Vananemisvastasel teadusel on eriti soodsa demograafia tõttu ebatavaline potentsiaal turujõududest kasu saada

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Põhibioloogia ja suurandmed

Silicon Valleyl põhineva kindlustundega, mis on inspireeritud nelja aastakümne jooksul saavutatud kõrgtehnoloogilise tööstuse edusammudest, rakendatakse vananemise ja pikaealisuse teaduses riskikapitali rahastatavaid suurandmete lähenemisviise. Kõrgetasemeliste mängijate hulka kuuluvad Calico ja Human Longevity Incorporated (HL).

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

Calico, mis alustas 2013. aastal ühe Google'i moonshot-projektina, üritab kasutada suurandmeid, et parandada oma arusaamist eluiga reguleerivast põhibioloogiast. Kuidas see praktikas välja näeb, pole palju teada; kuid nad on sõlminud AbbVie'ga kuni 1,5 miljardi USA dollari suuruse partnerluse, et töötada välja ravimid, mis on suunatud vanadusega seotud haigustele (https://news.abbvie.com/news/abbvie-and-calico-announce-novel-collaboration- kiirendada-avastamist-ja-uued-teraapiad.htm). Teine kõrgetasemeline mängija on Craig Venteri HLI.sistancheHLI keskendub otsesemalt andmetele kui Calico ja selle eesmärk on luua suurim integreeritud suure läbilaskevõimega analüüside andmebaas – genotüübi, transkriptsiooni ja mikrobioomi andmed – koos sügavate fenotüübiandmetega patsientide kohta, et kaardistada genotüüp fenotüübiga, et teavitada tervishoiust üldiselt. .mis on cistancheAvaldatud jõupingutused on keskendunud inimese genoomide sügavale järjestamisele [32]? Teised ettevõtted kasutavad juba heakskiidetud ravimitele uusi kasutusvõimalusi leidmiseks suurte andmetega tehnikaid [12]. See on atraktiivne lähenemine, kuna farmaatsiaettevõtted kannavad 1,8 miljardit USA dollarit kapitaliseeritud kulusid, et välja töötada ja saada luba ravimitele nullist, samas kui heakskiidetud ravimite ohutus on juba teada [33]. Kuigi paljud ettevõtted seda teevad, moodustab see mõne pikaealisuse teaduse ettevõtte võtmekomponendi. Ühe projekti puhul kasutab Insilico Medicine sügavat õppimist mitmete „omika” andmetüüpide kohta, et leida uusi seoseid olemasolevate ravimite ja vananemisega seotud haigustega seotud või muul viisil seotud geeniregulatsiooni radade vahel. Chronos Therapeutics seevastu keskendub neurodegeneratsiooniga seotud vanusega seotud haigustele. Nad patenteerisid fujimütsiini, juba FDA poolt heaks kiidetud immunosupressiivse ravimi kasutamise ekseemi ja elundisiirdamise raviks, et ravida raku elueaga seotud häireid, mis hõlmavad paljusid vanusega seotud haigusi, nagu südame-veresoonkonna haigused, 2. tüüpi diabeet, Alzheimeri tõbi ja osteoporoosi, suurendades rakkude eluiga sirtuiini inhibiitori OBD1 katkestamise kaudu [34]. Kuigi need lähenemisviisid on tõlkimise osas tõestamata, on huvitav märkida, et hiljuti näidati, et võrgufarmakoloogia lähenemisviis suudab ennustada uusi eluiga pikendavaid ühendeid ussides [35].

