Melatoniin sünteesitakse ja metaboliseeritakse nahas

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

3. Melatoniin ja vananemine

3.1. Ülevaade melatoniini sünteesist, ainevahetusest ja funktsioonist

Fülogeneetiliselt iidne melatoniin (N-atsetüül-5-metoksütrüptamiin) on looduses laialt levinud [130-132] ja võib moodustuda peaaegu kõigis elusorganismides, sealhulgas taimedes [133-136]. Melatoniini eraldasid ja tuvastasid esmakordselt veise käbinäärmes dermatoloog Aaron Lerner jt. aastal 1958 [137]. Lerner tuvastas koos oma kolleegidega ka esimesena melatoniini keemilise struktuuri ja selle toime valgustusainena melanofoorides, mis neutraliseerivad melanotsüüte stimuleerivat hormooni (-MSH)[138]. Ajalooliselt arvati, et imetajatel vabaneb seda indolamiini ainulaadselt käbinääre, mis mängib olulist rolli ööpäevaste päeva-öö rütmide ja hooajaliste biorütmide reguleerimisel [33, 139]. Käbikehast vabanevat melatoniini saab veres mõõta madalamates kontsentratsioonides kui aju kolmanda vatsakese tserebrospinaalvedelikus (CSF), mis viitab selle rollile aju kaitsjana oksüdatiivse stressi eest[140,141]. Hiljem loodi melatoniini tootmise ekstraspinaalsed kohad. Seega sünteesitakse melatoniini ka paljudes perifeersetes kudedes, nagu luuüdis, võrkkestas, läätses, sisekõrvas, kopsudes, maksas, neerus, kõhunäärmes, kilpnäärmes, naiste suguelundites ja lõpuks nahas [14,15,22,{{ 19}}]. Tõepoolest, melatoniini süntees on mitmeetapiline protsess, mis algab kõigepealt L-trüptofaani hüdroksüülimisega 5-hüdroksütrüptofaaniks (5(OH)trüptofaaniks, mida katalüüsib trüptofaanhüdroksülaas [147-149]). (OH)trüptofaan dekarboksüleeritakse serotoniiniks, mis seejärel ensüümi arüülalküülamiin-N-atsetüültransferaas (AANAT) [150,151] toimel muundatakse N-atsetüülserotoniiniks (NAS) Lisaks on leitud, et serotoniini saab atsetüülida NAS-iks alternatiivsete ensüümide abil. sealhulgas arüülamiin-N-atsetüültransferaas [152-156].cistanche peenise kasvSünteesi viimane etapp on NAS-i muundamine melatoniiniks hüdroksüindool-O-metüültransferaasi (HIOMT) abil [157].

Melatoniini taset reguleerib selle kiire metabolism maksas või vahetult selle sünteesi kohas perifeersetes elundites [158]. Klassikalise maksa metabolismi käigus lagundavad CYP450 ensüümid (CYP1A1, CYP1A2 ja CYP1B1) ringleva melatoniini 6-OH-melatoniiniks [159,160]. Melatoniini saab maksas demetüleerida ka NAS-iks CYP2C19 või CYP1A abil, mis on väike mikrosomaalne rada [161,162]. Alternatiivse indoolraja kaudu deatsetüülitakse melatoniin maksa arüülakrüülamiidide abil 5-OH-trüptamiiniks, mida täiendavalt deamineeritakse monoamiini oksüdaas A [163]. Melatoniini metabolism kinureense raja kaudu algab N'-atsetüül-N--formüül-5-metoksükünuramiini (AFMK) moodustumisega peroksüdaasilaadses reaktsioonis. Edasine AFMK deformüleeritakse N'-atsetüül-5-metoksükünuramiiniks (AMK)[164,165]. Mitokondrites on kirjeldatud ka täiendavat melatoniini metabolismi AFMK-ks tsütokroomi oksüdatsiooni teel [166]. Nahas või naharakkudes metaboliseerub melatoniin kiiresti läbi selle 6-hüdroksüülimise, indoolse ja kinureense raja ning mitteensümaatiliste protsesside, sealhulgas UVB, UVA ja reaktiivsete hapnikuliikide poolt indutseeritud fototransformatsiooni [{{32} }]. Peamised melatoniini metabolismi tooted epidermises on 6-hüdroksümelatoniin, AFMK, AMK, 5-metoksütrüptamiin, 5-metoksütrüptofool ja 2-hüdroksümelatoniin. Need tooted kogunevad epidermisesse tuvastatavates kontsentratsioonides [170, 171].

