Östrogeen ja östrogeeni retseptorid neeruhaiguste korral, 1. osa

ABSTRAKTNE

Äge neerukahjustus (AKI) ja krooniline neeruhaigus (CKD) kujutavad sel sajandil suurt ohtu ülemaailmsele tervisele. Uuringud on näidanud, et östrogeeni ja östrogeeni retseptorid (ER) mängivad olulist rolli paljudes neerudes toimuvates füsioloogilistes protsessides. Näiteks on need üliolulised mitokondriaalse homöostaasi säilitamisel ja endoteliini -1 (ET-1) süsteemi moduleerimisel neerudes. Östrogeen osaleb neerude parandamises ja regenereerimises oma retseptorite kaudu. Östrogeen osaleb ka fosfori homöostaasi reguleerimises proksimaalses tuubulis asuvate retseptorite kaudu. ERa polümorfisme on seostatud mitme neeruhaiguse tundlikkuse ja tulemustega. Selle tulemusena võivad muutunud või düsreguleeritud östrogeeni/ER-de signaalirajad kaasa aidata mitmesugustele neeruhaigustele, sealhulgas mitmesugustest põhjustest põhjustatud AKI, diabeetiline neeruhaigus (DKD), luupusnefriit (LN), IgA nefropaatia (IgAN), kroonilise neeruhaiguse tüsistused. jne. Eksperimentaalsed ja kliinilised uuringud on näidanud, et östrogeeni/ER-de signaaliradade sihtimine võib avaldada kaitset teatud neeruhäirete vastu. Siiski on endiselt palju lahendamata probleeme teadmistes östrogeeni ja ER-de rolli kohta erinevates neeruhaigustes. Selle valdkonna valgustamiseks ja neeruhaiguste rajaspetsiifiliste ravimeetodite avastamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

ARTIKLI AJALUGU

Saabunud 18. detsember 2020 Muudetud 3. märts 2021 Vastu võetud 6. märts 2021

MÄRKSÕNAD

Östrogeen; östrogeeni retseptorid (ER); neeruhaigused; äge neerukahjustus (AKI); krooniline neeruhaigus (CKD)

Sissejuhatus

Kuigi östrogeeni peetakse klassikaliselt imetajate liikide reproduktiivhormooniks, mängib see olulist rolli ka paljudes teistes füsioloogilistes protsessides (nt rakkude kasv, areng ja diferentseerumine, lipiidide ja glükoosi homöostaas, neerude endokriinne funktsioon, immuunfunktsioon jne). 1–5]. Östrogeeni toimet füsioloogilistes ja patofüsioloogilistes tingimustes vahendavad kaks erinevat struktuurset retseptori klassi, nimelt östrogeeni retseptor (ER) a/b ja G-valguga seotud östrogeeni retseptor (GPER) [6]. Östrogeen ja selle retseptorid on seotud erinevate haiguste, sealhulgas vähi, osteoporoosi, endometrioosi, neurodegeneratiivsete häirete, aga ka südame-veresoonkonna, metaboolsete ja autoimmuunhaiguste tekke ja progresseerumisega [7–12].

Äge neerukahjustus (AKI) ja krooniline neeruhaigus (CKD) kujutavad endast olulist ohtu ülemaailmsele tervisele. AKI ja kroonilise neeruhaiguse vastastikune seos muudab kliinilise pildi veelgi keerukamaks [13]. Hiljutised eksperimentaalsed ja kliinilised uuringud on näidanud, et östrogeen ja ER-d täidavad neeruhaiguste, sealhulgas AKI, diabeetilise neeruhaiguse, luupusnefriidi, IgA-nefropaatia, kroonilise neeruhaiguse tüsistuste jne korral patofüsioloogilist rolli. Selles ülevaates uuritakse peamiselt östrogeeni ja selle retseptorite rolli teatud juhtudel. neeruhaigused. Samuti arutame ER-de struktuure, funktsioone, mehhanisme ja moduleerimist, mis on võimalike terapeutiliste sekkumiste aluseks.

Asjakohaste uuringute kohaselt on tsistanche traditsiooniline Hiina ravimtaim, mida on sajandeid kasutatud erinevate haiguste raviks. Teaduslikult on tõestatud, et sellel on põletikuvastased, vananemisvastased ja antioksüdantsed omadused. Uuringud on näidanud, et tsistanche on kasulik neeruhaigusega patsientidele. Tistanche toimeained vähendavad teadaolevalt põletikku, parandavad neerufunktsiooni ja taastavad kahjustatud neerurakke. Seega võib cistanche'i integreerimine neeruhaiguste raviplaani pakkuda patsientidele oma seisundi juhtimisel suurt kasu. Cistanche aitab vähendada proteinuuriat, alandab BUN-i ja kreatiniini taset ning vähendab edasise neerukahjustuse riski. Lisaks aitab tsistanche vähendada kolesterooli ja triglütseriidide taset, mis võib olla ohtlik neeruhaigusega patsientidele.

Cistanche antioksüdantsed ja vananemisvastased omadused aitavad kaitsta neere oksüdatsiooni ja vabade radikaalide põhjustatud kahjustuste eest. Seeparandab neerude tervistja vähendab tüsistuste tekke riski.Cistancheaitab tugevdada ka immuunsüsteemi, mis on oluline neeruinfektsioonide vastu võitlemisel ja neerude tervise edendamisel. Ühendades traditsioonilise Hiina taimravi ja kaasaegse lääne meditsiini, saavad need, kes kannatavadneeruhaigusvõib olla terviklikum lähenemine haigusseisundi ravile ja nende elukvaliteedi parandamisele. Cistanche'i tuleks kasutada osana raviplaanist, kuid seda ei tohi kasutada tavapäraste meditsiiniliste ravimeetodite alternatiivina.

Klõpsake valikul Kust saab osta Cistanche'i neeruhaiguste korral

Küsi lisa:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

ER-de struktuurid ja funktsioonid

Tuumaretseptorite perekonna liikmetena leidub ER-sid peamiselt tuumas, aga ka tsütoplasmas ja mitokondrites [14]. Klassikaline ER-i alamperekond koosneb peamiselt ER-st ja ERb-st [15]. Mõlemad koosnevad kuuest funktsionaalsest domeenist A–F. NH2-terminaalne A/B domeen sisaldab ligandist sõltumatut transaktiveerimisfunktsiooni-1 (AF-1). On tähelepanuväärne, et AF-1 transaktivatsioonivõime varieerub ligandi-, rakutüübi- ja promootorspetsiifilisel viisil [3]. C-domeen (DNA-d siduv domeen) seondub DNA motiividega, mida nimetatakse östrogeeni vastuse elementideks (ERE). Samuti mängib see vähesel määral osa ER dimerisatsiooni stabiilsuses [3]. D-domeen on hingepiirkond C- ja E-domeenide vahel. See osaleb ER konformatsioonimuutustes, koostoimes teiste transkriptsioonifaktoritega, tuuma translokatsioonis ja translatsioonijärgsetes modifikatsioonides [16–18]. E domeen on identifitseeritud ligandi siduva domeenina (LBD) ja retseptori peamise dimerisatsiooniliidesena, mis sisaldab ligandist sõltuvat aktiveerimisfunktsiooni AF-2 [19,20]. F-domeen on kõige vähem konserveerunud suure varieeruvusega piirkond ja paljud tuumaretseptorid sellist piirkonda ei sisalda [3]. ERa ja ERb jagavad oma C- ja E-domeenides kõrget kaitsetaset, samas kui teised domeenid on erinevad [21]. AF1 ja AF2 sünergistlik toime on vajalik mõlema retseptori poolt vahendatud transkriptsiooniregulatsioonis [22,23]. Siiski on endiselt ebaselge, kuidas ligandid reguleerivad AF-1 ja AF-2 aktiivsust ühiselt. Hiljutised uuringud on näidanud, et AF-2 sisaldab AF-1 summutusfunktsiooni ja AF-1 on reguleeritud AF-2-sõltuval viisil [24,25].