DTC lähenemised

Lisaks alusuuringutele üldiselt kulutamise põhjustele on vananemisvastasel teadusel ebatavaline potentsiaal saada turujõududest kasu eriti soodsa demograafia tõttu. USA 62-aastaste või vanemate perede keskmine jõukuse mediaan on üle 200 000 USA dollari, võrreldes keskealiste ja noorte perede 100 000 ja 14 000 USA dollariga. See võib osaliselt olla tingitud investeeringute suurenemisest isegi mittetraditsioonilistesse ravimeetoditesse ning DTC toodetesse ja teenustesse, mille eesmärk on pikendada terve eluiga.

cistanche võib vananemisvastane

Üks kõrgetasemeline DTC ettevõte on Elysium Health, mis müüb oma Basis pille otse tarbijatele. Basis sisaldab NAD prekursorit, nikotiinamiidribosiidi, mis vananedes väheneb ja on vajalik sirtuiini aktiivsuseks; see sisaldab ka pterostilbeeni, mis on sarnane resveratrooliga. NAD plusi süsteemne langus vanusega on võimalik põhjus vanusega seotud muutustele sirtuiini aktiivsuses nii tuumas kui ka mitokondrites, mille tulemuseks on vanusega seotud düsfunktsioon ja patoloogiad [36]. Lisaks oma rollile redoksreaktsioonides on NAD plus mitmete ensüümide oluline substraat: sirtuiinid, ADP-riboosi transferaasid, PARP-id ja CD38/CD157 (cADPR süntaasid)[37.

Elysium on juba lõpetanud eelregistreeritud, 2-kuulise randomiseeritud topeltpimeda faseltriaaluuringu, milles osales 120 tervet 60-80-aastast. Kuigi tulemusi pole veel avaldatud, väidetakse kaasnevas pressiteates, et osalejate vere NADt tase tõusis teise kuu jooksul 40 protsenti. Siiski ei mainitud väljaandes tulemusi selliste tervisemeetmete kohta nagu lipiidide profiil, füsioloogiline jõudlus või une kvaliteet (https://www.elysiumhealth.com/clinical-trial-press-release).

Kast 2. Vahelduv paastumine on vähem piirav kui kalorite piiramine

Mõned eksperdid on väitnud, et IF-kui kaloreid vähendatakse 40 protsenti 2 savi korral nädalas, on mõned eksperdid väitnud, et sellel on samad eelised kui kroonilisel CR-l [63]. Täiendava täpsustusena näib, et madala kalorsusega/madala valgusisaldusega dieedil, mida süüakse 4 päeva iga 2 nädala järel, ilma et see mõjutaks kogu pikaajalist kaloritarbimist, on sarnane mõju. Keskealistel hiirtel ilmnes paljude vanusega seotud fenotüüpide paranemine, sealhulgas vähenenud vistseraalne rasv, mõnede vähivormide esinemissagedus, vähem põletikulisi kudesid, vähenenud immunosestsents, teatud tüüpi mälu paranemine ja keskmine eluiga 11 protsenti. 40].Vananemisvastane cistancheSarnane dieet, mida peeti 5 päeva kuus 3 kuu jooksul, vähendas tühja kõhuga glükoosisisaldust, madalamat tsirkuleerivat IGF1 taset, rasva kadu ja CRP vähenemist neil, kellel oli kõrgenenud kardiovaskulaarsete haiguste risk 38-inimese eelregistreeritud pilootuuringus [40]. Seejärel teatas sarnane pilootuuring 100 terve osalejaga vananemise, diabeedi, vähi ja südame-veresoonkonna haiguste markerite vähenemisest [64].

Teine tähelepanuväärne toode Juvenon, Juvenon, kasutab peamiste koostisosadena a-lipoehapet ja atsetüülkarnitiini. Rottide söötmine atsetüül-l-karnitiini ja a-lipoehappega vähendab oksüdatiivset stressi ja DNA kahjustusi ning parandab liikumist ja mälu [38, 39]. Kalorite piiramine (CR) on enim uuritud ja kõige järjekindlam sekkumine, mis pikendab nii tervist kui ka eluiga. Kuigi CR-dieet on enamiku inimeste jaoks liiga karm, on vahelduvat paastu (IF) pakutud vähem piirava alternatiivina (kast 2). Sellest eeldusest lähtuvalt loodi L-Nutra, et arendada ja turustada patenteeritud tühja kõhuga matkivaid eineid, mis on loodud IF kasulike mõjude tagamiseks. Nende esimene ravimvorm FroLon sisaldab 5-päevast einet, mis tuleb süüa iga 1-6 kuu järel. Registreeritud, randomiseeritud 38-isikutega tehtud kliinilises uuringus näidati, et ProLon vähendab kehakaalu ja kõhurasva ning säilitab veresuhkru, C-reaktiivse valgu (CRP) ja insuliinitaolise kasvufaktori 1 (IGF1) tervisliku taseme. 40].

