Canagliflosiini toime vahendajad neerude kaitsele 2. tüüpi diabeediga patsientidel
Mar 05, 2022
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
JingWei Li1,2,3, et al
Canagliflosiini vähendamineneeruhaigusCANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) programmis II tüüpi diabeediga osalejate progresseerumine. Selles analüüsis uuriti kanagliflosiini mõju potentsiaalseid vahendajaidneerudtulemusi. Haigusele viitava 18 biomarkeri vahendava toime protsent määrati randomiseeritud ravi mõju riskisuhete võrdlemisel korrigeerimata mudelist ja mudelist, mis kohandas iga biomarkeri keskmise randomiseerimisjärgse tasemega. Mitme muutujaga analüüsides hinnati ühemuutujate analüüsides kõige tugevamalt vahendatud biomarkerite ühismõju. Neerutulemus määratleti kui 40-protsendilise hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse languse, lõppstaadiumis neeruhaiguse või neeruhaigusest tingitud surma kombinatsioon. Üheksa biomarkerit (süstoolne vererõhk [selgitatud 8,9 protsenti toimest], uriini albumiini ja kreatiniini suhe [UACR; 23,9 protsenti], gamma-glutamüültransferaas [4,1 protsenti], hematokrit [51,1 protsenti], hemoglobiin [41,3 protsenti], seerumi albumiin [19. protsenti ], erütrotsüüdid [56,7 protsenti], seerumi uraat [35,4 protsenti] ja uriini pH [7,5 protsenti]) mõjutasid individuaalselt kanagliflosiini mõju neerude tulemustele. Säästlikus mitme muutujaga mudelis maksimeerisid erütrotsüütide kontsentratsioon, seerumi uraadisisaldus ja süstoolne vererõhk kumulatiivset vahendust (115 protsenti). UACR-i, kuid mitte teiste vahendajate, vahendavad toimed sõltusid suuresti UACR-i algtasemest: UACR vahendas vastavalt 42% ja 7% nendest, kelle UACR oli algtasemel 30 mg/g või rohkem ja alla 30 mg/g. Tuvastatud vahendajad toetavad olemasolevaid oletatavaid mehhanisme neerude tagajärgede ennetamiseks naatrium-glükoosi kaastransporter 2 inhibiitoritega. Seega viitab UACR-i algtaseme alarühmade vahendusefektide erinevus sellele, et mehhanismneerude kaitsekanagliflosiiniga võib patsientide alarühmade lõikes erineda.
MÄRKSÕNAD: Krooniline neeruhaigus; diabeet; diabeetiline nefropaatia Autoriõigusª2020, International Society of Nephrology. Väljaandja Elsevier Inc.
CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) programm teatas, et naatrium-glükoosi kaastransporter 2 (SGLT2) inhibiitor kanagliflosiin vähendab kliiniliselt oluliste neerukahjustuste riski II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel on tuvastatud kardiovaskulaarne haigus või kellel on kõrge kardiovaskulaarne risk.1SGLT2 inhibiitor takistab glükoosi ja naatriumi tagasiimendumist proksimaalses tuubulis,2mis soodustab glükosuuriat ja natriureesi ning parandab glükeemiat, kaalulangust, vererõhku ja albuminuuriat.3Need toimed võivad eraldi või koos selgitada, miks kanagliflosiin annab pikaajalise toimekasu neerudele, nagu täheldati programmis CANVAS ja mida hiljem kinnitati uuringus Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE).4-6
Toimemehhanismidneerude kaitsekanagliflosiiniga on valdkond, mis pakub suurt huvi. Epidemioloogilistes uuringutes kasutatakse vahendusanalüüse, et uurida mehhanismi, mis on aluseks sekkumise täheldatud mõjule tulemusele.7Standardmetoodika kvantifitseerib ravitoime nõrgenemise astet huvipakkuvale tulemusele pärast vahendaja (st biomarkeri) lisamist efektiivsuse hindamise mudelisse. Uurimiseks kasutatavate biomarkerite kui potentsiaalsete vahendajate valik võib põhineda eelnevatel hüpoteesidel, testides süstemaatiliselt kõiki saadaolevaid biomarkereid või nende kahe kombinatsiooni. Võimaliku vahendajana kvalifitseerumiseks peab biomarker olema mõjutatud nii uuritavast ravimist kui ka seotud huvipakkuva tulemusega. Kuid isegi kui need kriteeriumid on täidetud, ei järelda biomarkeri muutus alati põhjuslikku seost.8
Hiljutine kanagliflosiini toimete vahendusanalüüs näitas, et kusihape, albuminuuria ning plasmamahu ja vereloome markerid olid südamepuudulikkuse mõju kõige olulisemad vahendajad.9 Ei ole teada, kas kanagliflosiini pikaajalise neeru kaitsva toime aluseks on samad või teised vahendajad. Seetõttu oli käesolevate analüüside eesmärk uurida kanagliflosiini kasulike mõjude võimalikke vahendajaid programmi CANVAS peamistele neerutulemustele.
TULEMUSED
Hinnati 21 biomarkeri potentsiaalset vahendavat toimet, millest 18 olid saadaval kogu CANVAS-programmi jaoks ja 3 neist olid saadaval CANVAS-i uuringus osalejatele, kuid mitte CANVAS-Renal. Keskmiste biomarkerite tasemete hindamiseks on tehtud mõõtmiste keskmine arv näidatud täiendavas tabelis S1. Üldine keskmine biomarkeri mõõtmiste arv oli 14 ja kõige väiksem hematokriti, hemoglobiini, erütrotsüütide, uriini pH ja ketoonide puhul (keskmiselt 8 mõõtmist jälgimisperioodil). Kõige rohkem biomarkereid saadi vererõhu, pulsisageduse, kaalu ja kehamassiindeksi kohta (keskmine 19 mõõtmist jälgimisperioodi jooksul).