ERa

Inimestel kodeerib ERa-d geen ESR1, mis asub 6. kromosoomis, lookuses 6q25.1 [26]. ERa ekspresseerub peamiselt suguelundites (rinnas, emakas ja munasarjas, munandites, munandimanuses, eesnäärme stroomas), luus, maksas, rasvkoes, südame-veresoonkonnas ja kesknärvisüsteemis (KNS) [27,28]. Klassikaline täispikk 67 kDa ERa sisaldab DNA-d siduvat domeeni, ligandi siduvat domeeni ja kahte transkriptsiooni aktiveerimise funktsiooni (AF-1 ja AF-2) [3]. Lisaks on tuvastatud kaks lühemat isovormi (46 kDa ERa46 ja 36 kDa ERa36). ERa46-l puudub N-terminaalne piirkond, mis sisaldab AF-1, samas kui ERa36-l puuduvad nii AF-1 kui ka AF-2 ning see kodeerib ainulaadset 29 aminohappelist järjestust [29,30].

ERa funktsionaalne roll avastati esmakordselt kliinilises olukorras, kus ERa geenis mutatsiooni kandval mehel tekkis enneaegne ja raske metaboolne sündroom [31]. Nüüdseks on tunnistatud, et ERa on energia homöostaasi ja glükoosi metabolismi põhiregulaator ning et ERa rada võib olla potentsiaalne terapeutiline sihtmärk insuliiniresistentsuse, II tüüpi suhkurtõve ja mittealkohoolsete rasvmaksahaiguste ennetamisel või ravis [16]. ,32]. Teisest küljest on ERa seotud mitmesuguste vähivormide ja metastaasidega, sealhulgas rinnavähi, emakakaelavähi, kopsukartsinoomi ja eesnäärmevähiga [33–36].

ERb

Inimestel kodeerib ERb geen ESR2, mis asub 14. kromosoomis (14q23–24) ja sellel on viis isovormi (ERb1-5) [37]. Need viis isovormi eksisteerivad viimase kodeeriva eksoni (ekson 8) alternatiivse splaissimise tulemusena. Tähelepanuväärne on, et ERb1 on ainus täisfunktsiooniga isovorm natiivse LBD-ga ja et teistel isovormidel ei ole nende homodimeersetes vormides kaasasündinud aktiivsust, kuid need võivad heterodimeeruda ERb1-ga ja võimendada ERb1--indutseeritud transaktivatsiooni ligandist sõltuvas. viisil [38,39]. ERb ja selle isovormid jagunevad kudedes laiemalt kui ERa ja neid ekspresseeritakse peamiselt embrüonaalses arengus ning eesnäärme epiteelis, põies, munasarjas, käärsooles, kopsus, rasvkoes, immuunsüsteemis, südame-veresoonkonna süsteemis ja kesknärvisüsteemis [27,40,41] .

Sarnaselt ERa-ga osaleb ERb rakkude diferentseerumises, mitokondriaalses bioenergeetikas, lipiidide ja glükoosi metabolismis, energiakulus jne [42–44]. Üldiselt arvatakse, et ERb on kasvaja supressorgeen ja selle ekspressioon on erinevate vähivormide korral reguleerimata [45–47]. Üha enam teadvustatakse, et ERb signaaliradade selektiivne sihtimine võib olla kasulik mitmete põletikuliste ja proliferatiivsete haiguste ravis [48, 49]. Uuringud toetavad ideed, et ERb agoniste saab mõistlikult kasutada hormoonasendusravis, varajases staadiumis eesnäärme- ja käärsoolevähi korral, immuunsüsteemi pärssimisel ilma negatiivsete mõjudeta luudele ja neuroprotektsioonis [50].

GPER

Viimastel aastakümnetel on uuringud näidanud, et peale klassikaliste steroidiretseptorite ERa ja ERb vahendab G-valguga seotud östrogeeniretseptor (GPER, varem tuntud kui GPR30) ka östrogeeni toimet kiires signaaliülekanderajas [51–53]. . G-valguga seotud retseptorite superperekonna liikmena paikneb GPER enamikus rakutüüpides valdavalt intratsellulaarsetes membraanides [54]. Seda ekspresseeritakse laialdaselt paljudes kudedes ja elundites, sealhulgas veresoontes, skeletilihastes, ajus, südames, neerudes, kõhunäärmes ja suguelundites [55,56]. Uuringud on näidanud, et GPER osaleb paljudes füsioloogilistes reaktsioonides, sealhulgas veresoonte toonuse ja vererõhu säilitamises, paljunemises, lipiidide ja glükoosi metabolismis, immuun- ja põletikuvastustes jne [57–60]. Näiteks hiirtel, kellel puudus GPER, ilmnesid metaboolsed sündroomid, nagu rasvumine, glükoositaluvuse halvenemine või düslipideemia [59, 61]. GPER-i farmakoloogiline moduleerimine võib soodustada pankrease rakkude ellujäämist ja parandada glükoositaluvust [62, 63]. GPER-i toimeid vahendavad mitmed signaalirajad, sealhulgas adenülüültsüklaasi (AC) / proteiinkinaasi A (PKA), epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR), PI3 kinaaside ja rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi (ERK) aktiveerimine. rajad ja G-valguga seotud rajad [64].

Östrogeeni toimemehhanismid

Östrogeeni toimemehhanismid jagunevad klassikalisteks (genoomilisteks) ja kiireteks (mittegenoomilisteks). Klassikalisel rajal seondub östrogeen tsütoplasmas olevate ER-idega, mis viib ER-i dimeriseerumiseni ja translokatsioonini tuuma, kus östrogeeni-ER kompleks interakteerub sihtgeenide ERE järjestustega [16]. See protsess toimub tavaliselt tundide jooksul [65]. Viimastel aastakümnetel on aga teatatud östrogeeni kiiretest või "mittegenoomilistest" mõjudest (mida nimetatakse ka mittetuuma- või membraani poolt algatatud steroidide signaalimiseks) [66]. See toimub plasmamembraanis või selle kõrval asuva ER-i või muude ER-i plasmamembraaniga mitteseotud östrogeeni siduvate valkude kaudu, mis tavaliselt võtavad sekundeid või minuteid [67]. GPER on tuvastatud kui üks peamisi östrogeenitundlikke retseptoreid, mis vastutab östrogeeni kiire mittegenoomilise toime eest [68]. Klassikalised (genoomsed) ja mittegenoomsed östrogeeni signaaliülekandeteed on illustreeritud joonisel 1 [22,69].

ER-de moduleerimine

Selektiivsed östrogeeniretseptori modulaatorid (SERM) on antiöstrogeenid, mis on loodud konkureerima östrogeeniga ja moduleerima ER aktiivsust koespetsiifilisel viisil [70,71]. Näiteks võib tamoksifeen avaldada antagonistlikku toimet rinnanäärme kudedele, samas kui sellel võib olla agonistlik toime teistele kudedele, nagu emakas, luud ja süda [72]. Raloksifeen toimib östrogeeni agonistina luudes ja östrogeeni antagonistina emaka- ja rinnakudedes [73]. Samamoodi toimib basedoksifeen rinnanäärmes puhta antagonistina ja luus agonistina [74]. Kuna ER-d on tuuma transkriptsioonifaktorid, mis on seotud mitmesuguste füsioloogiliste ja patoloogiliste protsesside reguleerimisega inimestel, võib retseptorite moduleerimine kas SERM-ide või agonistide/antagonistide abil olla kasulik erinevate haiguste ennetamiseks ja raviks [27].