Kasutades pikaealisi Metuusala kärbseid, kasutab Genescient selle pikaealise tüve geneetiliste determinantide avastamiseks geneetilist ja geeniekspressioonivõrgustiku analüüsi. Nende eesmärk on muuta need leiud inimeste sihtmärkideks, töötades välja krooniliste vanusega seotud haiguste jaoks nutrigenoomikapõhised ravimeetodid. Nende patenteeritud neljast taimeekstraktist koosnev kombinatsioon andis erinevaid tulemusi kärbeste eluea pikendamisel, avaldades suuremat mõju stressis kärbestele [41].

Noor veri

Võib-olla kõige ainulaadsemalt üllatav on see, et praegu katsetatakse ravimeetodeid parabioosi mõjude uurimise põhjal (kast 3). Stanfordi ülikooli Alkahest, mille pardal olid mõned peamised parabioosiuurijad, moodustati selle uurimistöö ärakasutamiseks ja noore plasma mõju kontrollimiseks Alzheimeri tõve ravis. Grifols, maailma suurim plasmapõhine tootja, on investeerinud Alkahesti 38 miljonit USA dollarit ja lisaks 13 miljonit dollarit Alkehesti plasmapõhiste toodete arendamiseks ja müümiseks (http://www.grifols.com/en/web/international/view -news/-/new/grifols-to-major-equity-investment-in-alkahest). Lisaks on näidatud, et noore inimese veri taaselustab vanade hiirte ajufunktsiooni [42]. Veel üks ettevõte, Ambrosia, asutati kliinilise uuringu läbiviimiseks noore vere vananemisvastase toime kohta suhteliselt tervetel inimestel [25,43]. Vastuolulisel kombel on ettevõte aga Box 3. Noore vere vananemisvastased mõjud Bioloogias on parabioos kahe looma vereringesüsteemi liitumine. Ajalooliselt on märgatud, et ühendatud terved loomad võivad pikendada ravitud loomade eluiga [65], kuigi selliseid mõjusid ei ole hiljem kinnitatud. 1950. aastal alanud uuringute seerias täheldati, et mida vanemal paaril oli parem pikaealisus ja parem koefunktsioon [65], samas kui noortel hiirtel, kes puutusid kokku vana plasmaga, ilmnes langus [66]. Veelgi enam, eakatel hiirtel, kellele manustati noort plasmat, paranes vanusega seotud hipokampusest sõltuv õppimise ja mälu langus [67].cistanche benefíciosKuid 10-12-kuuse CBA/Ca emaste hiirte (normaalse pikaealisusega tüvi), kellele süstiti iganädalaselt noort plasmat, eluiga ei pikenenud [68]. Hiljuti, kasutades verevahetusseadet vere vahetamiseks noorte ja vanade hiirte vahel, näitasid vanad hiired paremat patogeneesi ja reageerimist lihaste vigastustele, samas kui noortel loomadel puudus vigastusreaktsioon ja hematogenees halvenes. Igas teises testis – sealhulgas füüsilise jõudluse ja hipokampuse neurogenees –, kuigi noorte hiirte seisund halvenes, ei näidanud vanad hiired erinevust [69]. kavatseb osalejatelt tasuda 8000 USA dollarit, muutes selle osalemise eest tasuliseks katseks, mis on tekitanud eetilisi probleeme [43].

Tüvirakud ja regeneratiivne meditsiin

Mitmed ettevõtted on keskendunud ka tüvirakkudele ja regeneratiivsele meditsiinile. Arvestades tüvirakkude mitmekülgset kasutust, ulatuvad regeneratiivse meditsiini rakendused palju kaugemale vananemistingimustest ja haigustest. Sellegipoolest on mõned ettevõtted keskendunud eelkõige vanusega seotud tingimustele. Näideteks on BioTime, mille eesmärk on arendada embrüonaalseid/iPS-i tüvirakuteraapiaid ja regeneratiivset meditsiini; Centagen, mille eesmärk on aktiveerida täiskasvanud tüvirakke; ja RepliCel Life Sciences, mis keskendub regeneratiivsele meditsiinile vigastatud kõõluste, mustri kiilaspäisuse ning päikesest ja vanusest kahjustatud naha raviks.