Kanagliflosiini mõju potentsiaalsetele vahendajatele võrreldes platseeboga
Võrreldes platseeboga oli kanagliflosiinil selge toime mitmele potentsiaalsele toime vahendajale (tabel 19 ja täiendavad tabelid S2, S3 ja S4): hemoglobiin A1c, tühja kõhu plasma glükoosisisaldus, süstoolne vererõhk (SBP), diastoolne vererõhk, kehakaal. , kehamassiindeks, uriini pH, seerumi vesinikkarbonaat, seerumi uraat, seerumi gamma-glutamüültransferaas (GGT), madala tihedusega lipoproteiini kolesterool, kõrge tihedusega lipoproteiini kolesterool, üldkolesterool, hematokrit, hemoglobiin, erütrotsüütide kontsentratsioon, seerumi albumiin, ketonuuria ja uriini albumiini: kreatiniini suhe (UACR).
Võimalike vahendajate randomiseerimisjärgsete tasemete seosed neerude liittulemuse riskiga
10 18 potentsiaalsest vahendajast (SBP, triglütseriidid, UACR, GGT, hematokrit, hemoglobiin, seerumi albumiin, erütrotsüüdid, seerumi vesinikkarbonaat ja seerumi uraat), mida hinnati üldises CANVAS-programmis, oli oluline seos keskmine randomiseerimisjärgne tase neerude tagajärgede riskiga Coxi proportsionaalse riski regressioonimudelites (kõik P < 0,05)="" (tabel="" 2).="" ainult="" canvas-is="" mõõdetud="" biomarkerite="" täiendavad="" analüüsid="" tuvastasid="" täiendavaid="" olulisi="" seoseid="" uriini="" ph="" keskmise="" jälgimistaseme="" ja="" neerukahjustuse="" riskiga="" (täiendav="" tabel="">
Kanagliflosiini mõju hinnanguline vahendamine neerude tulemustele
Kõigi 10 (üks ainult CANVAS-is) biomarkeri puhul, mida oli modifitseeritud kanagliflosiiniga võrreldes platseeboga, esines ka seoseid biomarkeri muutuste ja hilisema riskiganeerudtulemus (SBP, triglütseriidid, UACR, GGT, hematokrit, hemoglobiin, seerumi albumiin, erütrotsüüdid, seerumi bikarbonaat, seerumi uraat ja uriini pH). Üheksa neist biomarkeritest tuvastati kanagliflosiini mõju neerude tulemustele individuaalselt oluliste vahendajatena, kui keskmisi randomiseerimisjärgseid tasemeid hinnati esmastes mudelites (SBP, UACR, GGT, hematokrit, hemoglobiin, seerumi albumiin, erütrotsüüdid, seerumi uraaditase, ja uriini pH). Kolm suurimat vahendavat toimet olid erütrotsüütide kontsentratsioon (57 protsenti), hematokrit (51 protsenti) ja hemoglobiin (41 protsenti) (joonis 1). Liigesmõjude hindamine kolme tugevaima, erinevat toimeviisi esindava mediaatori mitme muutujaga mudelis andis tulemuseks erütrotsüütide kontsentratsiooni, seerumi uraadisisalduse ja SBP ning hinnangulise kumulatiivse vahenduse 115% (95% usaldusvahemik [CI],95). –159) kanagliflosiini mõju kohtaneerudtulemus (joonis 2).
Potentsiaalsete vahendajate taseme varajaseks muutumiseks olid potentsiaalsete vahendajate ja vahendajate vahel olulised seosedneerudtulemus 9 biomarkerist 18-st (tabel 3 ja täiendav tabel S3). Samad biomarkerid, mis tuvastati võimalike vahendajatena keskmiste randomiseerimisjärgsete tasemete analüüsides, välja arvatud seerumi albumiin, olid potentsiaalsed vahendajad huvipakkuva biomarkeri varajase muutuse analüüsides, kuigi vahendava efekti ulatus varases muutuses analüüside arv oli mõnevõrra väiksem (tabel 3).
Alternatiivsel kontrafaktilisel raamistikul põhinevad täiendavad analüüsid, mille eesmärk on teha epidemioloogilistes uuringutes põhjuslikke järeldusi, tuvastasid 11 vahendajat keskmise taseme põhjal (täiendav tabel S4). Mitme muutujaga mudelis andis erütrotsüütide kontsentratsiooni, seerumi uraadisisalduse ja UACR-i keskmise taseme kaasamine hinnanguliselt 96 protsendini (95 protsenti CI, 92–104).
Vahendusefektid patsientide alarühmades
Alarühmade analüüsides olid biomarkerite vahendavad toimed patsientide alarühmades üldiselt sarnased, välja arvatud UACR. Patsientidel, kelle UACR algväärtus oli alla 30 mg/g, oli UACR-i vahendav toime 7,4 protsenti (95 protsenti CI, 2,8–20,1), samas kui algväärtusega patsientidel oli see 42,3 protsenti (95 protsenti CI, 21,1–113,6). UACR 30 mg/g või rohkem (joonis 3). Kui vahendajaid hinnati ühiselt, olid erütrotsüüdid, seerumi uraat ja UACR tugevaimad vahendajad patsientidel, kelle UACR oli alla 30 mg/g, samas kui patsientidel, kelle UACR oli 30 mg/g või rohkem erütrotsüüte, olid UACR ja kehamassiindeks. tugevaimad vahendajad.
ARUTELU
Tuvastasime suure hulga potentsiaalseid vahendajaid, mis mõjutavad kanagliflosiini toimet neerude tulemustele. Mõned tuvastatud vahendajad, näiteks UACR, olid oodatud, arvestades UACR-i muutuste ja neerude tulemuste vahelist väljakujunenud seost. SBP ja GGT puhul täheldati nõrka vahendavat toimet, samas kui hematokrit ja hemoglobiin, mis võivad olla mahu ja/või vereloome markerid, tuvastati kõigis analüüsides järjekindlalt vahendajatena. Glükeemilise kontrolli meetmeid ei tuvastatud vahendajatena. Kõigi biomarkerite vahendavad mõjud olid statsionaarsetes alarühmades, välja arvatud UACR, ühtsed. UACR näitas tugevamat vahendavat toimet patsientidel, kellel oli suurenenud UACR, mis viitab sellele, et selle aluseks onneerude kaitsemehhanism kanagliflosiini eest võib varieeruda sõltuvalt UACR algtasemest.