Östrogeen ja ER-d neeruhaiguste korral

Äge neerukahjustus (AKI)

Soolised erinevused AKI epidemioloogias

AKI esinemissagedus on pidevalt suurenenud, eriti eakate haiglaravil olevate patsientide seas [75]. Epidemioloogilised uuringud näitasid, et AKI patsientide suremus haiglas (sealhulgas intensiivraviosakondades) jäi vahemikku 17,5–64,7 protsenti [75,76]. Laiaulatusliku kliinilise sündroomina, mis hõlmab erinevaid etioloogiaid, iseloomustab AKI-d glomerulaarfiltratsiooni kiiruse järsk langus, mis on seotud kõrge haigestumuse ja suremusega [77]. Erinevate etioloogiate hulka kuuluvad prerenaalne asoteemia, äge tubulaarnekroos, äge glomerulaarne/interstitsiaalne nefriit, äge vaskuliitne neeruhaigus, äge postrenaalne obstruktiivne nefropaatia ja segavormid [78].

Kliinilised uuringud on näidanud, et soolised erinevused võivad mõjutada AKI vastuvõtlikkust, progresseerumist ja terapeutilist vastust [79–81] ning et naissool võib olla AKI arengule kaitsev toime [79, 82]. Kuigi hiljutine retrospektiivne kohortuuring AKI kohta, mis komplitseerib ägeda müokardiinfarktiga seotud kardiogeenset šokki, viitas sellele, et naissugu oli sõltumatult seotud kõrgema haiglasisese suremusega, mainiti selles siiski, et AKI-ga naised olid vanemad (74 ± 12 aastat), mis tõi esile östrogeeni potentsiaalne roll AKI-s [83]. Veel üks huvitav nähtus on see, et meestel oli võrreldes emasloomadega väiksem mitokondriaalne hingamisvõime ja kehv antioksüdantide kaitsesüsteem, millel on killustatud ja väiksemad mitokondrid [84,85]. Arvestades, et häiritud mitokondriaalne homöostaas mängib AKI [86] patogeneesis olulist rolli, võib see osaliselt seletada AKI soolisi erinevusi. Soolist dimorfismi täheldati ka loomkatsetes, kus isastel hiirtel/rottidel esinesid erinevate mehhanismide kaudu raskemad AKI ilmingud kui nende emastel kolleegidel [87–91].

Hiljuti on süstemaatiliselt vaadatud läbi vaikse paaritumise tüüpi teaberegulaatori 2 homoloog 1 (SIRT1) rolli östrogeeni renoprotektiivse toime vahendamisel AKI-le [92]. Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et SIRT1 avaldab AKI vastu kaitsvat toimet, reguleerides oksüdatiivset stressi, mitokondriaalset biogeneesi, energia metabolismi, põletikku ja apoptoosi [93–97]. Funktsionaalset koostoimet östrogeeni/ER ja SIRT1 vahel on uuritud erinevates haigusmudelites. Östrogeen avaldab ERa/SIRT1 raja kaudu kaitsvat toimet põletiku ja mitokondriaalse düsfunktsiooni vastu [98, 99]. SIRT1 toimib ERa kaasaktivaatorina ja on vajalik ERa signaaliradade moduleerimiseks [100]. Sellega seoses tehakse ettepanek, et östrogeen SIRT1 kaudu võib kaitsta AKI eest [92].

Östrogeen ja ER-d AKI seadetes

Neeruisheemia-reperfusioonikahjustus (IRI). Neerude IRI-d iseloomustab ajutine puudus ja sellele järgnev verevarustuse ja hapniku tarnimise taastumine neerudesse, käivitades kahjulike rakuliste reaktsioonide kaskaadi, mis põhjustab ROS-i teket, põletikku ja tubulaarset rakusurma, mis viib AKI-ni [101,102]. Neeru IRI kui üks peamisi AKI põhjuseid esineb sageli neerusiirdamise, operatsioonijärgse hüpotensiooni, traumaatilise hemorraagia, kardiovaskulaarse kirurgia, südameseiskuse ja kardiopulmonaarse elustamise korral [103–108].

Kliinilised uuringud, mis käsitlevad soo seost neerude allotransplantaadi tulemustega, on andnud erinevaid tulemusi. Kui mõned kliinilised tähelepanekud viitasid sellele, et naissoost retsipientidel oli transplantaadi funktsioon ja elulemus üldiselt parem kui meessoost kolleegidel, siis teised näitasid, et siirdamise ebaõnnestumise risk varieerus naistel, kes jagunesid vanuse ja doonori soo järgi [109–112]. Kuigi soolise ebavõrdsuse mõju siirdatud neeru IRI tundlikkusele ja patogeneesile on inimestel vähem kindlaks tehtud, näitavad enamik eksperimentaalseid uuringuid, et naistel oli neerusiirdamise tulemus parem kui meestel tänu suurenenud IRI taluvusele [113]. Need sooga seotud erinevused IRI-indutseeritud AKI-s võivad olla tingitud renaalse sümpaatilise närvisüsteemi depressioonist endogeense östrogeeniga ja sellele järgnenud piirkondliku või adrenaliini taseme langusest [89,114,115]. Ootuspäraselt kaitses östrogeeni lisamine enne IRI esilekutsumist emaste hiirte ja kastreeritud isaste neerufunktsiooni. Uuringud näitasid ka, et östrogeeni manustamine pärast südame seiskumist ja elustamist leevendas AKI-d nii isastel kui ka emastel hiirtel [116, 117]. Seevastu testosteroon suurendab neerude vastuvõtlikkust IRI suhtes, inhibeerides lämmastikoksiidi (NO) süntaasi ja Akt signaalide aktiveerimist [118]. Nimelt süvenes neeru IRI emastel ERa knockout hiirtel [113].

Teatatud on östrogeeni ja ER-de rollist IRI-indutseeritud AKI signaalimehhanismides. Östrogeen nõrgendas neerude IRI-d, aktiveerides peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori c (PPARc), tuuma retseptori, millel on oluline roll neerude metaboolse homöostaasi säilitamisel [119–121]. Neeru endoteliini -1 (ET-1), mis mängib olulist rolli AKI initsieerimisel ja sellele järgneval üleminekul kroonilise neeruhaigusele kahe retseptori ETA ja ETB kaudu, ületootmine pärssis östrogeeni manustamisega. IRI-ga nakatatud rottidel [122–125]. Seda toimet vahendasid tõenäoliselt ERb ja GPER1 neerudes [126, 127]. Östrogeen vähendas ka põletikku ja kiirendas vigastatud tubulaarrakkude regeneratsiooni isastel rottidel pärast IRI-indutseeritud AKI-d [128]. IRI uni nefrektomiseeritud rotimudelis vahendas östrogeeni renoprotektiivset toimet PI3K/Akt raja aktiveerimine, millele järgnes suurenenud endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi (eNOS) fosforüülimine mõjutatud neerudes [129]. Teine mehhanism võib olla östrogeeni poolt vahendatud antagonism N-metüül-D-aspartaadi retseptoritele (NMDAR), mida ekspresseeriti nefronites [130]. GPER1 aktiveerimine kaitses neeru ka IRI eest, suurendades glomerulaarse endoteeli barjääri funktsiooni ja reguleerides NO sisaldust neerude interlobulaarsete arterite silelihastes ja endoteelirakkudes [131, 132]. Neeru Naþ/Kþ-ATPaas on hästi tunnustatud energiasõltuv naatriumpump, mis aitab säilitada elektrolüütide ja vedeliku tasakaalu, manipuleerides teatud lahustunud ainete transportimisega [133,134]. Neerude IRI korral aitas Naþ/Kþ-ATPaasi aktiivsuse halvenemine kaasa ebanormaalsele hüdroelektrolüütide seisundile [135,136]. Pärast neerude IRI-d täheldati selle ensüümi muutuste soolist erinevust, mis soodustas östrogeeni kaitsvat rolli Naþ / Kþ-ATPaasi stabiilsuses ja moduleerimises mitmesuguste neerukahjustuste korral [137, 138].