Inimeste vananemisvastaste ravimeetodite väljatöötamise väljakutsed

Üha suurem hulk ettevõtteid keskendub nüüd vananemisvastasele teadusele (tabel 1). Mõnes mõttes on see üllatav, arvestades, et esimene kõrgetasemeline vananemisvastane ettevõte Sirtris, mis oli varase investeeringuna edukas, on siiani ebaõnnestunud. et täita oma vananemisvastaseid ootusi. Kaasaegsed edusammud, rohked vananemisega seotud eesmärgid ja vananev elanikkond võivad vaieldamatult juhtida praegust vananemisvastaste biotehnoloogiate saaki, kuid kui realistlik on, et need õnnestuvad? Teatud mõttes on mõned eeldused, mille suhtes võime kindlad olla. Praegu võime väita, et: (i) vananemine on keeruline protsess; () kuigi on olemas arvukalt vananemise teooriaid koos häälekate eestkõnelejatega, ei ole teadlaste seas üksmeelt vananemise põhjuste osas; ja (ii) vananemist saab lühiajalistes mudelsüsteemides manipuleerida geneetilise, toitumise ja farmakoloogilise sekkumisega. See jätab aga palju lahtisi küsimusi, mistõttu inimeste vananemisvastaste lähenemisviiside ebakindlus on endiselt väga suur.

Inimesed ei ole suured ussid ega suured hiired

Kuigi lühiealiste mudelorganismide leiud, eriti vananemise plastilisuse osas, on olnud selles valdkonnas suureks läbimurdeks, ei ole teada, mil määral need on inimeste jaoks olulised. Mudelorganismide vananemisega seotud geenide inimhomolooge on mõnel juhul seostatud inimese pikaealisusega, kuid need on haruldased (joonis 2) ja seega jääb meie arusaam inimese pikaealisuse geneetilisest alusest suures osas teadmata 44]. Näiteks ühes hiljutises laiaulatuslikus uuringus leiti, et ainult kaks lookust olid märkimisväärselt seotud inimese pikaealisusega ja ei suutnud kinnitada varasemaid leide, nagu /GF1R seos pikaealisusega [45]. Seetõttu on usutav, et enamik lühiealiste mudelorganismide leide ei ole inimeste jaoks olulised [44]. Lühidalt öeldes ei pruugi mudelisüsteemides eluea pikendamiseks vajalikud teed olla suhteliselt pikaealiste inimliikide jaoks sageli ebaolulised,

Joonis 2. Vananemise geneetika mudelorganismidest inimesteni. Iga organismi all olevad numbrid näitavad iga organismi vananemise ja/või pikaealisusega seotud geenide arvu GenAge'i andmebaasi 18-s [2]: inimeste puhul ainult otseselt seotud geenid. inimeste vananemine ja/või pikaealisus vastavalt GenAge'ile. Iga ringi pindala on võrdeline geenide arvuga.

kuid asja veelgi hullemaks teeb see, et mudelsüsteemide uuringuid tehakse enamasti geneetiliselt homogeensete laboratoorsete tüvedega, mis ei pruugi inimpopulatsioone esindada [44]. Pealegi on meie arusaam vananemisega seotud manipulatsioonidest lühiealiste mudelite puhul, nagu pärm ja ussid, palju parem kui näriliste puhul [1, 2, 46] tänu suuremahuliste ekraanide tegemise lihtsusele (joonis 2).