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

Melatoniini laialdane jaotus evolutsiooni ajal on muutnud selle oluliseks multifunktsionaalseks hormooniks, millel on märkimisväärsed olulised funktsioonid [34,172]. Melatoniini kompleksne toime hõlmab selle tööd ööpäevase kella regulaatorina, neurotransmitteri ja hormoonina, metaboolse modulaatorina ning raku vastuse ja tsütokiinide vabanemise modifikaatorina [173-177]. Samuti reguleerib see paljude perifeersete organite funktsioone [174,178] ning avaldab onkostatiini [179-184] ja vananemisvastast toimet [48,185]. Melatoniini paljusid regulatiivseid toimeid kardiovaskulaar-, endokriin-, reproduktiiv- ja immuunsüsteemile vahendavad spetsiifilised melatoniini 1 (MT1) ja MT2 membraaniretseptorid [19,186]. On leitud, et melatoniin, interakteerudes MT1 ja MT2-ga, piirab kaalutõusu [176 187 188]. Melatoniin võib pärssida adipogeenset diferentseerumist ja avaldab koos D-vitamiiniga negatiivset adipogeneesi regulatsiooni rasvkoest pärinevates tüvirakkudes (ADSC). Hiljuti leiti, et melatoniin pärssis märkimisväärselt spetsiifiliste adipogeneesi korraldavate geenide, nagu aP2 ja peroksisoomi proliferaatori poolt aktiveeritud retseptori (PPAR-7), transkriptsiooni, samuti adipotsüütidespetsiifilisi geene, sealhulgas lipoproteiini lipaasi (LPL) ja atsüüli. -CoA tioesteraas 2 (ACOT2). Lisaks võivad melatoniin ja D-vitamiin moduleerida ADSC-sid epigeneetiliste regulatoorsete geenide, nagu histooni deatsetülaas 1 (HDAC1), SIRT1 ja SIRT2, ülesreguleerimise kaudu [189].

Melatoniin võib pärssida ka östrogeenide [190] toimet ning avaldab kardioprotektiivset [191,192] ja krambivastast toimet [193].cistanche salsa eelisedMT1 ja MT2 on olulised ka naha kaitsmiseks keskkonnastressorite, vananemise ja vähi tekke eest [179,194]. Lisaks on melatoniini tase sageli pöördvõrdelises korrelatsioonis suurenenud vähiriskiga. Tuleb märkida, et melatoniini retseptorite blokeerimine võib kahjustada p53-sõltuvat DNA kahjustusreaktsiooni [195]. Melatoniini antioksüdantne võime vahendab kaudset retseptorite poolt vahendatud toimet, tõenäoliselt antioksüdantsete ensüümide SIRT3 ja teiste stimuleerimise kaudu [43,196]. Melatoniin toimib ka mitteretseptorite vahendatud mehhanismide kaudu, nagu mitmesuguste reaktiivsete liikide (nii ROS-i kui ka RNS-i) otsene eemaldamine, et võidelda oksüdatiivse stressi vastu[39,41,130,197-199]. Lisaks kõrgele antioksüdantsele potentsiaalile toimib melatoniin retseptorist sõltumatult mitokondriaalse kaitsja [200] ja põletikuvastase ainena [201]. Mõned melatoniini kaitsvad omadused on jagatud selle kinureensete metaboliitide AFMK ja AMK [178,202,203].