Need tulemused näitavad koos, et IRI-indutseeritud AKI-s on soo dimorfism. Selle aspekti kliiniliste vaatluste ja eksperimentaalsete tulemuste lahknevust tuleb siiski veel uurida. Östrogeenil ja ER-del võib olla potentsiaalne terapeutiline mõju neeru IRI ravis, kuid hiljutised uuringud on näidanud, et eksogeense östrogeeni renoprotektiivne toime ilmneb ainult siis, kui seda manustatakse füsioloogilisest tasemest suuremas annuses [139]. Samuti on kaheldud, kas östrogeen võib peatada neerude IRI tagajärjed (st järgneva neerufibroosi). Seetõttu tuleb olemasolevatest loomkatsetest saadud östrogeeni ja selle analoogide terapeutilist toimet inimpatsientidele manustamisel tõlgendada ettevaatlikult.

Septiline AKI.Sepsisest põhjustatud AKI on intensiivraviosakonnas (ICU) peamine AKI põhjus ja moodustab peaaegu poole kõigist AKI sündmustest, mida seostatakse suurenenud suremuse ja haigestumusega [106 140]. Mitmekeskuseline prospektiivne uuring, mis hõlmas 1177 intensiivraviosakonnas sepsisega patsienti 24 Euroopa riigis, teatas AKI esinemissagedusest 51,2% ja suremusmäär 41,2% [141]. Mitmekeskuseline retrospektiivne uuring [146 148] kohta. Hiina haiglaravil olevad täiskasvanud leidsid AKI 47,1 protsendil sepsise juhtudest [142].

Uuringud östrogeeni rolli kohta septilises AKI-s on vastuolulised. Feng jt. leidis, et seerumi östrogeenitase oli korrelatsioonis neerufunktsiooni häire raskusega ja et östrogeenitaseme tõus ennustas äsja algava AKI väljakujunemist kuu jooksul [143]. Hiljutine sepsisega patsientide posthoc analüüs uuringust Randomized Evaluation of Normal versus Augmented Level neeruasendusravi (RENAL) näitas, et naissugu oli seotud raskekujulise AKI-ga septiliste patsientide elulemuse paranemisega [82]. Trentzsch et al. leidis, et pärast traumaatilist vigastust ja hemorraagilist šokki oli naispatsientidel sepsise ja neerupuudulikkuse esinemissagedus väiksem kui meestel [144]. Loomkatsed näitasid ka, et östrogeenil ja selle selektiivsel modulaatoril raloksifeenil oli autofagia aktiveerimise kaudu kaitsev toime neerufunktsioonile sepsisega munasarjade eemaldatud rottidel [145,146]. Mitmed prekliinilised uuringud näitasid, et ER-de (peamiselt ERa ja ERb) aktiveerimine võib reguleerida põletikulisi reaktsioone ja kontrollida sepsisest põhjustatud mitme organi düsfunktsiooni [147–149].

Östrogeeni ja ER-de rolli eest septilises AKI-s vastutavad täpsed mehhanismid tuleb veel selgitada. Östrogeeni ja ER-de potentsiaalsete rollide väljaselgitamiseks septilise AKI sooliste erinevuste vahendamisel on vaja täiendavaid uuringuid. Kuigi enamik eksperimentaalseid uuringuid on näidanud östrogeeni ja ER agonistide tervistavat mõju sepsisest põhjustatud mitme organi puudulikkuse, sealhulgas AKI, tulemusele, ei ole kliinilised uuringud selles osas üksmeelele jõudnud. Järelejäänud vahe pingi ja voodi kõrval sunnib meid võtma arvesse erinevaid kliiniliste uuringute protokolle. Näiteks võib patsiendi hormonaalne seisund või östrogeeni tase sepsise ajal mõjutada kliinilist tulemust [150, 151]. Soovitatakse uuringuid, mis annavad teavet hormonaalse seisundi (suukaudsed rasestumisvastased vahendid, menstruaaltsükkel ja hormoonasendusravi) kohta patsiendi registreerimisel. Oluline on märkida, et neer on vaid üks paljudest sepsisega seotud organitest ja et östrogeeni üldist mõju teistele organitele või süsteemidele tuleb käsitleda. Samuti on sepsisehaigete ravi alustalaks endiselt vedelike taaselustamine ja antibiootikumid ning seetõttu võib östrogeeniga seotud ravimeetodeid välja töötada konkreetse patsiendi huvides.

Ravimitest põhjustatud AKI.Ravimitest põhjustatud AKI moodustab 0,7–26 protsenti AKI juhtudest haiglaravil [152–154]. Erinevad ravimid, mis metaboliseeruvad neerudes ja erituvad glomerulaarfiltratsiooni ja/või tubulaarsekretsiooni kaudu, võivad indutseerida AKI-d mitmesuguste mehhanismide kaudu [155]. Proksimaalsetes tuubulites suurendab aminoglükosiidide apikaalne transport ja tsisplatiini basolateraalne transport AKI riski [156]. Äge interstitsiaalne nefriit on teine ​​​​ravimitest põhjustatud AKI vorm, mis tavaliselt areneb ravimitest, mis kutsuvad esile allergilist reaktsiooni (nt antibiootikumid, prootonpumba inhibiitorid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid jne) [157–159].

Uuringud, mis käsitlevad soolisi erinevusi vastuvõtlikkuses ravimitest põhjustatud AKI-le, on vastuolulised. Kui mõned väitsid, et naised on aminoglükosiididest ja tsisplatiinist põhjustatud nefrotoksilisuse suhtes tundlikud, siis teised ei leidnud selliseid soolisi erinevusi [160–162]. Vähemalt ravimitest põhjustatud ägeda interstitsiaalse nefriidi valdkonnas näitasid epidemioloogilised tunnused naiste ülekaalu [159,163]. See võib olla tingitud soolistest erinevustest ravimitransporterite ekspressioonis proksimaalsetes neerutuubulites [164]. Kuid sooliste erinevuste küsimus nefrotoksiinide vastuvõtlikkuses on palju nüansirikkam. Vedelikkromatograafia-tandemmassispektromeetria põhine sihitud proteoomika näitas, et sugu ei mõjuta mõnede peamiste ravimitransporterite valgusisaldust inimese neeruproovides [165, 166]. Teisest küljest on eksperimentaalsetes uuringutes kinnitust leidnud soolised erinevused teatud ravimite metabolismi eest vastutavate neerugeenide ekspressioonis [164,167]. Näiteks saavad naised paremini hakkama elavhõbedakloriidist põhjustatud tubulaarsete vigastustega, kuna neil on vastavalt suurenenud orgaanilise aniooni transporteri 1/3 (OAT1/3) ja mitme ravimiresistentsusega seotud valgu 2 ekspressioon neerudes, mis toob kaasa elavhõbeda suurema eritumise ja väiksema tõenäosuse. AKI [168]. Suguhormoonidest sõltuvat OAT2 ekspressioonimustrit täheldati ka hiirte ja rottide neerudes (st östrogeen ja progesteroon võivad OAT2 ülesreguleerida) [169].