Arvestades ülaltoodud muresid, on suur lahtine küsimus, kui tõhusad võivad vananemisvastased sekkumised inimestel olla. Isegi kui neil on eeliseid, kuidas võrrelda neid igapäevaste elustiilivalikutega, nagu jõusaalis käimine? Samuti, kuigi mõned vananemisvastased teraapiad võivad olla kasulikud, ei pruugi need olla kasulikud kõigile. Heleda poole pealt. tehakse erinevaid jõupingutusi alternatiivsete mudelisüsteemide, sealhulgas koerte väljatöötamiseks [47| ja primaadid [48], kuigi loomulikult on piiranguks see, et selliste loomadega tehtavad uuringud võtavad palju kauem aega ja on kallimad kui närilistega.

Nii palju sihtmärke, nii vähe aega

According to the GenAge database, we now know of >2000 genes that modulate longevity in model organisms [2], and the drug database lists >400 ühendit, mis võivad mudelorganismide eluiga pikendada [46]. Enamikku vananemisega seotud geene ja radu ei ole veel farmakoloogiliselt sihitud [46]. Arvestades bioteadustes genereeritud andmemahtusid, on arvutus- ja süsteemibioloogias välja töötatud erinevaid lähenemisviise, mis aitavad tuvastada ja järjestada uusi kandidaate, tuvastada reguleerivaid geene ja koguda bioloogilisi teadmisi [35,49-51], nagu on läbi vaadatud [52]. Sellised lähenemisviisid on hädavajalikud, nagu ka erinevate teadmiste integreerimine sihtmärkide, ravimite ja testimisteraapiate väljatöötamisel ja prioriteetide seadmisel. Vaatamata nendele edusammudele on meie suutlikkus tuvastada sekkumisi, mis kliinilistes uuringutes õnnestub, endiselt kehv.

Biotehnoloogia üheks oluliseks piiranguks on kliiniliseks valideerimiseks ja regulatiivse heakskiidu saamiseks kuluv pikk aeg [53]. Mitu aastat kestvad kliinilised uuringud on pikad ja kulukad operatsioonid. Vananemise puhul on see veelgi suurem probleem, sest vananemine on traditsiooniliste haigustega võrreldes suhteliselt pikk protsess ja meil puuduvad endiselt aktsepteeritud vananemise biomarkerid, mida saaks kasutada lõpp-punktina. Lisaks on bioteaduste valdkond endiselt ebaküps, kuna meie teadmised inimbioloogiast on endiselt väga puudulikud[54]. Seega, kuigi sihtmärkide arv on tänu selliste tehnoloogiate nagu genoomika edusammudele järsult kasvanud, ei ole meie suutlikkus neid sihtmärke kliinilises keskkonnas valideerida oluliselt paranenud [53]. Teisisõnu, kliiniliste uuringute edukuse määr on endiselt väga madal [55] ning farmaatsiaalase uurimis- ja arendustegevuse tõhusus on isegi langenud [56], hoolimata sellest, mida üldiselt peetakse viimastel aastakümnetel oluliseks tehnoloogiliseks arenguks. Seetõttu on biotehnoloogia riskantne äri, mis nõuab pikaajalist kaasamist ja vananemisvastane biotehnoloogia on veelgi enam sO.

Vananemise ja noorendamise kliinilised uuringud

Kuna toidu otsimiseks kulub aega, ei ole vananemise kliinilised uuringud iseenesest praegu realistlikud. Üks jõupingutusi on aga katse läbi viia esimene kliiniline uuring vananemise kohta, kasutades metformiini, mis oleks oluline tõestus põhimõttest [57]. Isegi kui see õnnestub, on vananemise kliiniliste uuringute läbiviimisel palju praktilisi väljakutseid, sealhulgas kui kaua see aega võtab ja kui palju see maksab [1,58,59]. Nagu eespool mainitud, puuduvad meil endiselt sobivad vananemise biomarkerid, mis on peamiseks takistuseks [12]. Hiljutised edusammud vananemise epigeneetiliste biomarkerite väljatöötamisel – „epigeneetiline kell” – lubavad [60], kuid jääb ebaselgeks, kas need sobivad kliinilisteks uuringuteks.