3.2. Melatoniini kaitsev roll süsteemses vananemises

"Vananemise vabade radikaalide teooriat" on arutatud üle 50 aasta [204-206]. Subtsellulaarsel tasandil on mitokondrid peamiseks allikaks väga reaktiivsete ja hävitavate liikide, nagu peroksünitrit ja hüdroksüülradikaal, tekkeks [207]. Nende liigne tootmine, mille tulemuseks on suurenenud mitokondriaalne oksüdatiivne stress ja mtDNA mutatsioonid, toimub koos inimese vananemise ja vanusega seotud patoloogiatega [208-210]. Mõned rakusisesed ensüümid väljaspool mitokondreid (nt ksantiinoksüdaas, monoamiini oksüdaas, NADPH oksüdaasid) mõjutavad ka ROS-i tootmist vanuse kasvades [211-213]. Mitokondriaalse redoks-tasakaalu häired soodustavad rakkude vananemist ja seega määrab mitokondrite kahjustus vananemise kiiruse [214]. Viimasel ajal on arvatud, et enamik mtDNA mutatsioone on põhjustatud mtDNA polümeraasi replikatsioonivigadest [215]. Vananemise ajal võivad sellised defektid mtDNA replikatsioonimasinas koos nende parandamise ebaõnnestumisega põhjustada mutatsioonide kuhjumist, millega kaasneb edasine mitokondriaalne düsfunktsioon ja oksüdatiivsete kahjustuste suurenemine.

Cistanche on vananemisvastane toime

Kuna vananemisel tekivad mitokondrites ohtralt vabu radikaale, võivad molekulid, mis vähendavad nende mitokondriaalset tootmist või detoksifitseerivad neid, aeglustada süsteemse vananemise kiirust. Melatoniin on selline molekul ja selle roll vananemises on viimase 20 aasta jooksul olnud paljude teadlaste fookuses [42, 216-218]. Leiti, et noorte rottide kirurgiline pinealektoomia põhjustas aja jooksul kiirenenud oksüdatiivseid kahjustusi mitmetes kudedes ööpäevase häire tõttu ja melatoniinipuudusega loomad vananesid kiiremini [219].

Kui düsfunktsionaalsed mitokondrid aitavad kaasa vananemisprotsessile [220], siis melatoniin suudab säilitada optimaalse mitokondriaalse füsioloogia [42 221 222]. Melatoniini kontsentratsiooni leidub mitokondrites kõrgemal tasemel kui teistes raku organellides, mis viitab selle olulisele rollile mitokondritele suunatud molekulina, mis osaleb mitokondriaalsetes protsessides [42 200].cistanche tubulosa dosage redditSelle indoolse hormooni mitmed kasulikud kaitsetoimed mitokondriaalsel tasemel on hästi dokumenteeritud [223]. Melatoniin võib otseselt piirata vanusega seotud oksüdatiivset stressi, eemaldades ROS/RNS-i [41,224] ja aktiveerides kaudselt mitokondrites paikneva superoksiiddismutaasi (SOD2) [225]. Mitokondrite lokaliseeritud SIRT3 stimuleerimise kaudu kutsub melatoniin esile SOD2 deatsetüülimise ja aktiveerimise. SIRT3/SOD2 signaaliülekanderajas osalevate antioksüdantsete ensüümide aktiveerimine melatoniini poolt vähendab mitokondriaalset oksüdatiivset kahjustust ja tsütokroom C vabanemist, vähendades seega mitokondritega seotud apoptoosi [196,226]. Tõepoolest, melatoniin säilitab mitokondriaalse membraani optimaalse potentsiaali ja säilitab mitokondriaalse funktsiooni mitte ainult vabade radikaalide summutamise[198], vaid ka mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupoore (MPTP)[227] pärssimise, lahtiühendavate valkude (UCP) aktiveerimise ning mitokondriaalse biogeneesi ja dünaamika [228].

Üldiselt võib melatoniin kontekstist sõltuval viisil toimida nii põletikueelsete kui ka põletikuvastaste molekulidena [201 229 230]. Vananemisel avaldab melatoniin eelistatavalt põletikuvastast toimet vananemisega seotud madala astme põletikule. Melatoniin stimuleerib SIRT1 ja nende põletikuvastane toime kattub vananemisprotsessi ajal [231]. SIRT1, mis toimib epigeneetilise vananemise regulaatorina, leevendab põletikku, reguleerides alla TLR4, mis vahendab NF-KB signaaliraja kaudu prooksüdantset toimet [229]. Melatoniin võib TLR-4 või interferooni retseptoriga seotud aktivaatori (TRIF) pärssimisega pärssida mitmete põletikueelsete tsütokiinide, nagu TNF, IL-1, IL{{22}, vabanemist. } ja IL-8 [232 233].

Kokkuvõtteks võib öelda, et melatoniin, mis vähendab oksüdatiivset stressi, kaitseb mitokondriaalseid funktsioone, moduleerib immuunsüsteemi, vähendab põletikku, suurendab ööpäevarütmi amplituudi ja avaldab neuroprotektsiooni, aeglustab soodsalt vananemisprotsessi [174 216,234-240 ].