Östrogeeni ja ER-de rolli ravimitest põhjustatud AKI-s on uuritud. Prekliinilised uuringud näitasid, et noortel naistel oli vähenenud vastuvõtlikkus tsisplatiinist põhjustatud AKI suhtes, mis tõstab esile östrogeeni potentsiaalse rolli [154, 170, 171]. Veelgi enam, östrogeenil ja GPER1 agonistil G-1 oli metotreksaadi poolt indutseeritud inimese tubulaarsete epiteelirakkude kahjustuste vastu kaitsev toime [172]. Raskmetallidest indutseeritud AKI rotimudelis hoidis tamoksifeen ära elavhõbedast põhjustatud toksilisuse neerude mitokondriaalse energiast sõltuvatele funktsioonidele [173]. Seevastu fulvestrant, ERa allaregulaator, süvendas gentamütsiini poolt indutseeritud AKI-ga rottidel neerukahjustusi [174,175]. Täiendavad uuringud on õigustatud, et määrata kindlaks östrogeeni ja ER-de roll ravimitest põhjustatud AKI-s.

On hästi teada, et neerutuubulid on väga vastuvõtlikud erinevatele solvangutele, sealhulgas paljudele sageli kasutatavatele ravimitele [176]. Siiski on neerutuubulite või -piirkondade vahel selgeid erinevusi seoses haavatavusega teatud ravimite suhtes. Kas östrogeen või ER-d pakuvad neerudele igakülgset kaitset või mitte, on endiselt teadmata. Lisaks võivad ravimitest põhjustatud nefropaatiaga kaasneda ka muud elundihäired, nagu hepatotoksilisus ja trombotsütopeenia [177, 178]. Seetõttu on nende kaasuvate haiguste ravi sama oluline. Arstil peaks olema kõrge kahtluse indeks ravimitest põhjustatud AKI-ga seotud riskitegurite suhtes, kuna patsientide terviseseisundil võib olla suur mõju kliinilisele tulemusele. Rõhutada tuleks riskitegurite korrigeerimist ja põhihaiguste ravi.

Krooniline neeruhaigus (CKD)

Soolised erinevused kroonilise neeruhaiguse epidemioloogias

2017. aasta KDIGO juhiste kohaselt on krooniline neeruhaigus defineeritud kui neeru struktuuri või funktsiooni kõrvalekalded, mis esinevad kauem kui 3 kuud ja millel on tervisemõju [179]. Kroonilise neeruhaiguse peamised põhjused on diabeetiline nefropaatia, IgA nefropaatia, luupusnefriit ja membraanne nefropaatia [180,181].

Epidemioloogilised uuringud näitasid, et naistel esines neerufunktsiooni langus aeglasemalt kui meestel, tõenäoliselt östrogeeni kaitsva toime või testosterooni kahjustava toime tõttu [182,183]. Uuringud näitasid ka, et menopausieelsetel naistel (eriti alla 45-aastastel), kellele tehti kahepoolne oophorektoomia, oli suurem risk kroonilise neeruhaiguse tekkeks [184], mis toob esile östrogeeni renoprotektiivse toime [185,186]. Teisest küljest on krooniline neeruhaigus ise seotud hüpotalamuse-hüpofüüsi-munasarjade düsfunktsiooniga, mis põhjustab ureemilistel naistel menopausi varasemat algust [187]. Östrogeenipõhine hormoonasendusravi näib leevendavat neerufunktsiooni häireid ja aeglustavat kroonilise neeruhaiguse progresseerumist postmenopausis patsientidel, mis võib osaliselt olla tingitud suurenenud neerude NO tootmisest ja vähenenud oksüdatiivsest stressist [188–190]. Samuti näitasid loomkatsed, et neeruhaiguse progresseerumine oli naistel aeglasem.

Östrogeen ja ER-d CKD seadetes

Diabeetiline neeruhaigus (DKD). Diabeedi peamise mikrovaskulaarse tüsistusena on DKD arenenud riikides lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD) kõige levinum põhjus. DKD-l on rasked individuaalsed ja ühiskondlikud tagajärjed selle kõrge haigestumuse, suremuse ja tervishoiukulude tõttu [191]. Kliinilised uuringud DKD levimuse ja progresseerumise soopõhiste erinevuste kohta on vastuolulised. Kui mõned uuringud teatasid DKD ja sellele järgnenud ESRD suuremast esinemissagedusest meespopulatsioonis, siis teised viitasid naiste ülekaalule või nende puudumisele [192–194]. Erinevad uuringuprotokollid (nt vanus, rass, diabeedi tüübid jne) ja segavad tegurid võivad seletada seda ebaselget seost soo ja DKD vahel [195]. Suguhormoonide, sealhulgas östrogeeni rolli DKD taustal ei ole veel kindlaks tehtud. Sellegipoolest on enamik uuringuid näidanud, et nii diabeediga mees- kui ka naispatsientide hulgas esineb suguhormoonide tasakaaluhäireid [196, 197]. Teisest küljest toetasid loomuuringud neerude kaitse kontseptsiooni DKD korral östrogeeniga [198–200].

Östrogeeni ja ER-de rolli DKD-s on uuritud. Teatati, et östrogeeni defitsiit (ovariektoomia) võib süvendada neerude patoloogilisi ilminguid (nt glomeruloskleroos ja tubulointerstitsiaalne fibroos) streptozototsiini (STZ) põhjustatud diabeediga rottidel. Östrogeeni või raloksifeeni lisamine nõrgendas neid muutusi, vähendades lipiidide peroksüdatsiooni ja oksüdatiivset stressi [199, 201, 202]. Sarnaselt inhibeeris östrogeen isastel diabeetilistel hiirtel, kas orhiektoomiaga või ilma, tõhusalt DKD progresseerumist (nt vähendas glomeruloskleroosi, albuminuuriat ja glomerulaarset hüperfiltratsiooni) [198]. Spontaanse DKD mudelis nõrgendas östrogeenravi mesangiaalset laienemist ja glomerulaarse basaalmembraani (GBM) paksenemist, kuid ei suutnud isastel Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty rottidel proteinuuriat ja glomeruloskleroosi leevendada [203]. Mehhaanilised uuringud näitasid, et östrogeen avaldas DKD-le renoprotektiivset toimet maatriksi metalloproteinaasi (MMP)-2 ja MMP-9 ülesreguleerimise kaudu, et kiirendada ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) lagunemist [204]. Lisaks nõrgendas östrogeen albuminuuriat ja ECM-i ladestumist, reguleerides transformeeriva kasvufaktori b1 (TGF-b1) ekspressiooni ja selle allavoolu signaalirada [205]. Veelgi enam, nii östrogeen kui ka raloksifeen leevendasid albuminuuriat ja mesangiaalset laienemist ovariektoomiaga db/db hiirtel, tõenäoliselt TGF-b1-indutseeritud fibronektiini transkriptsiooni ja aktivaatorvalgu -1 (AP-1) aktiivsuse pärssimise kaudu [ 206].

ERa geeni polümorfisme on seostatud II tüüpi diabeediga kroonilise neeruhaiguse tekke riskiga Aafrika-Ameerika populatsioonis ja DKD tekke riskiga I tüüpi diabeediga tüdrukutel [207, 208]. ERa ja selle splaissinguvariandid avaldasid emastel hiirtel STZ-ga indutseeritud DKD vastu kaitsvat toimet, mida tõendavad vähenenud glomerulaarsuurus, hüperfiltratsioon, makrofaagide infiltratsioon ja proteinuuria [209]. ERa signaaliülekannet pakuti ühe DKD patogeneesis osaleva neeru signaaliülekande rajana ja see võib olla paljutõotav sihtmärk nefropaatia ravimisel diabeediga patsientidel [210].