Mahu staatuse ja erütropoeesi markerid olid kõigis mudelites tugevad vahendajad. SGLT2 inhibeerimine põhjustab mõõdukat natriureetilise/diureetilise toime,10mille tulemuseks on mõõdukas plasmamahu ja rakuvälise mahu vähenemine, samuti hematokriti ja hemoglobiini taseme tõus. Mahuseisundi markerid, sealhulgas hematokrit ja hemoglobiin, on varem teatatud, et need on tugevad vahendajad SGLT2 inhibiitorite kasulikule mõjule kardiovaskulaarsele surmale ja südamepuudulikkuse haiglaravile..9,11Vedeliku ülekoormust on seostatud suurema lõppfaasi riskiganeeruhaigusvaatlusuuringutes.12,13Ekstratsellulaarse mahu suurenemise korrigeerimine natriureesi ja diureesi kaudu, mille tulemuseks on venoosse rõhu ja interstitsiaalse rõhu vähenemise tõttu neerude mikrotsirkulatsiooni paranemine, on mehhanismina, mille abil SGLT2 inhibeerimine võib parandada neerude tulemusi.14
Lisaks mahu vähenemisele võib hematokriti ja hemoglobiinisisalduse suurenemine kajastada ka suurenenud erütropoeesi. On näidatud, et dapagliflosiin suurendab ajutiselt erütropoetiini ja punaliblede massi, mis näitab otsest toimet erütropoeesile, mis võib parandada neerukoe hapnikuga varustamist.15Hüpoksia sisseneerukudedon võimas ebasoodsate pikaajaliste neerutulemuste ennustaja ja erütropoeesi stimuleerimine on veel üks usutav potentsiaalne viis neerude kaitsmiseks SGLT2 inhibeerimisega.
Samuti on võimalik, et albuminuuria vähendamine SGLT2 inhibeerimisega on teine viis, mille kaudu saavutatakse pikaajaline neerude kaitse. SGLT2 inhibiitorite albuminuuriat alandava toime aluseks olevad mehhanismid ei ole täielikult teada, kuid 1. tüüpi diabeediga patsientide leidude põhjal on pakutud, et tubuloglomerulaarse tagasiside taastumisest tingitud intraglomerulaarse rõhu langus mängib olulist rolli.16 Kas sellised leiud kehtivad samaväärselt ka II tüüpi diabeediga patsientide kohta, on ebakindel, sest uuemad andmed on näidanud, et glomerulaarfiltratsiooni kiiruse äge vähenemine on tingitud efferentsest arteriaalsest vasodilatatsioonist, mis võib olla tingitud prostaglandiinide inhibeerimisest.17Endoteeli funktsiooni või endoteeli glükokalüksi funktsiooni paranemine, mis aitab kaasa glomerulaarse basaalmembraani laenguselektiivsetele omadustele, võib samuti selgitada SGLT2 inhibiitorite albuminuuriat alandavat toimet.18Olenemata selle aluseks olevast mehhanismist on albuminuuria vähenemist seostatud järjekindlalt pikaajalise neerupuudulikkuse riski vähenemisega,19 ja albuminuuria vähendamine kanagliflosiiniga aitab tõenäoliselt kaasa kaitsele vähenemise eestneerufunktsioon.
Cistanche-neeru funktsioon
Algtaseme albuminuuriaga määratletud alarühmade vahendusefektide erinevus viitab sellele, et mehhanismneerude kaitsevõib madala või kõrge albuminuuriaga patsientidel erineda. Suurem vahendusprotsent kõrgema albuminuuriaga patsientide alarühmas on kooskõlas hüpoteesiga, et kanagliflosiini kasuliku toime mehhanism nendel patsientidel seisneb albuminuuria vähenemises.20Siiski on kanagliflosiini kliiniliste tulemuste osas täheldatud neerudele järjepidevat kasu ka normoalbuminurilistel osalejatel, mis viitab alternatiivsetele mehhanismidele.21Siiski märgime, et kõigis analüüsides oli madala albuminuuriaga alarühmas neerude tulemuste arv madal, mis võis välistada selle alarühma vahendavate mõjude nõuetekohase hindamise, ja see leid nõuab ettevaatlikku tõlgendamist.
Kusihapet on seostatud diabeedi progresseerumiseganeeruhaigusreniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiveerimise ja põletikueelse toime kaudu,22ja vaatlusuuringud on näidanud, et kusihape võib olla kroonilise haiguse sõltumatu riskimarkerneeruhaigusprogresseerumist.23Kuigi need analüüsid toetavad arvamust, et SGLT2 inhibeerimise pikaajalist kaitsvat toimet võib vahendada kusihappesisalduse vähenemine, ei ole hiljutised randomiseeritud kontrollitud uuringud kusihappe vähenemise kohta allopurinooliga näidanud, et kusihappesisaldus on vähenenud.neerufunktsioonkroonilise neeruhaigusega või I tüüpi diabeediga patsientidel.24,25
Leidus mõningaid tõendeid atsidoosi vahendamise kohta, kuigi mitte spetsiifiliselt ketoosi puhul. On oletatud, et SGLT2 inhibeerimisest põhjustatud püsiva kerge ketoosi korral võib b-hüdroksübutüraadi eelistatud omastamine neerude kaudu, parandades seeläbi hapnikutarbimist mitokondriaalsel tasemel.26See võib selgitada hiljutisi leide mitokondriaalse funktsiooni paranemisest II tüüpi diabeediga patsientidel, kes saavad dapagliflosiini.27Ainuüksi ketonuuria ebatäpne mõõtmine ja andmete kogumine CANVAS-uuringus vähendas nende analüüside käigus ketoosi vahendava toime testimise võimet. Täheldatud uriini pH langus ja sellega seotud vahendav toime võib olla tingitud kanagliflosiini mõjust naatriumvesinikvahetile-3.28,29Naatriumvesinikvaheti aktiivsus-3 näib olevat seotud SGLT2 aktiivsusega proksimaalses tuubulis, mis võib osaliselt seletada SGLT2 inhibeerimise natriureetilist ja diureetilist toimet.