4. Melatoniin, selle metaboliidid ja naha vananemine 4.1. Naha melatoninergilise süsteemi ülevaade

Melatoniin sünteesitakse ja metaboliseeritakse nahas. Imetajate naha võime sünteesida melatoniini serotoniinist NAS-i kaudu avaldati esmakordselt 1996. aastal [241]. Järeluuringud on näidanud, et inimese nahk, aga ka normaalsed keratinotsüüdid, melanotsüüdid ja melanoomirakud, võivad endogeenselt toota melatoniini [13-15, 22, 242]. Lisaks ekspresseerivad naharakud olulisi ensüüme, mis muudavad trüptofaani serotoniiniks ja lõpuks melatoniiniks, nagu trüptofaani hüdroksülaas (TPH1 – kõik naharakud; TPH2 – melanotsüüdid ja naha fibroblastid)[13,14,23,243], AANAT/serotoniin N- atsetüültransferaas (SNAT) ja NAT [154,155] ning HIOMT/N-atsetüülserotoniin-metüültransferaas (NASM) [13,14]. Naha serotoniini saab atsetüülida NAS-iks nii AANAT kui ka NAT abil [13 152 156]. Juuksefolliikulid toodavad ka melatoniini ja ekspresseerivad selle funktsionaalseid retseptoreid [244]. Hiljuti määrati melatoniini ja selle metaboliitide kontsentratsioonid inimese epidermises vedelikkromatograafia-massispektromeetria (LC-MS) abil[170,171].cistanche แอ ม เว ย์Epidermise melatoniini tase varieerub sõltuvalt rassist, soost ja vanusest. Kim jt mõõtsid melatoniini kõrgeimat kontsentratsiooni afroameeriklaste ja eakate kaukaaslaste seas. Selle kinureense metaboliidi AFMK tase oli märkimisväärselt kõrgem kaukaasia meestel, samas kui AMK kontsentratsioon oli kõrgem afroameeriklastel kui kaukaaslastel [171]. AMK akumuleerumine epidermis viitab AFMK naha muutumisele AMK-ks.

Nahas sisalduv melatoniin metaboliseerub kiiresti in vivo kas indoolse ja kinureense tee kaudu, kusjuures 6-hüdroksümelatoniin on peamine metaboliit [168, 169]. Tõepoolest, kõik melatoniini metaboliidid, sealhulgas lõplikud kinureensed metaboliidid AFMK ja AMK, esinevad epidermise rakkudes ja võivad potentsiaalselt mõjutada nende mitokondriaalseid funktsioone [35, 245]. Inimese naha kokkupuude UVB-kiirgusega võib indutseerida melatoniini metabolismi, mille tulemuseks on antioksüdantsete metaboliitide AFMK ja AMK teke inimese keratinotsüütides [167, 169]. Fotoindutseeritud melatoniini metaboliidid moodustavad lisaks väga tugeva antioksüdatiivse kaskaadi. Seda kaskaadi on määratletud kui naha melatoninergilise antioksüdatiivse süsteemi (MAS) süsteemi [13,167]. Melatoniin ja selle metaboliidid on olulised paljude nahafunktsioonide, sealhulgas naha pigmentatsiooni [13,246], adneksaalse [244,247,248], barjääri [23,40,168] ​​ja immuunsüsteemi [173| funktsioonid. Samuti kaitsevad nad nahka väliste ja sisemiste solvangute eest (joonis 2) ja neil on melanoomirakkudes onkostatiini potentsiaal [180,249]. Erinevalt melatoniinist ei inhibeeri AMK türosinaasi aktiivsust ega avalda olulist mõju melanogeneesile [170]. Mõned, kuid mitte kõik melatoniini fenotüübilised toimed on vahendatud interaktsiooni kaudu membraaniga seotud G-valgu paari MT1 ja MT2 retseptoritega. MT1 lokalisatsioon on laialt levinud, peamiselt epidermises (stratum granulosum, stratum spinosum, juuksefolliikulite ülemine ja sisemine juurekestas)[19,22], samas kui MT2 leidub sageli juuksefolliikulites ja veresoontes, madalam ekspressioon või puudumine epidermise rakud [13 244]. MT2 ekspressioon juuksefolliikulites muudab need melatoniini poolt karvakasvu reguleerimise võimalikuks sihtmärgiks [248]." MT3 retseptoreid" on tuvastatud ka keratinotsüütides, melanotsüütides ja fibroblastides; nende roll vajab siiski selgitamist [179]. On leitud, et tuumaretinoidne orbretseptor (Rora) ekspresseerub naharakkudes, kuid see ei ole melatoniini retseptor, kuna see on tuvastatud steroolide ja sekosteroidide retseptorina [250, 251]. Mitokondriaalsete funktsioonide melatoniini reguleerimine on valdavalt retseptorist sõltumatu ja nõuab kõrgeid kontsentratsioone, mida on võimalik saavutada tõhusa kohapealse tootmise ja/või paikse melatoniini manustamisega.