Kuna proteinuuria ja DKD progresseerumisega on seotud glomerulaarsete mesangiaalsete rakkude (MC) ja podotsüütide vigastused, on üsna paljud uuringud keskendunud östrogeeni ja ER-de mõjule nende rakuprotsesside moduleerimisele [211]. Nii ERa kui ka ERb ekspresseeritakse inimese/hiire MC-des ja podotsüütides [212,213]. Näidati, et östrogeen mängis kaitsvat rolli nende rakkude proliferatsiooni ja apoptoosi reguleerimisel oma retseptorite kaudu. Näiteks võib östrogeen suurendada ECM-i lagunemist, et aeglustada DKD progresseerumist MMP-9 ülesreguleerimise kaudu MC-des [213]. Samuti pärssis see podotsüütide apoptoosi ERb-ga seondumise kaudu, mis oli seotud JAK2 / STAT3 signaaliraja aktiveerimisega [214]. Veelgi enam, östrogeen või tamoksifeen võivad parandada albumiini eritumist, vähendada glomerulaaride suurust ja maatriksi akumulatsiooni, suurendades ERb ekspressiooni ja vähendades TGF-b-d db/db hiirte podotsüütides [215]. Nendest hiirtest eraldatud podotsüütides oli kõrgem F-aktiini ja madalam kaspaasi tase-9, mis näitab, et östrogeen võib kaitsta podotsüütide kahjustuse eest DKD korral, reguleerides nii aktiini tsütoskeleti kui ka apoptoosi [216]. ERa knockout hiirtel tekkis podotsüütide vigastus (suurenenud desmiin ja vähenenud nefriini ja Wilmsi kasvaja-1) ja apoptoos ning östrogeeniravi võib neid muutusi ära hoida rakuvälise signaaliga reguleeritud proteiinkinaasi (ERK) signaaliraja aktiveerimise kaudu. [217 218].

Uuringud GPER1 rolli kohta DKD-s on piiratud. Teatati, et GPER1 agonist ikariin avaldas STZ poolt indutseeritud DKD-ga isasrottidel kaitsvat toimet oksüdatiivse stressi ja fibroosi vastu [219]. GPER1 oli ülioluline MC migratsiooni ja ECM-i tootmise reguleerimisel vastuseks TGF-b1-le [220]. Just GPER1 kaudu vähendas icariin IV tüüpi kollageeni ja fibronektiini ladestumist, mis oli indutseeritud kõrge glükoosisisaldusega inimese/roti MC-des, pärssides TGF-b/Smad ja ERK1/2 signaaliradu [221]. GPER1 aktiveerimine pärssis ka kõrge glükoosisisaldusega podotsüütide apoptoosi, moduleerides Bcl-2 ekspressiooni ja mitokondriaalset translokatsiooni [222].

Muutunud reniin-angiotensiini süsteem (RAS) mängib DKD kontekstis otsustavat rolli. Isastel STZ-indutseeritud diabeetilistel hiirtel, kellele manustati angiotensiin II-d, oli suurem albuminuuria, glomerulaarne hüpertroofia ja mesangiaalne laienemine kui emastel [223]. Emastel rottidel oli STZ-indutseeritud DKD tekkes albuminuuria ja neeru angiotensinogeeni (AOGEN) mRNA tase madalam kui isastel rottidel [224]. See näitab soo dimorfismi seoses RAS-iga DKD-s, rõhutades östrogeeni potentsiaalset rolli selles haiguses.

Luupuse hiiremudelites olid emased hiired vastuvõtlikumad glomerulonefriidi tekkele [248] ja östrogeenravi kiirendas LN-i progresseerumist [249]. See sooline lahknevus viitab östrogeeni võimalikule rollile selles autoimmuunhaiguses. Enamik loomkatseid jõudis järeldusele, et östrogeen võib LN-i patogeneesis mängida kahjulikku rolli. Östrogeeniravi võib indutseerida metsiktüüpi hiirtel luupuse fenotüüpi koos neerukahjustusega ja põhjustada rohkem ERa-d ekspresseerivaid immuunrakke (nt CD4þ ja CD8þ T-rakud, dendriitrakud ja makrofaagid) autoimmuunsusele kalduvatel hiirtel [250]. Östrogeeni manustamine luupusele kalduvatele hiirtele suurendas BAFF-i, samuti anti-C1q ja anti-dsDNA antikehade taset ning suurendas isereaktiivsete idiotüüpsete B- ja T-rakkude populatsiooni, kiirendades seeläbi luupuse glomerulonefriidi progresseerumist [249,251 ]. Östrogeenset aktiivsust jäljendavad keskkonna östrogeenid (nt dietüülstilbestrool ja bisfenool-A) suurendasid luupusele kalduvatel hiirtel pärast orhiektoomiat ka autoantikehade tootmist ja IgG immuunkompleksi ladestumist neerudes, seondudes ER-idega [252].

ER-de uuringud LN-i ja teiste immuunvahendatud glomerulaarhaiguste patogeneesis on andnud erinevaid tulemusi. Need, kes pooldavad ER-de kahjulikku rolli, väitsid, et ERa toimis B-rakkudele omasel viisil, et soodustada B-rakkude aktivatsiooni spetsiifiliselt emastel luupusele kalduvatel hiirtel ja et selle deletsioon B-rakkudes nõrgendas autoantikehade tootmist ja glomerulaarseid immuunkomplekse [253]. Lisaks tekkis ERa knockout emastel hiirtel nefrotoksilise seerumi poolt indutseeritud kergem nefriit, avaldades samal ajal normaalset autoimmuunset humoraalset vastust [12]. Samamoodi näitasid teised uuringud, et ERa puudulikkus andis emastel luupusele kalduvatel hiirtel kaitse proteinuuria ja tubulaarsete vigastuste eest [254, 255]. Siiski, Scott et al. juhtis tähelepanu sellele, et varem teatatud "ERa knockout hiired" ei olnud tegelikult ERa null, vaid ekspresseerisid N-terminaalselt kärbitud ERa (ERa lühike, sarnane endogeenselt ekspresseeritud ERa46 variandiga) ja et need hiired olid pärast munasarjade eemaldamist LN eest kaitstud ainult siis, kui neid täiendati. östrogeeniga [256 257]. See viitas sellele, et ERa lühikesel valgul oli LN-s kaitsev roll ja endogeensed ERa variandid võivad kujutada endast potentsiaalset terapeutilist sihtmärki. Samuti Shim et al. viitas sellele, et hiirtel, kellel puudus ERa, mitte ERb, tekkis autoimmuunne glomerulonefriit, proteinuuria ja plasmarakkude infiltratsioon neerudes ilma antigeeniga väljakutseta [258]. Kliinilised andmed on näidanud, et ERa polümorfism on seotud SLE vastuvõtlikkusega üldises ja Aasia populatsioonis, samuti neerude ja naha kahjustustega [259–261].

Mehhaanilised uuringud östrogeeni ja ER-de rolli kohta LN-is ja immuunvahendatud glomerulaarkahjustuses on piiratud. Östrogeen suurendab tavapäraste DC-de aktiveerimist, moduleerides IFN-sõltuvaid ja sõltumatuid radu nii metsiktüüpi kui ka luupusele kalduvatel hiirtel [262]. ERa oli vajalik Toll-like retseptorite (TLR) indutseeritud põletiku ja nii plasmatsütoidsete DC-de kui ka interleukiini - 17 (IL-17) ​​tootvate rakkude tekkeks, mis kõik olid seotud SLE-ga [263,264] . Teine võimalik mehhanism oli see, et östrogeeni poolt indutseeritud kasvaja nekroosifaktori sarnase nõrga apoptoosi indutseerija (TWEAK) ekspressioon ja LN süvenemine oli ERa kaudu [265].

Kokkuvõtteks võib öelda, et epidemioloogilised uuringud ja enamik loomkatseid tõstavad esile östrogeeni / ER-de kaasamise võimaluse LN patofüsioloogiasse. Selle rolli aluseks olevad konkreetsed mehhanismid nõuavad täiendavat uurimist. Hiljutine uuring näitas, et steroidiretseptorite, sealhulgas ERa, kõrvalekalduv translatsioonijärgne modifikatsioon T-rakkudes aitas kaasa SLE soolisele eelarvamusele ja et ERa sihtimine võib parandada luupuse patsientide sümptomeid [266]. Kuna piiratud kliinilistes uuringutes uuritakse ERa antagonismi efektiivsust nendel patsientidel, võib see teedrajav leid anda uudse molekulaarse aluse tulevaseks täppisraviks.