Üldiselt vahendavad kanagliflosiini toimetneerudtulemused kattusid varem südamepuudulikkuse puhul täheldatud tulemustega.9 See ei ole võib-olla üllatav, arvestades neeru- ja südamepuudulikkuse tugevat koostoimet. Kuna kanagliflosiini kasulik mõju neerufunktsioonile ei vahendanud meie varasemas uuringus südamepuudulikkusele avalduvat toimet, on tõenäoline, et tuvastatud neeru- ja südamepuudulikkuse mõjude vahendajad peegeldavad tavalisi mehhaanilisi teid, mille kaudu kanagliflosiin kaitseb nende tulemusnäitajate eest. Märgime, et praegused analüüsid ei välista muid potentsiaalseid kanagliflosiini kasulikkuse mehhanisme, nagu oksüdatiivse stressi, põletiku vähenemine ja isheemilise reperfusioonikahjustuse või mitokondriaalse funktsiooni paranemine, mis võivad teatud määral olla isegi südame- või neeruspetsiifilised. . 30–32.
Need programmi CANVAS analüüsid aitasid kaasa andmekogumi suurest mahust, katsete läbiviimise kõrgest kvaliteedist, analüüsiks saadaolevate biomarkerite valikust ja usaldusväärsest otsusest.neerudtulemusi ja vahenduse hindamiseks kasutatud mitmeid meetodeid. Siiski oli ka olulisi piiranguid. Kõik need uuringud viidi läbi post hoc ja tulemusi on kõige parem vaadelda hüpoteese genereerivatena, võttes arvesse mitmeid tehtud statistilisi teste. Saime hinnata ainult katse käigus mõõdetud biomarkerite võimalikke vahendavaid mõjusid ning otseselt muude oletatavate mehhanismide kaudu (nt põletik, oksüdatiivne stress, arteriaalne jäikus või vaskulaarne) mõjuvate radade võimalikku rolli ei olnud võimalik hinnata. vastupanu. Samuti esines olulisi väljakutseid kasutatud metoodika aluseks olevale statistikale. Esiteks on kõigi vahendusanalüüside olemuslik piirang see, et ei ole võimalik olla kindel, et tuvastatud vahendajad on tõepoolest neeruhaiguse progresseerumise põhjuslikul teel, mitte epifenomenil, mis on seotud nii kanagliflosiini mõju kui ka tulevase neeruhaiguse riskiga. neeruhaigus. Teiseks on võimalik, et tuvastatud vahendajad võivad peegeldada neeruhaiguse progresseerumist, kuigi see oletus on vähem tõenäoline, kuna mediaatorid mõjusid platseebo- ja kanagliflosiinirühmades erinevalt ning vahendajad varajase muutuse analüüsides olid sarnased uuringus tuvastatud vahendajatega. analüüsid, kasutades keskmist randomiseerimisjärgset taset. Kolmandaks piiras meie analüüse nende võime kontrollida vahendajate vahelisi koostoimeid ja anda usaldusväärseid ebakindluse hinnanguid. Konkreetsed leiud sõltusid mõnevõrra ka sellest, kas kasutati standardset või kontrafaktilist lähenemisviisi, kuigi tulemused olid üldjoontes sarnased. Vahendajate ühismõjude hindamist, mille tulemuseks oli üle 100 protsendi mõjust, selgitab ainult 3 vahendajat ja see toob esile piiratud suutlikkuse uurida ja kontrollida mehhaanilise raja topeltloendust, mida püüab kinni rohkem kui 1 biomarker. Samuti on võimalik, et on ka teisi mehaanilisi teid, mida ükski kaasatud biomarker ei püüdnud kinni ja mille vahendava efekti ulatus jääb täiesti teadmata. Tuleb märkida, et neerude liittulemuse põhjustas hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse komponendi püsiv 40-protsendiline langus ja lõppstaadiumis neeruhaigusi esines vähe.
Kokkuvõtteks tuvastasime kanagliflosiini mõju neerude tulemustele mitmekesise potentsiaalsete vahendajate komplekti. Mõned vahendavad mõjud olid ootuspärased, teised mitte. Meie analüüsid pakuvad mõningast tuge enamikule hüpoteesitud mehhanismidele SGLT2 inhibiitoritega neerude ebasoodsate tagajärgede ärahoidmiseks.
Tistanche neerude jaoks
MEETODID
Programm CANVAS integreeris andmed kahest randomiseeritud uuringust (CANVAS ja CANVAS-Renal), milles võrreldi kanagliflosiini ja platseebo toimet. Katsed kavandati liigese sulgemiseks ja analüüsiks, kui oli täheldatud vähemalt 688 kardiovaskulaarset sündmust. Kõik osalejad andsid kirjaliku teadliku nõusoleku ja uuringud registreeriti saidil ClinicalTrials.gov (identifikaatorid: NCT01032629 ja NCT01989754). Kõik järgitud protseduurid olid kooskõlas 1964. aasta Helsingi deklaratsiooniga, mida muudeti 2013. aastal.
Osalejad
Osalejad olid II tüüpi diabeediga inimesed, kellel oli suurenenud kardiovaskulaarne risk.33Osalejad olid kas 30-aastased või vanemad, kellel oli anamneesis sümptomaatiline aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus, või 50-aastased või vanemad, kellel oli 2 või enam järgmist südame-veresoonkonna haiguste riskitegurit: diabeedi kestus vähemalt 10 aastat, SBP kõrgem kui 140 mm Hg ühe või enama antihüpertensiivse ravimi võtmise ajal, suitsetamine, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria või kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli tase alla 1 mmol/l (38,7 mg/dl). Osalejate hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus pidi sisenemisel olema üle 30 ml/min 1,73 m2 kehapinna kohta.