4.2. Melatoniini ja selle metaboliitide roll fotovananemise nõrgestamisel

Kuigi nahal on hästi varustatud võimas antioksüdantide süsteem, mis neutraliseerib oksüdatiivset stressi, võib krooniline kokkupuude UV-kiirgusega koos selle liigse ROS-i tootmisega ületada naha endogeense antioksüdantse kaitse, põhjustades fotovananemisena tuntud protsessi kahjustusi ja enneaegset vananemist. Melatoniin on üks kaitsvatest molekulidest, mida biosünteesitakse kõrgel kontsentratsioonil naharakkude mitokondrites, et muuta ROS-i võimetuks elektronide annetamise ja RNS-i nitrosüülimisreaktsioonide kaudu [199, 252, 253]. Melatoniin võib takistada väga reaktiivsete vabade radikaalide teket, vähendades superoksiidi aniooni radikaali (O, ·) protsessis, mida nimetatakse radikaalide vältimiseks [228, 254]. Melatoniini positsiooniline eelis suurendab selle võimet eemaldada koheselt mitokondrites rohkesti moodustunud toksilised vabad radikaalid, peamiselt UVA, aga ka UVB kiirguse toimel [198,245]. Melatoniin võib lisaks stimuleerida ensüüme, mis on võimelised lagundama nõrgalt reaktiivset ROS-i [130,255]Oluline on märkida, et kõige kahjulikumad liigid (hüdroksüülradikaalid ja peroksünitrit) ei lagune ensüümide toimel. Neid saab eemaldada ainult otsese ülitõhusa puhastajaga nagu melatoniin [256-258]. Melatoniini reaktsioon hüdroksüülradikaaliga käivitab 2-OH-melatoniini ja 4-OH-melatoniini moodustumise, mis metaboliseeritakse edasi AFMK-ks ja arüülamiinformamidaasi või katalaasi toimel AMK-ks[196,202]. Tõhus toksiliste radikaalide eemaldamine vahendab ROS-i tekitatud oksüdatiivse stressi vähendamist.

Inimese normaalsetes ja diabeetilistes nahafibroblastides võib melatoniin stimuleerida SOD-d, katalaasi (CAT) ja glutatioonperoksidaasi (GPx) ning soodustada glutatiooni (GSH) tootmist [259]. Tõepoolest, MT1/MT2 aktiveerimise kaudu reguleerib melatoniin kiiritatud rakkudes antioksüdantsete geenide ekspressiooni [43,245,260].