Täiendav probleem vananemisvastaste sekkumiste puhul on see, kas need sobivad vanadele ja nõrkadele inimestele ja/või pikaajaliseks manustamiseks. Juba kliinilises kasutuses olevad ravimid, nagu metformiin, võivad olla eriti sobivad vananemise sihtimiseks ning hiljutised arutelud on uurinud, kuidas töötada välja prekliiniline ravimite väljatöötamise toru vananemisvastases võitluses [58, 59]. Lisaks domineerivad meditsiiniliste sekkumiste turustamisel väikesemolekulilised ravimid. investeeringuid

Vananemisvastase teaduse edusammudest tulenevad hõlmavad nüüd noorte vereravi, vananevate rakkude ablatsiooni ning DTC-dieete ja toitaineid (tabel 1).

Üks oluline vananemisvastaste teraapiate areng keskendub noorendamisele. Mõned vananemisvastased sekkumised, nagu resveratrool ja paljud pikaealisuse ravimid, tõotavad aeglustada vananemist, mis kliinilise testimise jaoks toob kaasa mitmesuguseid ülalkirjeldatud probleeme. Sekkumised, nagu senolüütilised ravimid ja noor veri, tõotavad aga noorendamist, mis on valideerimise seisukohast vähem keeruline ja seetõttu kaubanduslikuks kasutamiseks palju atraktiivsem. Seetõttu on selliste sekkumiste väljatöötamine, mis vähendavad vähemalt mõnda vananemise aspekti, võimsam edasiminek kui vananemise aeglustamine.

Lõppmärkused ja tulevikuväljavaated

Kogu maailmas tegutsevast 4000 era- ja 600 avalikust biotehnoloogiaettevõttest on vaid paar protsenti näidanud kasumlikkust. Ajalooliselt on ainult üks 5000-st avastamisetapi ravimikandidaatist saanud heakskiidu ja ainult kolmandik neist hüvitab oma uurimis- ja arenduskulud [61]. Lisaks, nagu eespool mainitud, ei parane kliiniliste uuringute edukus, kuigi meil on rohkem teavet, andmeid ja potentsiaalseid sihtmärke kui kunagi varem (vt lahendamata küsimused). Arvestades erinevaid piiranguid vananemise uurimisel, sealhulgas sõltuvust lühiealistest mudelorganismidest, pikki valideerimisaegu ja puudulikku bioloogilist arusaamist, oleks üllatav, kui enamik siin kirjeldatud ettevõtteid tegutseb vaid 5-10 aastat. nüüdsest. Samuti on enamik vananemisvastase biotehnoloogia sektori ettevõtteid idufirmad ja seega riskantsemad.Cistanche ekstrakti kiirgusvastane toimeInvestori vaatenurgast tähendab see, et vananemisvastase biotehnoloogia investorid ootavad raha kaotamist, kuid loodavad suurt võita.

Omika lähenemisviisid on hädavajalikud, nagu ka multidistsiplinaarne väljavaade, kuid kuigi need on otsinguruumi laiendanud, on kulumismäär endiselt väga kõrge. Võib-olla üllatav on see, et vaatamata Sirtrise senisele ebaõnnestumisele, mis võiks tööstust kahjustada, on vananemisvastane biotehnoloogia elujõulisem kui kunagi varem. On selge, et isegi selline kõrgetasemeline ebaõnnestumine pole investoreid, sealhulgas paljusid tehnoloogiamiljardäre, heidutanud. Kahtlemata töötatakse lähiaastatel ja aastakümnetel välja uusi tehnoloogiaid ja avastatakse uusi sihtmärke, mis võivad avada uusi teid vananemise kommertsialiseerimiseks muudes suundades. Lubadus vanaduspõlve tõrjuda on endiselt võimsam kui kunagi varem ja seda lubadust täitva ettevõtte rahaline kasu on jätkuvalt äärmiselt atraktiivne. Vananemisvastast biotehnoloogiat võib vaadelda kui biotehnoloogiasektori äärmuslikku peegeldust: riskantne ja tõenäoliselt ebaõnnestub, kuid kui üks ettevõte on edukas, on tulemused tohutud.

See artikkel on välja võetud ajakirjast Trends in Biotechnology, November 2017, Vol. 35, nr 11 1071