IgA nefropaatia (IgAN).IgAN on maailmas kõige levinum glomerulonefriit, mis põhjustab ESRD-d [267]. Mesangiaalne hüpertsellulaarsus koos IgA-d sisaldavate immuunkomplekside ladestumisega on üks peamisi patoloogilisi tunnuseid.

Meessugu oli IgAN-i puhul ESRD väljakujunemise sõltumatu riskitegur ja meespatsientidel olid kliinilised patoloogilised ilmingud halvemad kui naistel [268 269]. Loomkatsed näitasid järjekindlalt, et trikotetseen-vomitoksiinist (VT) indutseeritud IgAN-il oli B6C3F1 hiirte suhtes isasloomad ja et neil isastel oli raskem haigusmuster [270]. Östrogeeni rolli edasiseks uurimiseks IgAN-is leiti ühes uuringus, et emaste B6C3F1 hiirte kastreerimine suurendas VT-indutseeritud IgAN-i raskust, kuid östrogeeni lisamine seda toimet ei nõrgendanud, vaid pigem suurendas haiguse tõsidust [271].

ERa geeni polümorfism võib olla seotud IgAN patogeneesiga [272]. Mitmete IgAN-i MC-de proliferatsiooni reguleerivate radade hulgas toimis ERa sõlmvalguna, mis võis mõjutada haigusprotsessis osalevaid valke ja transkriptsioonifaktoreid [273]. Hiljutises uuringus, milles kasutati Gene Expression Omnibus andmebaasil põhinevat bioinformaatika analüüsi, leiti, et mõned IgAN-is ülesreguleeritud võtmegeenid olid seotud östrogeeni signaaliülekande rajaga [274]. Teises uuringus teatati, et glomerulaarse ERa ekspressioon IgAN-i neerukoes vähenes koos haiguse tõsiduse suurenemisega, pakkudes välja, et ERa on sõltumatu tegur, mis mõjutab IgAN-iga patsientide prognoosi [275]. Östrogeeni ja selle retseptorite rolli selgitamiseks IgAN-i patogeneesis on vaja täiendavaid uuringuid.

Muud CKD mudelid.Kroonilise neeruhaiguse loommudelites avaldas östrogeen oksüdatiivse stressi ja põletiku nõrgendamise kaudu kaitsvat toimet neerupatoloogiate (nt glomerulaarhüpertroofia, atroofilised tuubulid, podotsüütide kadu jne) vastu [276–278]. Vananevatel Dahli soolatundlikel (DSS) rottidel, kellel on ovariektoomia, võib östrogeen nõrgendada glomeruloskleroosi ja tubulointerstitsiaalset fibroosi [279]. Spontaanselt hüpertensiivsetel insultidele kalduvatel (SHRSP) rottidel, kellel oli uninefrektoomia ja keda raviti östrogeeniga, vähenes albuminuuria, glomeruloskleroos ja tubulointerstitsiaalne fibroos [276]. Östrogeen säilitas ka kontralateraalse neerufunktsiooni ühepoolse kusejuha obstruktsiooniga (UUO) rottidel, nagu näitas TGF-b ja a-silelihase aktiini (a-SMA) vähenenud ekspressioon [280]. SERM-ina andis tamoksifeen ERa-vahendatud TGF-b1/Smad raja moduleerimise kaudu kaitse UUO poolt indutseeritud neerufibroosi vastu [281]. Selle fibroosivastast toimet kinnitati ka kroonilise nefropaatia mudelis (hüpertensiivne nefroskleroos NO sünteesi kroonilise inhibeerimise tõttu), kus ravitud rottidel esines vähem albuminuuriat, glomeruloskleroosi ja interstitsiaalset fibroosi kui ravimata rottidel [282].

Samuti on uuritud kiirabitöötajate rolli. Adeniinist indutseeritud kroonilise neeruhaiguse mudelis tekkis isastel rottidel raskem neerukahjustus kui emastel, mis võib olla seotud ERa neeruekspressiooni vähenemisega [283]. Uuring puuvillarottidega spontaanse kroonilise neeruhaiguse simuleerimiseks eakatel näitas aga, et nii ERa kui ka ERb esinesid tugevalt neerutuubulites, mis korreleerus neerutsüstiliste kahjustuste, põletiku ja fibroosiga [284]. Neerutuubulite epiteelirakkude regeneratsioon ja proliferatsioon soodustavad kroonilist neerufibroosi, mis lõpuks viib kroonilise neeruhaiguseni [285,286]. Östrogeen osales neerutuubulite regenereerimise protsessis, moduleerides rakkude proliferatsiooni nii ERa kui ka GPER1 retseptorite aktiveerimise kaudu [287]. ERa rolli neerude regenereerimisel ja kasvus kinnitati veelgi loommudelil, kus ERa knockout emaste hiirte kompenseeriv neerukasv vähenes [288].

Kokkuvõttes näitavad enamus uuringuid, et östrogeen võib neerufibroosi leevendamise kaudu avaldada kroonilise neeruhaiguse vastu kaitsvat toimet ja et SERM-id võivad olla kroonilise neeruhaiguse jaoks huvipakkuvate ravimite rühm. Siiski tuleb kroonilise neeruhaiguse farmakokineetikat arvesse võtta, kuna selles populatsioonis on muutunud renaalne ja mitterenaalne ravimi kliirens [289]. On kinnitatud, et SERM-id, nagu tamoksifeen ja raloksifeen, on seotud süvaveenide tromboosi ja kopsuemboolia riskiga [290, 291]. Nende ainete pikaajalist ohutust ja efektiivsust tuleb uurida. Lisaks on seni tehtud vähe edusamme neerufibroosi ennetamise ja tagasipööramise osas. Kas need ravimid kaitsevad kroonilise neeruhaigusega patsiente, on endiselt ebaselge.

Kroonilise neeruhaiguse tüsistused

Krooniline neeruhaigus – mineraal- ja luuhaigus (CKD-MBD)

CKD-MBD on kroonilise neeruhaiguse peamine tüsistus, mida iseloomustavad biokeemilised kõrvalekalded, luuhaigused ja veresoonte/pehmete kudede lupjumine, mis soodustab südame-veresoonkonna haigusi ja suremust [292]. Kaltsiumi, fosfori, paratüreoidhormooni (PTH) ja D-vitamiini ebanormaalsed metabolismid on CKD-MBD peamised häired [293].

Füsioloogiliselt osaleb östrogeen fosfori homöostaasi reguleerimises, aktiveerides neeru proksimaalsetes tuubulites ERa/ERb vahendatud fosfaaditransporteri NaPi-IIa [294]. Uuringud östrogeeni mõju kohta fosfaatide metabolismile piirduvad peamiselt elanikkonnaga. Endogeense östrogeeni tase vanematel meestel oli pöördvõrdeline seerumi fosforitasemega [295]. Järjekindlalt oli östrogeenravi saavatel menopausijärgsetel naistel madalam seerumi fosfori tase, kuna suurenes fosfori eritumine uriiniga [296]. Teine SERM, basedoksifeen, võib vähendada seerumi fosforisisaldust, parandades seeläbi neerufunktsiooni postmenopausis osteoporoosiga naistel, kellel puudub tõsine neerupuudulikkus [297].