Hiljuti tehti kindlaks melatoniini kaudse antioksüdantse toime molekulaarne mehhanism seoses faasi -2 antioksüdantsete ensüümide aktiveerimisega inimese UV-kiirgusega kokkupuutuvates keratinotsüütides [254] ja UVB-ga töödeldud melanotsüütides [194]. Leiti, et melatoniin stimuleeris NRF2 ekspressiooni ja indutseeris selle translokatsiooni tuuma, mis viis selle sihtensüümide, sealhulgas Y-glutamüültsüsteiini süntetaasi (y-GCS), heemi oksügenaasi -1 (HO-1) geeniekspressioonini. ) ja NADPHkinoondehüdrogenaas-1 (NQO1) [254]. Melatoniini/NRF{14}}sõltuva raja ülesreguleerimine toetab nii keratinotsüütide kui ka melanotsüütide kõrgendatud antioksüdantset vastust UVB-indutseeritud oksüdatiivse stressi vastu.[37,194]. Peale selle kaitseb Nrf2 aktiveerimine peanaha juuksekasvu oksüdatiivsete kahjustuste eest [261]. ].kui palju tsistanši võttaMelatoniini võimet nõrgendada UVA/UVB-indutseeritud muutusi ja vältida edasisi fotokahjustusi on näidatud ka fibroblastides (joonis 3)[262,263]. Lisaks leiti, et melatoniin võib vähendada 8-hüdroksü-2'-desoksüguanosiini (8-OHdG)-positiivsete rakkude arvu, mis on oksüdatiivse DNA kahjustuse marker [23 260]. Seega, olles laia toimespektriga antioksüdant ja amfifiilne molekul, võib melatoniin tungida läbi membraanide ja nõrgendada ka UVR-indutseeritud lipiidide peroksüdatsiooni, valkude oksüdatsiooni ning mitokondriaalseid ja DNA oksüdatiivseid kahjustusi [23,35,37,41, A47,264]. Teine melatoniini kaitsevõime on neutraliseerida UVR-indutseeritud muutusi mitokondriaalses ATP sünteesis, plasmamembraani potentsiaalis ja pH-s inimese keratinotsüütides [46 254 265.

Oluline on see, et melatoniinil on teiste antioksüdantidega võrreldes eelis, kuna melatoniin ei avalda mitte ainult tugevat antioksüdantset võimet, vaid ka enamik selle metaboliite on antioksüdandid [168, 202]. Kui klassikalised antioksüdandid (C- ja E-vitamiin) püüavad kinni ühe radikaali, siis melatoniini antioksüdantide kaskaad detoksifitseerib paljud toksilised radikaalid. Lisaks toetavad kogunevad tõendid melatoniini ja NAS-i vastastikust koostoimet mitokondrites, mis võimendaks detoksifitseerimisprotsessi [169, 178, 245]. Lisaks aktiveerib melatoniin tsütokroom Cin mitokondrid [159], mis võib-olla vahendab lõplike kinureensete metaboliitide moodustumist, mis on isegi paremad vabade radikaalide püüdjad kui melatoniin ise [202,203,266]. Mitteensümaatiliselt genereeritud AFMK ja AMK võivad nahas akumuleeruda [243]. Kuid AMK võib oksüdatsiooni ja RNS-iga interaktsiooni tõttu väga kiiresti kaduda [169].

Melatoniin ja selle derivaadid (6-hüdroksümelatoniin, NAS, AFMK, AMK ja 5-metoksütrüptamiin) suudavad kaitsta keratinotsüüte ja melanotsüüte UVB-indutseeritud rakukahjustuste eest [23,37,194]. Need mitte ainult ei vähenda CPD-de ja 6-4 pürimidiin-pürimidooni fotoproduktide moodustumist, vaid indutseerivad ka UVB poolt kahjustatud DNA paranemist. On tõestatud, et melatoniini ja AFMK paikne kasutamine võib ennetada DNA kahjustusi ja apoptoosi inimese ja sea nahas ex vivo [47]. Lisaks pärssis täispaksusega naha ja normaalsete inimese keratinotsüütide eelinkubeerimine melatoniiniga UVB-vahendatud põletikulist ja apoptootilist toimet, mida mõõdeti kuumašokivalgu 70 ekspressiooniga, põletikueelsete tsütokiinide (IL-1, I) ekspressiooniga. -6) ja pro-apoptootilise valgu kaspaas-3[267]. Paikselt manustatud melatoniini fotoprotektiivne potentsiaal on näidatud paljudes kliinilistes uuringutes. Seega vähendab naha töötlemine eksogeense melatoniiniga enne ja pärast päikese käes viibimist UVR-indutseeritud erüteemi ja oksüdatiivset stressi[268]. Mõju on suurem, kui melatoniinikreemi kantakse nahale enne UVB-kiirgust [269]. Naha fotovananemise ja fotokantserogeneesi vältimiseks võiks kasutada melatoniiniga täiendatud päikesekaitsetooteid [270]. Sung-Hoon Kimi rühm uuris üht potentsiaalset melatoniini kortsudevastast mehhanismi [44]. Nad leidsid, et melatoniin, vähendades ROS-i tootmist, vähendas MMP-1 ekspressiooni ja suurendas kollageeni XVII ekspressiooni UVB-kiirgusele avatud HaCaT keratinotsüütides. Lisaks näidati samas uuringus, et melatoniin vähendab transepidermaalset veekadu (TEWL) karvutute hiirte nahal 8 nädalat pärast UVB-kiirgust [44]. Kliiniline uuring näitas ka näo punetuse ja kortsude märkimisväärset vähenemist ning epidermise barjäärifunktsiooni paranemist, kasutades öise seerumi kombinatsiooni melatoniinist, C-vitamiinist (lipofiilne ja mitteoksüdeeriv vorm) ja polüfenoolühendist (bakuchiol). retinoolisarnased omadused[271]. Lisaks on näidatud, et sama melatoniini sisaldav ööseerum suurendab in vitro filaggriini taset keratinotsüütides ning kollageeni I ja III taset dermaalsetes fibroblastides, samuti vähendab apoptootiliste päikesepõletusrakkude teket UV-kiirgusega kokkupuutunud nahas ex vivo.[272] ]. Ülaltoodud leiud kinnitavad melatoniini kliinilist potentsiaali laiaulatusliku fotokaitsevahendina, millel võib olla suur mõju naha enneaegse vananemise pärssimisele ja fotovananenud naha tunnuste parandamisele [147,274].