Randomiseerimine ja uuringuravi
Pärast 2-nädalast ühepimedat platseeboga liitumisperioodi randomiseeriti osalejad tsentraalselt interaktiivse veebivastuse süsteemi kaudu, kasutades arvutiga loodud randomiseerimiskava, mille koostas uuringu sponsor, kasutades juhuslikult permuteeritud plokke. CANVAS-is osalejad määrati vahekorras 1:1:1 kanagliflosiini 300 mg, kanagliflosiini 100 mg või sobiva platseeboga ning CANVAS-Renali osalejad määrati juhuslikult vahekorras 1:1 kanagliflosiini või sobiva platseeboga, mida manustati algannus 100 mg päevas koos valikulise tiitrimisega 300 mg-ni alates 13. nädalast. Osalejad ja kogu uuringupersonal olid maskeeritud individuaalse ravijaotuse järgi kuni uuringu lõpuni. Glükeemilise ja kardiovaskulaarse riski juhtimiseks kasutati muid taustravi vastavalt kohalikele juhistele kehtestatud parimatele tavadele.
Järelhindamine
Osalejaid jälgiti pärast randomiseerimist näost näkku järelhindamise teel, kus esimesel aastal oli kavas kolm visiiti ja seejärel 6-kuuliste intervallidega järgmised visiidid, vaheldumisi telefoni teel ja näost-näkku näo hinnangud. Neeruhäirete tõttu haiglaravi esinemist hinnati igal kavandatud järelkontrollil.
Tulemused
Selles analüüsis uuritud tulemus oli lõppstaadiumis hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse püsiva 40-protsendilise vähenemise liittulemusneeruhaigusvõi surma tagajärjelneeruhaigus. Pime tulemuskomitee hindas sõltumatult kõiki võimalikke neerutulemusi, kasutades rangeid määratlusi, mis olid eelnevalt kindlaks määratud kriteeriumide kohaselt.34,35
Võimalike vahendajate valik
Mitmekesist biomarkerite komplekti mõõdeti algtasemel ja mitmel ajahetkel jälgimisperioodi jooksul. Vahendajad, mida selles analüüsis algselt uuriti, olid biomarkerid, mida arvati tõenäoliselt muutvat ravi kanagliflosiiniga ja mis on seotud neerukahjustuse riskiga. Potentsiaalsed vahendajad rühmitati nendeks, mis tõenäoliselt avaldavad mõju glükeemiale, veresoonte toonusele, lipiididele,neerufunktsioon, rasvumine, mahu staatus või hematopoees, happe-aluse tasakaal ja seerumi uraaditase (tabel 1). Plasma tühja kõhu glükoosisisaldust, uriini pH-d ja ketonuuriat mõõdeti CANVAS-is, kuid mitte CANVAS-renalis, ning neid hinnati täiendavates analüüsides, mis piirdusid CANVAS-i osalejatega. Ketonuuriat hinnati kui dihhotoomset muutujat (puudub vs jälg või rohkem), kuid kõiki teisi potentsiaalseid vahendajaid hinnati pidevate meetmetena.
Statistiline analüüs
Standardne statistiline meetod hõlmab potentsiaalse vahendava muutuja mõju kvantifitseerimist kokkupuute ja huvipakkuva tulemuse vahelisele esmasele seosele..36,37Kui potentsiaalse vahendaja kaasamine esmasesse mudelisse vähendab ravimi ja tulemuse vahelise seose tugevust, tõlgendatakse seda kui ravimi mõju huvipakkuva biomarkeri poolt vahendatud tulemusele. Teine laialdaselt kasutatav lähenemisviis vahenduse hindamisel kasutab tootemeetodit.38 Selleks, et biomarker oleks vahendajana sobiv, peavad olema täidetud mitmed tingimused. Esiteks peaks kanagliflosiin võrreldes platseeboga avaldama mõju huvipakkuvale biomarkerile ja teiseks peaks biomarkeri randomiseerimisjärgne tase olema seotud neerukahjustuse riskiga.
Potentsiaalsete vahendajate valik toimus kanagliflosiini ja platseebo mõju kindlakstegemise põhjal potentsiaalsetele vahendajatele, kasutades segamudeleid, mis hõlmasid potentsiaalse vahendaja korduvaid mõõtmisi. Rühmadevahelist erinevust hinnati piiratud maksimaalse tõenäosuse jääktestide abil. Selle lähenemisviisi erand oli ketonuuria hindamine CANVAS-is, mida hinnati logistilise regressioonimudeli abil, kuna uriini ketoonid registreeriti kategooria muutujana. Potentsiaalse vahendaja seosed neeru tulemusega määrati Coxi regressioonimudelite põhjal. Täiendavates analüüsides määrati kanagliflosiini mõju võrreldes platseeboga potentsiaalse vahendaja varasele muutusele, hinnates potentsiaalse vahendaja muutust algtasemest esimeste randomiseerimisjärgsete mõõtmisteni, mis tehti peamiselt 6–18 nädala jooksul pärast ravi algust. jälgimisperiood.
Kaldus jaotusega muutujaid analüüsiti pärast logaritmilist transformatsiooni (triglütseriidid, UACR, GGT). Plasma glükoosisisaldus tühja kõhuga, uriini pH ja ketonuuria olid saadaval ainult CANVAS-ist. Isikud, kellel ei olnud huvipakkuva vahendaja algväärtust, jäeti asjakohastest analüüsidest välja, nagu ka isikud, kellel ei olnud järelmõõtmist, ja need, kellel oli algtaseme mõõtmine ja kelle neerutulemused olid enne järelmõõtmist.
