] A. Haschemi, P. Kosma, L. Gille jt, "(e sedoheptulooskinaas CARKL juhib makrofaagide polarisatsiooni glükoosi metabolismi kontrollimise kaudu," Cell Metabolism, kd 15, nr 6, lk 813– 826, 2012.

[43] L. Morel, "Immunometabolism in systemic erythematosus", Nature Reviews Rheumatology, vol. 13, nr. 5, lk 280–290, 2017.

[44] S. Zhang, H. Xin, L. Yan jt, "Skimmin, hortensia panicula ta kumariin, aeglustab membraanse glomerulonefriidi progresseerumist põletikuvastase toime ja immuunkompleksi ladestumist pärssiva toimega," Evidence- Based Complementary and Alternative Medicine, vol. 2013, nr. 1–3, artikli ID 819296, 10 lk, 2013.