4.3. Melatoniini ja selle metaboliitide roll reostusest põhjustatud naha vananemise pidurdamisel

Keskkonna õhusaasteained soodustavad mitokondriaalset düsfunktsiooni ja oksüdatiivseid kahjustusi, mis on tingitud liigsest ROS-i tekkest, mille tagajärjeks võib olla enneaegselt vananenud nahk ja nahavähk [107,108]. Melatoniin võib taastada mitokondriaalse funktsiooni ja säilitada mitokondriaalset homöostaasi [275]. See võib jõuda mitokondritesse läbides rakumembraane, samuti saab seda sünteesida mitokondrites. Melatoniini kõrge kontsentratsioon mitokondrites (endogeenselt toodetud või eksogeenselt manustatud) võib vähendada oksüdatiivseid kahjustusi, säilitada mitokondriaalset hingamist, piirata mitokondritega seotud apoptoosi, suurendada mitokondriaalset membraanipotentsiaali ja ATP tootmist ning reguleerida mitokondriaalset biogeneesi ja mitofagiat (kahjustatud mitokondrite eemaldamine). On tehtud ettepanek, et SIRT1, mida saab stimuleerida ka melatoniiniga, mängib olulist rolli saasteainetega seotud naha enneaegse vananemise vastu. SIRT1 ülesreguleerimine võib alandada kollageeni lagunemisega seotud MMP-1 ja MMP-3 ning see võib NF-k signaaliülekande pärssimise kaudu vähendada põletikku[127].

Melatoniini, karnosiini ja Helichrysum italicum ekstrakti sisaldavate kreemide kasutamine polütsükliliste aromaatsete süsivesinike ja raskmetallide seguga kokkupuutunud nahaeksplantaatidel vähendab nahakahjustusi ja ärritust [276]. Uuring näitas melatoniiniga töödeldud eksplantaatides reostusega aktiveeritud transkriptsioonifaktori arüülsüsivesinike retseptorite (AhR) ja I tüüpi kollageeni olulist vähenemist.

Seetõttu oleks melatoniini sisaldav nahahooldustoode tõeline "relv" linnade saasteainete, raskmetallide ja sigaretisuitsu põhjustatud naha enneaegse vananemise ennetamisel [277].

4.4. Melatoniini võimalik roll naha vananemise loomuliku protsessi muutmisel

Naha tervislik vananemine on keeruline ja mitmefaktoriline protsess, mida oksüdatiivne keskkond võib süvendada. Vanuse kasvades väheneb naha võime toota melatoniini, peamist otsese ja kaudse toimega antioksüdanti, mis aitab kaasa endogeense kaitsva MAS-i vähenemisele. Vanusega vähenenud melatoniini tasemega kaasneb ööpäevase rütmi düsregulatsioon. Lisaks leitakse vananenud inimese fibroblastides MTL retseptorite vanusest sõltuvat vähenemist [278]. MT1 retseptorite vähenemine koos melatoniini taseme langusega põhjustab naha rakukahjustusi ja fenotüüpseid vananemisilminguid.