Esmane analüüs oli ohusuhte võrdlemine. Coxi ellujäämismudelid randomiseeritud ravi ja neerude tulemuste riski vahelise seose kohta, kohandamata ja kohandatud iga biomarkeri jaoks. Kõigil juhtudel hinnati vahendamise protsenti järgmiselt:
kus HRc on ohusuhe pärast biomarkeri kohandamist ja HR on korrigeerimata ohusuhe.39Hinnangulise protsentuaalse vahendamise 95-protsendilised CI-d saadi 5000-iteratsiooni alglaadimisresamplimise protseduuri abil. Mitme biomarkeri kombineeritud potentsiaalne vahendav toime kvantifitseeriti sama võrrandi abil. Ehitati mitu vahendaja mudelit, valides esmalt suurima vahendusväärtusega biomarkeri. Seejärel lisati omakorda iga järelejäänud biomarker ja olemasolevale mudelile lisati järgmine biomarker, mis andis suurima ühisvahenduse. Seda korrati, kuni lisati 3 vahendajat, mille vahendusefekt jõudis 100 protsendini, või mitme muutujaga mudelisse lisati 4 vahendajat. Mitme muutujaga analüüsi kaasati igast biomarkerite rühmast ainult 1 muutuja, kuna eesmärk oli tabada erinevaid mehhaaniliseid protsesse, mis tõenäoliselt vahendasid ravimi toimet.
Leidude kindluse edasiseks testimiseks teostasime sekundaarse analüüsi, kasutades kontrafaktilise raamistiku lähenemisviisi tootemeetodit.40ühe muutujaga hinnangute jaoks ja mittelineaarsete mudelite (mitme aditiivse regressioonipuud ja siluvad splainid) kasutamine mitme muutujaga hinnangute jaoks, mille abil saame arvestada potentsiaalsete vahendajate kollineaarsusega. Lühidalt, kontrafaktuaalse raamistiku all olev tootemeetod jagab ravi üldmõju Coxi regressioonimudelist määratud tulemusele otsesteks ja kaudseteks komponentideks, mis võimaldab hinnata huvipakkuva biomarkeri poolt vahendatud mõju osakaalu. Lineaarsetel mudelitel põhineva mitme muutuja analüüsi puhul võib vahendajate vaheline korrelatsioon viia tõhusa vahendamise hinnanguteni, mis on suuremad kui 100 protsenti, ja samuti võib see suurendada CI-sid. Mittelineaarsete mudelite kasutamine on kollineaarsusest põhjustatud ülehinnangute suhtes vastupidavam.41
Kanagliflosiini varajaste mõjude vahendavate mõjude hindamiseks kohandati statistilisi mudeleid biomarkeri algväärtuse järgi, et kontrollida regressiooni keskmisele. Statistilisi mudeleid, mis uurisid pikaajalisi vahendavaid mõjusid, hõlmates keskmist biomarkeri taset, ei kohandatud algväärtuse jaoks, kuna algväärtus oli juba keskmise mõju arvutamisel kaasatud. Potentsiaalse vahendaja algväärtuste mõju edasiseks uurimiseks korrati vahendusanalüüse patsientide alarühmades, mis olid määratletud mediaanväärtuste või kliiniliselt oluliste lävedega.
Kõik analüüsid viidi läbi, kasutades SAS-i versiooni 9.4 (SAS; Cary, NC) ja R-stuudio versiooni 1.1.463 (RStudio, Boston, MA). Oluliseks loeti P väärtused, mis olid väiksemad kui 0,05.
AVALIKUSTAMINE
JL on George'i ülemaailmse tervise instituudi täiskohaga töötaja. BN-i toetab Austraalia riikliku tervise- ja meditsiiniuuringute nõukogu peauuringute stipendium; omab selle uuringu jaoks uurimistoetust Janssenilt; ja on omanud uurimistoetusi teiste suuremahuliste kardiovaskulaarsete tulemusuuringute jaoks firmadelt Roche, Servier ja Merck Schering-Plough; ja tema asutus on saanud konsultatsiooni, honorari või reisitoetust panuse eest, mida ta on teinud Abbotti, Jansseni, Novartise, Pfizeri, Roche'i ja Servieri nõuandekogudesse ja/või meditsiinilise täiendõppe programmidesse. VP on saanud tasu nõuandekogude, juhtkomitee rollide või teaduslike ettekannete eest ettevõtetelt AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Mercy Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor ja Tricida. DdZ on olnud Bayeri, Boehringer Ingelheimi, Freseniuse, Mundipharma ja Mitsubishi Tanabe nõuandekogudes ja/või kõneleja; on olnud AbbVie ja Jansseni juhtkomiteedes ja/või kõneleja ning Bayeri andmeohutuse ja seirekomiteedes. BLN-i toetab Austraalia riikliku tervise- ja meditsiiniuuringute nõukogu kraadiõppe stipendium ja New South Walesi ülikooli aspirantuuri auhind ning ta on saanud reisitoetust Janssenilt. CA on George'i Instituudi töötaja. RS on Janssen Research & Development, LLC täiskohaga töötaja. RO on Janssen Research & Development, LLC täiskohaga töötaja. KWM on saanud uurimistööd firmadelt Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson & Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, riiklikud tervishoiuinstituudid (NIH), Novartis, Sanofi , St. Jude ja Tenax; ja on olnud konsultandina (ainult meditsiinilise täiendõppe ürituste kõnelejatasud) ettevõtetes Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishi Tanabe, My. , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing ja California Ülikool, San Francisco. HJLH-d toetab VIDI (917.15.306) toetus Hollandi Teadusuuringute Organisatsioonilt; on olnud AbbVie, Astellase, AstraZeneca, Boehringer Ingelheimi, Freseniuse, Gileadi, Jansseni, Mercki, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe ja Retrophini konsultandina; ja on saanud stipendiumitoetust firmadelt AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim ja Janssen. Programmi CANVAS sponsoreeris Janssen Research & Development, LLC. Tehnilist toimetusabi pakkusid PhD Kimberly Dittmar ja MedErgy doktor Elizabeth Meucci ning seda rahastas Janssen Global Services, LLC.
ANDMETE AVALDUS
Programmi CANVAS andmed on Yale'i ülikooli avatud andmete juurdepääsu projekti kaudu avalikult kättesaadavad.
TUNNUSTUS
Autorid tänavad kõiki osalejaid, uurijaid ja katserühmi uuringus osalemise eest. Programmi CANVAS sponsoreeris Jansseni teadus- ja arendustegevus, LLC ning seda viisid läbi sponsor, akadeemikute juhitud juhtkomitee ja akadeemiline uurimisorganisatsioon George Clinical. Analüüsid viis läbi George Clinical ja sponsor kinnitas need sõltumatult. Kõik autorid andsid selle käsikirja väljatöötamise kaudu oma panuse ja kiitsid lõpliku versiooni esitamiseks heaks. Tehnilist toimetusabi pakkusid PhD Kimberly Dittmar ja MedErgy doktor Elizabeth Meucci ning seda rahastas Janssen Global Services, LLC. Canagliflosiini on välja töötanud Janssen Research & Development, LLC koostöös Mitsubishi Tanabe Pharma Corporationiga.
LISAMATERJAL
Täiendav fail (PDF)
Tabel S1. Mõõtmiste arv potentsiaalsete vahendajate järelhindamise käigus.
Tabel S2. Kanagliflosiini mõju biomarkeritele, mis võivad vahendada kanagliflosiini mõju neerude liittulemusele biomarkerite puhul, mida mõõdeti CANVAS-is, kuid mitte CANVAS-R-s.
Tabel S3. Mitme muutujaga kohandamise mõju kanagliflosiini toime potentsiaalsetele vahendajateleneeruhaiguspaigaldamisel muutustena mõõdetuna vahetult pärast ravimi võtmist.
Tabel S4. Kanagliflosiini mõju potentsiaalsete vahendajate analüüsneerudtulemus, kasutades muudatusi, mida mõõdetakse keskmiste tasemetena järelhindamise käigus, kasutades tootemeetodit kontrafaktilise raamistiku alusel.
Autor: JW Li et al.: "Mediators ofneerude kaitsekanagliflosiinist
---Kidney International (2020) 98, 769–777.
VIITED
1. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I jt. SGLT2 inhibiitorid kardiovaskulaarsete ja neerude tulemuste esmaseks ja sekundaarseks ennetamiseks II tüüpi diabeedi korral: kardiovaskulaarsete tulemuste uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Lancet. 2019;393:31–39.
2. Ferrannini E, DeFronzo RA. Glükoosisisaldust alandavate ravimite mõju II tüüpi diabeedi südame-veresoonkonna haigustele. Eur Heart J. 2015;36:2288–2296.
3. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. SGLT2 inhibeerimise neeru-, metaboolsed ja kardiovaskulaarsed kaalutlused. Nat Rev Nephrol.2017;13:11–26.
4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM jt. Empagliflosiin ja neeruhaiguse progresseerumine II tüüpi diabeedi korral. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A jt. Dapagliflosiini mõju arengule ja progresseerumiseleneeruhaigusII tüüpi diabeediga patsientidel: randomiseeritud uuringu DECLARE-TIMI 58 analüüs. Lancet Diabetes Endokrinool. 2019; 7:606–617.
6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B jt. Kanagliflosiin ja neerude tagajärjed II tüüpi diabeedi ja nefropaatia korral. N Engl J Med. 2019;380:2295–2306.
7. MacKinnon DP, Fairchild AJ, Fritz MS. Vahendusanalüüs. Annu Rev Psychol. 2007;58:593–614.
8. Fleming TR, DeMets DL. Kliiniliste uuringute asendustulemused: kas meid eksitatakse? Ann Intern Med. 1996;125:605–613.
9. Li J, Woodward M, Perkovic V jt. Kanagliflosiini mõju vahendajad südamepuudulikkusele II tüüpi diabeediga patsientidel. JACC südamepuudulikkus. 2020;8:57–66.
10. Heerspink HJL, Perkins BA, Fitchett DH jt. Naatrium-glükoosi kaastransporter 2 inhibiitorid suhkurtõve ravis: kardiovaskulaarsed ja neerud, võimalikud mehhanismid ja kliinilised rakendused. Tiraaž. 2016;134:752–772.
11. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D jt. Kuidas empagliflosiin vähendab kardiovaskulaarset suremust? EMPA-REG OUTCOME katse vahendusanalüüsi ülevaated. Diabeedihooldus. 2018; 41:356–363.
12. Faucon AL, Flamant M, Metzger M, et al. Ekstratsellulaarse vedeliku maht on seotud juhtumi lõppstaadiumiganeeruhaigusja suremus patsientidelkrooniline neeruhaigus.Kidney Int. 2019;96:1020–1029.
13. Tsai YC, Tsai JC, Chen SC jt. Vedeliku ülekoormuse seosneeruhaigusprogresseerumine kaugelearenenud kroonilise neeruhaiguse korral: prospektiivne kohortuuring.Am J Kidney Dis. 2014;63:68–75.
14. Firth JD, Raine AEG, Ratcliffe PJ jt. Endoteliin: oluline tegur ägeda neerupuudulikkuse korral? Lancet. 1988;332:1179–1182.
15. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L jt. Dapagliflosiin on diureetilise toimega glükoosisisaldust reguleeriv ravim II tüüpi diabeediga isikutel. Diabetes Obes Metab. 2013;15:853–862.
16. Dekkers CCJ, Petrykiv S, Laverman GD jt. SGLT-2 inhibiitori dapagliflosiini mõju glomerulaarsetele ja tubulaarsetele vigastuste markeritele. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1988–1993.
17. van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB jt. SGLT2 inhibiitori dapagliflosiini neerude hemodünaamiline toime on randomiseeritud topeltpimedas RED-uuringus põhjustatud pigem postglomerulaarsest vasodilatatsioonist kui preglomerulaarsest vasokonstriktsioonist metformiiniga ravitud II tüüpi diabeediga patsientidel. Kidney Int. 2020;97:202–212.
18. Solini A, Giannini L, Seghieri M jt. Dapagliflosiin parandab ägedalt endoteeli düsfunktsiooni, vähendab aordi jäikust ja neerude resistentsuse indeksit II tüüpi diabeediga patsientidel: pilootuuring. Südame-veresoonkonna Diabetol. 2017;16:138.
19. Heerspink HJL, Greene T, Tighiouart H jt. Albuminuuria muutus kui progresseerumise asendus-tulemuspunktneeruhaigus: raviefektide metaanalüüs randomiseeritud kliinilistes uuringutes. Lancet Diabetes Endocrinol.2019;7:128–139.
20. Remuzzi G, Bertani T. Progresseeruvate nefropaatiate patofüsioloogia. N Engl J Med. 1998;339:1448–1456.
21. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B jt. Kanagliflosiini mõju neerude ja kardiovaskulaarsetele tulemustele albuminuuria erinevatel tasemetel: CANVAS programmi andmed. J Am Soc Nephrol. 2019;30:2229–2242.
22. Sato Y, Feig DI, Stack AG jt. Hüperurikeemia ja kroonilise neeruhaigusega patsientide kusihappesisaldust vähendava ravi juhtum. Nat Rev Nephrol. 2019;15:767–775.
23. Chang YH, Lei CC, Lin KC jt. Seerumi kusihappetase kui kroonilise neeruhaiguse regressiooni ja progresseerumise indikaator II tüüpi suhkurtõvega patsientidel – 46-aastane kohortuuring. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32:557–564.
24. Doria A, Galecki AT, Spino C jt. Seerumi uraadisisalduse vähendamine allopurinooliga ja neerufunktsioon 1. tüüpi diabeedi korral. N Engl J Med. 2020;382:2493–2503.
25. Badve SN, Pascoe EM, Tiku A jt. Allopurinooli mõju kroonilise haiguse progresseerumiseleneeruhaigus. N Engl J Med. 2020;382:2504–2513.
26. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV kaitse EMPA-REG OUTCOME uuringus: "säästliku substraadi" hüpotees. Diabeedihooldus. 2016;39:1108–1114.
27. Daniele G, Xiong J, Solis-Herrera C jt. Dapagliflosiin suurendab rasvade oksüdatsiooni ja ketoonide tootmist II tüüpi diabeediga patsientidel. Diabeedihooldus. 2016;39:2036–2041.
28. Petrykiv S, Sjöström CD, Greasley PJ jt. Dapagliflosiini erinev toime kardiovaskulaarsetele riskifaktoritele erineva raskusastmega neerufunktsiooni korral. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:751–759.
29. Packer M, Anker SD, Butler J et al. Naatrium-glükoosi kaastransporter 2 inhibiitorite mõju südamepuudulikkusega patsientide raviks: uudse toimemehhanismi ettepanek. JAMA Cardiol. 2017;2:1025–1029.
30. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S jt. Kanagliflosiin vähendab põletikku ja fibroosi biomarkereid: potentsiaalne toimemehhanism SGLT2 inhibiitorite kasulikuks toimeks diabeetikuteleneeruhaigus.Diabeetoloogia. 2019; 62:1154–1166.
31. Mulder S, Heerspink HJL, Darshi M jt. Dapagliflosiini mõju uriini metaboliitidele II tüüpi diabeediga inimestel. Diabeet Obes Metab.2019;21:2422–2428.
32. Lim VG, Bell RM, Arjun S jt. SGLT2 inhibiitor, kanagliflosiin, nõrgendab diabeetilise ja mittediabeetilise südame müokardiinfarkti. JACC Basic Transl Sci. 2019;4:15–26.
33. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW jt. Kanagliflosiin ning kardiovaskulaarsed ja neeruhaigused II tüüpi diabeedi korral. N Engl J Med. 2017;377:644–657.
34. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D jt. Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) – randomiseeritud platseebokontrollitud uuringu – põhjendus, ülesehitus ja lähtejooned. Am Heart J. 2013;166: 217–223.e11.
35. Neal B, Perkovic V, Matthews DR jt. CANagliflosiini kardiovaskulaarse hindamise uuringu – neerude (CANVAS-R) põhjendus, ülesehitus ja lähtejooned: randomiseeritud platseebokontrollitud uuring. Diabeet Obes Metab. 2017;19:387–393.
36. MacKinnon D. Sissejuhatus statistilisse vahendusanalüüsi. New York, NY: Routledge; 2012. Saadaval aadressil: https://www.taylorfrancis.com/books/9780203809556. Sissepääs 20. veebruaril 2020.
37. Richiardi L, Bellocco R, Zugna D. Vahendusanalüüs epidemioloogias: meetodid, tõlgendamine ja eelarvamus. Int J Epidemiol. 2013;42:1511–1519.
38. Vansteelandt S, Vanderweele TJ. Looduslikud otsesed ja kaudsed mõjud eksponeeritavale: mõju lagunemine nõrgematel eeldustel.Biomeetria. 2012;68:1019–1027.
39. Hafeman DM. "Selgitatud proportsioon": kausaalne tõlgendus kaudse mõju standardmeetmete jaoks? Olen J Epidemiol. 2009;170:1443–1448.
40. Valeri L, VanderWeele TJ. SAS-i makro põhjusliku vahenduse analüüsiks koos ellujäämisandmetega. Epidemioloogia. 2015;26:e23–e24.
41. Yu Q, Wu X, Li B jt. Mitmekordne vahendusanalüüs koos ellujäämistulemustega: rakendusega rinnavähi ellujäämise rassilise ebavõrdsuse uurimiseks. Stat Med. 2019;38:398–412.