Kroonilise neeruhaigusega seotud osteoporoos on menopausijärgsetel ureemilistel patsientidel silmatorkavam, rõhutades östrogeeni potentsiaalset rolli haigusprotsessis [298, 299]. Näiteks oli raloksifeen efektiivne luu mineraalse tiheduse (BMD) parandamisel kroonilise neeruhaigusega postmenopausis osteoporoosiga naistel [300–303]. Edasised uuringud näitasid, et ERa geeni polümorfism võib dikteerida erinevaid BMD tulemusi menopausijärgsetel hemodialüüsi patsientidel, kes said raloksifeeni [304]. Loomkatsed näitasid, et östrogeeni defitsiit (ovariektoomia) aitas kaasa titaanimplantaatide fikseerimise halvenemisele reieluudes ja edasisele luukadule ureemiliste hiirte alalõualuudes (5/6 nefrektoomia) [305,306]. Progresseeruva kroonilise neeruhaigusega (autosomaalse domineeriva tsüstilise neeruhaigusega isased Cy/þ rotid) loommudelis parandas raloksifeen skeletimaterjali omadusi (need, mis ei sõltu luumassist) ja struktuurseid omadusi [307]. Mehhaanilised uuringud näitasid, et östrogeen võib pärssida PTH-stimuleeritud osteoklastide sarnaste rakkude moodustumist, blokeerides nii cAMP-sõltuva proteiinkinaasi (PKA) kui ka kaltsiumi/PKC raja [308,309].

Vaskulaarne lupjumine on kroonilise neeruhaiguse populatsioonis väga levinud ja seda seostatakse suurte kardiovaskulaarsete kõrvaltoimetega. Seda nähtust soodustavad hüperfosfateemia ja reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi kõrvalekalded [310, 311]. Uuringud, mis keskendusid östrogeeni mõjule fosfaat/angiotensiin II poolt indutseeritud veresoonte silelihasrakkude (VSMC) proliferatsioonile, näitasid, et östrogeen ja raloksifeen takistasid VSMC-de mineraliseerumist [312]. Täiendav analüüs näitas, et seda kaitsvat toimet vahendas kasvupidurdusspetsiifilise geeni 6 (Gas6) transaktiveerimine ja maksa kinaasi B1 (LKB1) ülesreguleerimine ERa juuresolekul [313,314]. Randomiseeritud kontrollitud uuring näitas, et östrogeen, millel oli soodne mõju oksüdatiivsele stressile, võib kaitsta hemodialüüsi saavatel postmenopausis naistel, kellel on ESRD, aterosklerootiliste kardiovaskulaarsete haiguste eest [315].

Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et östrogeen ja SERM-id on CKD-MBD ravis kliiniliselt olulised, vähendades biokeemilisi kõrvalekaldeid, luuhaigusi ja veresoonte lupjumist. Nende ainete võimalike kõrvaltoimete suhtes tuleb veel hoiatada, eriti hemodialüüsi saavatel patsientidel. Kuigi ülalnimetatud uuringutes ei teatatud raloksifeeni kasutamisega seotud rinnavähist ega trombembooliast, tuleb SERM-ide pikaajalist ohutust ja efektiivsust kinnitada suuremate prospektiivsete uuringutega, mis hõlmavad pikemaid jälgimisperioode. Veelgi enam, CKD-MBD ravi alustalad on fosfori piiramine dieedis, dialüüsi ettekirjutuste muutmine, fosfaadi sidujad, kaltsitriool või D-vitamiini analoogid ja kaltsimimeetikumid [316]. Paratüreoidektoomiat (PTX) kaalutakse siis, kui patsientidel tekib ravimiresistentsus või tekib kõrvaltoimeid [317]. Hiljutised uuringud kinnitasid ka mikrolaineablatsiooniravi teostatavust ja tõhusust patsientidel, kes ei sobi PTX-i manustamiseks [318 319]. Seetõttu on vaja rohkem uuringuid, et hinnata, kas östrogeeni või SERM-ide lisamisest kehtestatud ravirežiimile on lisakasu.

Ureemiline koagulopaatia

Epidemioloogilised uuringud näitasid dialüüsipatsientide suurenenud vastuvõtlikkust suurte verejooksude tekkeks [320 321]. Võimalikud etioloogiad on trombotsüütide düsfunktsioon, düsfunktsionaalne von Willebrandi faktor, tromboksaani, ureemiliste toksiinide tootmise vähenemine ja aneemia [322,323]. Ureemiliste patsientide verejooksu tendentsi raskendasid või süvendasid veelgi nende kaasuvad haigused ja ravimid (nt hüpertensioon, kodade virvendus varfariinraviga, ajuveresoonkonna haigus antikoagulantidega) [318, 324–326]. Patsientide jaoks, kes ei allunud ureemilise verejooksu korral rutiinsetele sekkumistele, võivad konjugeeritud östrogeenid olla teiseks võimaluseks [327–329]. Üldiselt puuduvad neil konkreetsed andmed östrogeeni efektiivsuse kohta kroonilise neeruhaigusega patsientide verejooksude ennetamisel ja ravis. Enamik uuringuid, mis uurisid östrogeeni hemostaatilist toimet, piirdusid üldpopulatsiooniga, eriti arteriovenoossetest väärarengutest tingitud korduvate verejooksude taustal, ja siiski olid tulemused vastuolulised [330 331]. Mitmed juhtumiaruanded on näidanud, et östrogeen hormonaalse ravi osana võib olla efektiivne korduvate verejooksude või hematoomide ohjamisel ureemilistel patsientidel [332–334]. Loomkatses leiti, et östrogeen võib lühendada ureemiliste rottide veritsusaega ja et ER antagonistid neutraliseerisid selle hemostaatilise toime [335]. Võimalik hüpotees oli, et ureemilistes tingimustes kahjustatud Larginine-NO signaaliülekanne põhjustas östrogeeni ägeda endogeense puuduse ning inhibeeris trombotsüütide agregatsiooni ja adhesiooni [336–338].

Naiste tervisealgatuse uuring ja sellega seotud uuringud on hästi kirjeldanud östrogeeni kui hormoonravi komponendi pikaajalist mõju menopausijärgses eas naistele ning on jõutud üksmeelele, et naistel, kes alustavad hormoonravi 10 aasta jooksul pärast menopausi algust, võib olla väiksem trombembooliliste tüsistuste risk [339 340]. Siiski tuleks seda mõistet kroonilise neeruhaigusega patsientide puhul võtta ettevaatlikult, nagu soovitavad KDOQI juhised ja mitmed uuringud [341–343]. Krooniline neeruhaigus on venoosse trombemboolia väljakujunenud riskitegur [344 345]. Kroonilise neeruhaigusega patsientidel on endoteeli düsfunktsiooni ja indoolsete lahustunud ainete peetuse tõttu suur trombembooliliste sündmuste risk [346,347]. Östrogeen võib põhjustada tromboosi, suurendades protromboosifaktorite taset ning vähendades S-valgu ja antitrombiini taset [348]. Kuna kroonilise neeruhaigusega patsientidel on ravimi farmakokineetika muutunud, võib eksogeense östrogeeniga ravi olla seotud suurenenud riskiga arteriovenoosse juurdepääsu tromboosi tekkeks [348–350]. Samuti näitas loomuuringus, et östrogeeni lisamine neerukahjustusega rottidel põhjustas neerudes trombootilisi mikroangiopaatilisi kahjustusi [351].

Östrogeeni kahekordne toime ureemilise koagulopaatia korral vajab täiendavat uurimist. Östrogeensete ainete kliiniline kasutamine ureemilise verejooksu ravis nõuab põhjalikumat uurimist. Östrogeeni riski-kasu suhe postmenopausis naistel, kellel on kaugelearenenud krooniline neeruhaigus, on endiselt teadmata ja selle probleemiga tegelemiseks on vaja kliinilisi uuringuid.

Küsi lisa: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501