Seetõttu oleks eksogeense melatoniini manustamine hea vananemisvastane strateegia. Suukaudselt manustatud melatoniini tase veres on üsna madal, kuna esmane lagunemine toimub maksas, piirates seega juurdepääsu nahale [14]. Paikselt manustatud melatoniin võib tungida sarvkihti ja moodustada seal depoo oma selge lipofiilse keemilise struktuuri tõttu [279]. Melatoniini nahale kandmine on väga hea võimalus vananemisprotsessi pidurdamiseks ja naha vananemise tunnuste vähendamiseks. Melatoniini nahale manustamine on tõhus ja ohutu viis vananemise kliiniliste tunnuste (kortsud, TEWL, hüdratsioon, naha kare, lõtvumine jne) parandamiseks[186]. Kliiniliselt on parem kasutada melatoniini öösel, kui naha läbilaskvus on suurem, kuna melatoniin võib jäljendada selle endogeenset tootmist ja mõju.

Naha pleiotroopse kaitsefunktsiooniga melatoniini, millel on tõestatud kasulikud vananemisvastased omadused, võib pidada terapeutiliseks kandidaadiks naha vananemise aeglustamiseks ja naha vananemisilmingute tagasipööramiseks. Seetõttu eeldatakse, et endogeenne nahasisene melatoniini tootmine koos paikselt manustatava eksogeense melatoniiniga tagavad kõige tõhusama kaitsesüsteemi naha fotokahjustuste ja mitmete muude patoloogiliste seisundite vastu, mis põhjustavad oksüdatiivset stressi (nt kroonilise nahapõletiku, nt atoopilise dermatiidi korral)[280]. ]. Lisaks võib paikset melatoniini kasutada androgeense alopeetsia raviks naistel [281].

5. Järeldused ja perspektiivid

Alates melatoniini tugevate antioksüdantsete omaduste avastamisest [137] on inimeste ja loomade bioloogias tekkinud tohutu huvi melatoniini bioloogiliste mõjude vastu. Näidati, et see indoolamiin on oluline bioregulaator ning pluripotentne ja oluline kaitseaine paljudes ainurakkude, loomade ja inimeste rakkudes, kudedes ja osades [22,216,282]. Melatoniin avaldab kaitsvat toimet rakufüsioloogiale ja kudede homöostaasile, eriti UVR-kiirgusele avatud naharakkudes. mis põhjustab tõsiseid nahakahjustusi, millega kaasneb oksüdatiivne stress või DNA kahjustus. Neid rakusiseseid häireid neutraliseerib või moduleerib melatoniin märkimisväärselt keerulise nahasisese melatoninergilise antioksüdatiivse süsteemi kontekstis koos UVR-võimendatud või UVR-sõltumatute melatoniini metaboliitidega. Seetõttu võib eeldada, et endogeenne nahasisene melatoniini tootmine koos paikselt manustatava eksogeense melatoniini või selle metaboliitidega kujutab endast paljulubavat antioksüdatiivset kaitsesüsteemi naha vananemise vastu. Tõepoolest, ülaltoodud idee põhjendamiseks tuleb teha rohkem uuringuid sobivate in vitro, ex vivo ja in vivo mudelite kohta. Näiteks peame õppima, kas melatoniin ja selle derivaadid võivad mõjutada vananemismarkerite avaldumist nahas. Oleks põnev uurida võimalust, kas naha melatoniini tootmine muutub naha vananemise ajal. Lisaks on ülioluline teada, kas vananenud nahas on kahjustatud funktsionaalsete MT-de ekspressioon naharakutüüpides, mis võib lõpuks piirata mis tahes paikselt manustatava melatoniini tüüpi vananemisvastast toimet. Kokkuvõttes on võtmeküsimuseks see, kas melatoniini saab terapeutiliselt kasutada kaitsva ainena, genotoksilise toimega "naha ellujäämisfaktorina" või patoloogiliste muutuste, sealhulgas naha vananemise ja vähktõve tekke "neutralisaatorina". Paikselt manustatava melatoniini ja selle derivaatide efektiivsust tuleb tulevastes kliinilistes uuringutes täiendavalt hinnata. Teine oluline punkt, mis vajab täiendavat uurimist, on nanotehnoloogiate ja nanomaterjalide kasutamine melatoniini ja selle metaboliitide paikseks manustamiseks naha noorendamiseks või noore naha fenotüübi säilitamiseks.

See artikkel on välja võetud artiklist Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms