Kokkuvarisev fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos ja äge neerukahjustus, mis on seotud kimäärse antigeeni retseptori T-rakkude (CAR-T) raviga: juhtumiaruanne

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Ratna Acharya, Biljana Horn, Xu Zeng ja Kiran Upadhyay

Kimäärse antigeeni retseptori T (CAR-T) rakkude ravi on kiiresti arenev teraapia retsidiivide / refraktaarsete hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate jaoks. Kuigi tsütokiinide vabanemise sündroom on tavaline tüsistus, võib samaaegne biopsiaga tõestatud kollapse glomerulopaatia jaägeneerukahjustus(AKI) ei ole CAR-T-rakuteraapiaga kirjeldatud. Teatame 20. eluaastate alguses mehest, kellel oli retsidiveerunud/refraktaarne pre-B-tsellulaarne lümfoblastiline leukeemia ja kompenseeritud maksatsirroos, kes sai 3 kuuri CD19-suunatud CAR-T-rakke. Pärast kolmandat CAR-T rakuteraapiat tekkis tal tõsine tsütokiinide vabanemise sündroom, millega kaasnes uus nefrootilise sündroomi ja AKI tekkimine. Tsütokiini vabanemise sündroomi raviti totsilizumabiga. Tema neeru biopsia näitas kokkuvarisevat glomerulopaatiat, glomeruliiti ja interstitsiaalset nefriiti koos podotsüütide jalaprotsessi täieliku kadumisega. Haiguse progresseerumise tõttu raviti teda seejärel bispetsiifilise CD19-suunatud CD3 T-raku siduva antikehaga blinatumomabiga, mille käigus tekkis tal veel üks tsütokiinide vabanemise sündroomi episood koos nefrootilise ulatuse proteinuuria ägenemisega ja tema AKI arenes 3. staadiumisse. krooniline neeruhaigus. Tsütokiinide poolt indutseeritud podotsüütide ja neerude tubulointerstitsiumi kahjustus ja/või "kasvajaväline sihtmärk" otsene neerurakkude toksilisus on tõenäolised mehhanismid.neerukahjustus. Edasised sellised aruanded suurendavad meie arusaamist selle patofüsioloogilisest alusestneerukahjustusCAR-T raviga.

CISTANCHHE KASUTUS: KASVAJANE JA NEERUHAIGUSTE RAVI

SISSEJUHATUS

CD19-spetsiifilised kimäärse antigeeni retseptori T (CAR-T) rakud võivad indutseerida lastel ja noortel täiskasvanutel refraktaarse või retsidiveerunud B-rakulise ägeda lümfoblastse leukeemia (ALL) pikaajalist remissiooni.1 CAR-T-rakud tunnevad ära spetsiifilise pinnaantigeeni pahaloomulised rakud, nagu CD19, ja muutuvad nende rakkude tapmiseks tugevalt aktiveerituks.1

Tsütokiinide vabanemise sündroom on CAR-T-rakuteraapia puhul tavaline nähtus.2Ägeneerukahjustus(AKI) on aeg-ajalt, kuid võib tekkida tsütokiinidest põhjustatud vigastuse tõttu, mis on tingitud "sihtmärgist väljapoole kasvaja" nähtus.3,4 Meile teadaolevalt on biopsiaga tõestatud kollapseeriv glomerulopaatia nefrootilise sündroomi põhjusena seoses AKI-st ja sellele järgnevast kroonilisest neeruhaigusest ei ole teatatud. Teatame sellisest seosest retsidiveerunud B-raku ALL-ga patsientidel, kes said CD19 CAR-Traku ravi.

Cistanche neerukahjustuse korral

JUHTUMI RAPORT

20. eluaastate alguses hispaanlasest mehel diagnoositi B-raku prekursor ALL 17-aastaselt. Tema esialgse keemiaravi ajal dokumenteeriti mittealkohoolne maksatsirroos maksa biopsiaga, mis ajendas keemiaravi vähendama. Kaheksa kuud pärast keemiaravi lõppu tekkis tema B-raku ALL ägenemine CD19, CD20 ja CD22 antigeene ekspresseerivate blastidega. Ta ei saavutanud re-induktsiooni keemiaraviga remissiooni ega olnud maksatsirroosi tõttu sobilik luuüdi siirdamiseks, seega jätkasime CAR-T-rakuraviga. Loodi kolm annust CAR-Trakke, millest igaüks sisaldas 1, 5 × 108 (1, 5 × 106 kg kohta) autoloogseid CD19 CAR-T rakke (tisagen lecleucel [Kymriah]; Novartis Pharmaceuticals).

Patsient sai 2 CAR-T-rakkude infusiooni, millele eelnes lümfoidse kahandava keemiaravi fludarabiini ja tsüklofosfamiidiga. Teine infusioon manustati 2,5 kuud pärast esimest infusiooni B-raku aplaasia kadumise tõttu. Ta ei saanud 2 esialgse CAR-Tcell-ravi ajal steroide. Ta talus esimest ja teist infusiooni hästi ilma tsütokiinide vabanemise sündroomi, neurotoksilisuse ja muude tüsistusteta.

Two months after the second infusion, relapse was diagnosed (16% blasts that were still CD19 positive). In discussion with CAR-T experts and due to lack of other treatment options, he received the third CAR-T infusion 5 months after the first infusion. Four days post-infusion, he developed grade 2 cytokine release syndrome, manifested by fever, hypotension, tachycardia, and hypoxia with profound elevation in serum interleukin 6 (IL-6; peak, >1500 pg/ml; normaalne,<6 pg/ml),="" c-reactive="" protein="" (peak,="" 65.12="" mg/l),="" prothrombin="" time="" and="" international="" normalized="" ratio="" (peak,="" 15.8="" seconds="" and="" 1.4),="" partial="" thromboplastin="" time="" (peak,="" 114="" seconds),="" ferritin="" (peak,="" 21,028="" ng/ml),="" and="" d-dimer="" (="">20 ug/mL) väärtused. Lahustuvat IL-2 retseptorit ei mõõdetud. Esines waspantsütopeenia, hüpertriglütserideemia ja kerge kasvaja lüüsi sündroomi tunnused, kuid neurotoksilisus puudub. Teda juhiti intravenoosse hüdratsiooni, antibiootikumide ja andallopurinooliga. 6. päeval pärast kolmandat CAR-T-ravi manustati intravenoosselt kaks annust 800 mg totsilizumabi, mille kliinilised nähud taandusid ja tsütokiinide vabanemise sündroomi põletikuliste markerite tase paranes märgatavalt nädala jooksul pärast totsilizumabravi. Kortikosteroide ei kasutatud.

Nädal pärast kolmandat CAR-T-ravi tekkis patsiendil uus nefrootilise ulatuse proteinuuria, kus uriini juhuslik valgu-kreatiniini suhe ulatus kuni 60 mg/mg (normaalne,<0.2 mg/mg).="" there="" was="" no="" hematuria.="" there="" was="" oliguria,="" anasarca,="" and="" interval="" weight="" gain="" of="" 12="" kg="" (13%="" of="" body="" weight).="" serum="" albumin="" levels="" mostly="" varied="" between="" 1.5="" and="" 2="" g/dl.="" this="" was="" consistent="" with="" a="" new-onset="" nephrotic="" syndrome.="" liver="" enzyme="" levels="" were="" normal="" despite="" the="" presence="" of="" nodular="" cirrhosis="" on="" a="" sonogram.="" there="" was="" no="" portal="" hypertension="" on="" a="" doppler="" ultrasound.="" there="" was="" splenomegaly.="" an="" echocardiogram="" showed="" normal="" cardiac="" anatomy.="" a="">neerudsonogramm näitas, et parem neer oli 12,2 cm ja vasak neer 12,7 cm pikkune suurenenud ehhogeensusega ja ilma hüdroonefroosita. Esines märgatav hüpogammaglobulineemia, mis nõudis intravenoosset immunoglobuliini infusiooni.

Seerumi valgu elektroforees näitas märkimisväärset hüpoglobuliinide keemiat ja hüpoalbumineemiat ilma diskreetsete hüpeteta, sealhulgas M naelu. Uriinivalgu elektroforees näitas valdavat albuminuuriat ja mono- või oligoklonaalsete ribade puudumist. Luupuse seroloogilised testid, HIV, parvoviirus B19 ja Epstein-Barri viiruse polümeraasi ahelreaktsioon, krüoglobuliini ja hepatiidi viiruspaneeli tulemused olid kõik negatiivsed. Ninaneelu raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2) polümeraasi ahelreaktsioon oli negatiivne. Seerumi komplemendi tase oli normaalne. Anamneesis ei ole taimseid ravimeid kasutatud. Nefrootilist sündroomi raviti 25% albumiini ja furosemiidi infusioonidega. Kaks nädalat hiljem hakkas patsiendi seerumi kreatiniini tase tõusma algväärtuselt 0,52 kuni 0,75 mg/dl tippväärtuseni 2,02 mg/dl. Patsient ei saanud muid nefrotoksilisi aineid.

Neerbiopsia näitas 17 glomerulit kerge mesangiaalse laienemisega, CD3-positiivsete T-lümfotsüütide glomerulaarset marginaali ja glomerulaarsete kapillaarsilmuste globaalset kollapsit koos podotsüütide hüperplaasiaga 3 glomerulites (joonis 1A–C). Tubulaarset mikrotsüstformatsiooni ei esinenud. Esines kerge difuusne interstitsiaalne põletik, mis koosnes peamiselt CD{5}}positiivsetest lümfotsüütidest ja harvaesinevatest CD20-positiivsetest lümfotsüütidest. Elektronmikroskoopia näitas täielikku podotsüütide jala protsessi kadumist (joonis 1D). Luuüdi hindamine näitas, et 66 protsenti lümfoblaste ekspresseeris CD19 antigeeni.

Cistanche kroonilise neeruhaiguse korral

Päästeravina sai patsient {{0}}bispetsiifilise CD19-suunatud CD3 T-rakkude kaasamisantikeha konstrukti (blinatumomab [Blincyto]; Amgen) päevakursuse, mida alustati 6 nädalat pärast kolmas CAR-T-rakkude infusioon Seda komplitseerisid taas 2 2. astme tsütokiini vabanemise sündroomi episoodi, mis nõudsid 3 täiendavat totsilizumabi annust. Nefrootiline sündroom püsis keskmise juhusliku uriini valgu-kreatiniini suhtega 40 mg/mg, butödeem taandus diureesiga. Tema seerumi kreatiniinitase saavutas haripunkti 2,91 mg/dl (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus, 27 ml/min/1,73 m2). Dialüüsi ei olnud vaja. Püsiva haiguse ja CD19 ekspressiooni puudumise tõttu pärast 28-päevast blinatumomab-ravi ei tehtud edasisi sihtravi plaane. Spironolaktooni, losartaani, statiini, laktuloosi, K-vitamiini ja ursodiooliga ravimisel kirjutati ta koju välja seerumi kreatiniinitasemega 2,0 mg/dl. Üksteist nädalat pärast kolmandat CAR-T rakuteraapiat alustati talle palliatiivset kemoteraapiat, mis koosnes lühikesest suukaudse steroidi (40 mg kaks korda päevas 10 päeva jooksul), vinkristiinist ja 6-merkaptopuriinist. Viimasel ambulatoorsel järelkontrollivisiidil 13 nädalat pärast kolmandat CAR-T infusiooni oli seerumi kreatiniini ja albumiini tase vastavalt 2,10 mg/dl (eGFR, 42 ml/min/1,73 m2) ja 3,8 g/dl. Esines püsiv, kuid vähenev proteinuuria juhusliku uriinivalgu kreatiniini suhtega 6,5 ​​mg/mg.

Joonis 1. Neeru biopsia leiud. (A) Valgusmikroskoopia näitab suhteliselt normaalse mesangiaalse rakulisuse ja kergelt suurenenud mesangiaalse maatriksiga glomeruli (hematoksüliini ja eosiini plekk; algne suurendus, 40 × 10). (B) CD3 immunohistokeemiline (IHC) värv näitab CD3-positiivsete T-lümfotsüütide marginaali glomerulites. Interstitsiaalne põletikuline infiltraat koosneb ka CD{5}}positiivsetest T-lümfotsüütidest. (IHC; algne suurendus, 40 × 10). (C) Glomerulaarsete kapillaaride silmuste ja podotsüütide hüperplaasia globaalne kokkuvarisemine ühes glomerulites (hõbedane plekk; algne suurendus, 40 × 10). (D) Elektronmikroskoopia näitab täielikku podotsüütide jala protsessi kadumist (algne suurendus, × 5, 000).

ARUTELU

Levinud tüsistused pärast CD19 CAR-T ravi on tsütokiinide vabanemise sündroom, neuroloogiline toksilisus, infektsioonid, tuumori lüüsi sündroom ja pikaajaline tsütopeenia.5 Lisaks CD19 leukeemiarakkude elimineerimisele prolifereeruvad need ümberjaotunud T-rakud ja vabastavad liigseid põletikuvastaseid tsütokiine, mis põhjustab kudede aktiveerimise kaudu lokaalseid elundite kahjustusi. Resident immuunrakud.6 Tsütokiinide vabanemise sündroomi kõige levinumad ilmingud on palavik, hüpotensioon, kopsu- ja maksafunktsiooni häired, kolmandad vahekaugused, seroossed eksudaadid ja luuüdi supressioon.6 Tsütokiinide vabanemise sündroomi risk ja raskusaste suurenevad haiguse suurema koormuse ja kõrgema CAR-iga. -T annus.7 Harvem võib AKI esineda sekundaarse totsütokiinide poolt indutseeritud vasodilatatsiooni, südame väljundi vähenemise, veresoonte suurenenud läbilaskvuse ja vedelike vahekauguse suurenemise korral, mis viib intravaskulaarse mahu vähenemiseni.3

Uuringus, milles osales 75 refraktaarse/retsidiveerunud B-rakulise ALL-ga pediaatrilist patsienti ja noort täiskasvanut, kes said ühekordse annuse tisagenlecleutseli, tekkis tsütokiinide vabanemise sündroom 77 protsendil ja 8 protsendil AKI, vedeliku ülekoormus tekkis 5 protsendil ja dialüüs oli vajalik 9 protsendil. 8 nädala jooksul pärast CAR-T infusiooni.8 Sarnaselt tisagenlecleuceli uuringus retsidiveerunud või refraktaarse difuusse suure B-rakulise lümfoomiga täiskasvanud patsientidel tekkis tsütokiinide vabanemise sündroom 58 protsendil, kuid dialüüsi vajas vaid 5 protsenti patsientidest.9

Gupta jt10 vaatasid läbi 78 täiskasvanut, kes said difuusse suure B-rakulise lümfoomi CAR-T-ravi; AKI esines 19 protsendil. 46 täiskasvanud mitte-Hodgkini lümfoomiga patsiendi retrospektiivses ülevaates oli AKI kumulatiivne esinemissagedus 100. päeval pärast CAR-T-ravi 30 protsenti.11 Lee jt12 kirjeldasid 50-aastast patsienti, kellel oli difuusne suur B-rakuline lümfoom. nefrootilise ulatusega proteinuuria ja mitteoliguurse AKI-ga, kellel tekkis nädal pärast CAR-T-teraapiat tsütokiinide vabanemise sündroom koos hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi kliiniliste ja laboratoorsete leidudega. Siiski ei olnud ühelgi nendes uuringutes osalenud patsientidel aneerudbiopsia ja seetõttu ei olnud neeru täpne patofüsioloogia teada.

Meie aruanne on ainulaadne, kuna kokkuvariseva glomerulopaatia neeruhistoloogiat koos AKI-ga kirjeldati esimest korda seoses CAR-T-raviga. Kuigi patsiendil esines ka hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi kliinilisi tunnuseid, kuna seerumis lahustuva IL-2 retseptori ja loomuliku retseptori puudumisel. tapjarakkude aktiivsuse testimisel ei suutnud me kindlalt määrata hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi diagnoosi. Seega rõhutatakse selles aruandes sekundaarse hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi esinemist raske tsütokiini vabanemise sündroomi spektris patsientidel, kes on saanud CAR-T-ravi. Seoses hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosiga on kirjeldatud podotsüütide kahjustust, mis on tingitud ebanormaalsest T-rakkude aktivatsioonist ja/või kõrgest põletikueelsest tsütokiinitasemest, mis põhjustab kollapsiivset segmentaalset glomeruloskleroosi.13 Arvestades ka kolmanda CAR-T-ravi ja proteinuuria arengu vahelist ajalist seost, on nefrootiline sündroom kõige tõenäolisem. tsütokiini vabanemise sündroomi ilming, mis on sekundaarne CAR-T ravile; samas ei saa välistada paraneoplastilist nefrootilist sündroomi kui refraktaarse B-tselluleemia ilmingut.

Podotsüüt on glomerulaarfiltratsiooni barjääri oluline komponent, mille vigastus viib albumiini läbimiseni Bowmani ruumis, põhjustades nefrootilist sündroomi.14 Podotsüüdi jalaprotsessi kadumine on podotsüütide vigastuse tunnus, nagu meie patsiendil täheldati. CAR-T-raviga seotud podotsüütide vigastus võib olla tingitud tsütokiini vabanemise sündroomist. Idiopaatilist nefrootilist sündroomi peetakse laialdaselt T-rakkude düsfunktsiooniks. Idiopaatilise nefrootilise sündroomi korral on retsidiivi ajal kirjeldatud erinevate T-rakkudest pärinevate tsirkuleerivate faktorite või tsütokiinide, sealhulgas IL-6 taseme tõusu seerumis ja uriinis.15,16 Tsütokiinid võivad indutseerida podotsüütide kahjustusi, põhjustades glomerulaarse basaalmembraani suurenenud sulfatsiooni, muutes seeläbi membraani laenguselektiivsus ja glomerulaarbaasmembraani heparaansulfaadi suurenenud katabolism, mis viib negatiivse laengu vähenemiseni.17.

Tsütokiini hüpoteesi toetab proteinuuria kliiniline reaktsioon steroidide ja kaltsineuriini inhibiitoritega, millele järgneb kohene nefrootilise sündroomi retsidiivneerudsiirdamine mõnel patsiendil ja albuminuuria esinemine nefrootilise sündroomiga patsientide lümfotsüütidega infundeeritud rottidel.18 Meie puhul ei kasutatud steroidi CAR-T-rakkude infusiooni premedikatsioonina ega tsütokiini vabanemise sündroomi või nefrootilise sündroomi raviks, et võimaldada CAR-i -T-rakkude laienemine refraktaarse leukeemia raviks. Siiski võivad steroidid olla kasulikud tsütokiinide vabanemise sündroomi ennetamisel ja/või ravimisel kas üksi või koos totsilizumabiga.3 Lisaks sellele, et totsilizumabi on heaks kiidetud ravi raskekujulise CAR-T-rakkudest põhjustatud tsütokiini vabanemise sündroomi korral, on totsilizumabi kirjeldatud ka nefrootilise sündroomi eraldumise indutseerijana. sekundaarne AAamüloidoosist reumatoidartriidi ja süsteemse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel.19,20 Seoses glomeruliidi ja interstitsiaalse nefriidiga on näidatud, et IL-6, põletikku soodustav tsütokiin, ekspresseerub põletikulistes glomerulites ja tubulointerstitsiaalsetes rakkudes ning viib glomerulaardesse. tubulointerstitsiaalne vigastus.21 Meie patsiendil oli äärmiselt kõrge seerumi IL{10}} tase, mis võis kaasa aidata glomerulaar- ja interstitsiaalsele kahjustusele.

Cistanche neerukahjustuse korral

Muud võimalikud mehhanismidneerukahjustusCART-ravi korral on läbirääkimine infiltreerunud glomerulaar- ja interstitsiaalsete CAR-T-lümfotsüütide vahel neeru tubulaarepiteelirakkude ja podotsüütidega ning "kasvajaväline sihtmärk".22,23 Läbirääkimine toimub siis, kui infiltreerunud interstitsiaalsed ja glomerulaarsed lümfotsüüdid toodavad tsütokiine, mis seejärel toodavad tsütokiine. neerutorukeste epiteelirakud ja podotsüüdid.22 Tubulaarsed rakud ja podotsüüdid toodavad omakorda potentsiaalselt mitmesuguseid põletikumediaatoreid, mis võimendavad veelgi kohalikku põletikulist vastust. On näidatud, et podotsüüdid toodavad tsütokiine, nagu astumoornekroosifaktor, IL{6}} ja IL{ {7}} suhteliselt madalal tasemel põhitingimustes; vastusena põletikule tekitavad nad aga nende tsütokiinide märkimisväärselt suuremat taset.24 Veel üks tõenäoline neerude mehhanismvigastuson sihtmärgiks olev kasvajaväline nähtus, mille puhul kasvaja antigeenide vastu taasaktiveeritud T-rakud võivad ühise sihtmärkantigeeni (nt CD19) võimaliku esinemise tõttu ristreageerida sihtmärk-väliste neerurakkudega. rakud ekspresseerivad CD19.

Riskiga kohandatud annustamine madalamate CAR-T-rakkude doosidega patsientidel, kellel on suur luuüdi blastide arv ning totsilizumabi ja kortikosteroidide kasutamine tsütokinereesi sündroomi raviks, võib vähendada või leevendada neerutoksilisust, kahjustamata oluliselt selle efektiivsust. Samuti võib varajane proteiinuuria skriinimine patsientidel, kellel on CAR-T järgne AKI võib aidata nefrootilise sündroomi varasel diagnoosimisel.

Selle aruande piirangud hõlmavad CAR-T rakkude, CD19 ja IL-6 värvimise puudumistneerudbiopsiaproov, teiste tsütokiinide ja lahustuvate IL{0}} retseptorite seerumitasemete puudumine ning podotsüütide geenimutatsioonipaneeli puudumine, sealhulgas APOL-1 testimine võimaliku teise tabamuse nähtuse tuvastamiseks. Samuti tuleb tulevastes uuringutes uurida plasmafereesi ja rituksimabi potentsiaalseid rolle CAR T-ga seotud nefrootilise sündroomi korral.

ARTIKLI TEAVE

Autorite täisnimed ja akadeemilised kraadid: Ratna Acharya, MD, Biljana Horn, MD, Xu Zeng, MD ja Kiran Upadhyay, MD.

Autorite kuuluvus: üldpediaatria (RA) ja pediaatrilise hematoloogia-onkoloogia (BH) osakond, pediaatria osakond; anatoomilise patoloogia osakond, patoloogia osakond (XZ); ja laste nefroloogia osakond, pediaatria osakond (KU), ülikool Florida, Gainesville, FL

Kirjavahetuse aadress: Kiran Upadhyay, MD, laste nefroloogia osakond, Florida ülikooli pediaatria osakond, Gainesville, FL 32610. E-post: kupadhyay@ufl.eduSupport: puudub.

Finantsteave: autorid kinnitavad, et neil pole olulisi finantshuve.

Patsiendi kaitse: autorid kinnitavad, et on saanud selles artiklis mainitud patsiendilt nõusoleku tema kohta käiva teabe avaldamiseks, mis sisaldub selles juhtumiaruandes ja mis tahes seotud täiendavas materjalis.

Vastastikune eksperthinnang: saadi 7. mail 2021 kiirendatud kaalutlusrajal koos kahe välise vastastikuse eksperdihinnanguga. Abitoimetaja ja peatoimetaja otsene sisend. Muudetud kujul vastu võetud 6. juunil 2021.

VIITED

1. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M jt. T-rakud ekspresseerivad CD19 kimäärseid antigeeni retseptoreid ägeda lümfoblastse leukeemia korral lastel ja noortel täiskasvanutel: 1. faasi annuse suurendamise uuring. Lancet. 2015;385(9967):517-528.

2. Le RQ, Li L, Yuan W jt. FDA heakskiidu kokkuvõte: totsilizumab kimäärse antigeeni retseptori T-rakkude poolt põhjustatud raske või eluohtliku tsütokiini vabanemise sündroomi raviks. Onkoloog.2018;23(8):943-947.

3. Jhaveri KD, Rosner MH. Kimäärse antigeeni retseptori T-rakuteraapia janeerud: mida nefroloog peab teadma.Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(5):796-798.

4. Sun S, Hao H, Yang G, Zhang Y, Fu Y. Immunotherapy withCAR-modified T cell: toxicities and overcoming strategies.J Immunol Res. 2018;2018:2386187.

5. Hirayama AV, kilpkonn CJ. CD19 CAR-T-rakulise immunoteraapia toksilisus. Olen J Hematol. 2019;94 (suppl 1): S42-S49.

6. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P jt. Kimäärne antigeenretseptori T-rakuteraapia – toksilisuse hindamine ja juhtimine. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(1):47-62.

7. Freyer CW, Porter DL. Tsütokiinide vabanemise sündroom ja neurotoksilisus pärast CAR T-rakuteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate korral. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(5):940-948.

8. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J et al. B-rakulise lümfoblastse leukeemiaga Tisagenlecleucel'i lapsed ja noored täiskasvanud.N Engl J Med. 2018;378(5):439-448.

9. Schuster SJ, piiskop MR, Tam CS jt. JULIET Investigators.Tisagenlecleucel täiskasvanutel retsidiveerunud või refraktaarne difuusne suur B-rakuline lümfoom. N Engl J Med. 2019;380(1):45-56.

10. Gupta S, Seethapathy H, Strohbehn IA jt. Ägeneerukahjustusja elektrolüütide kõrvalekalded pärast kimäärse antigeeni retseptori T-raku (CAR-T) ravi difuusse suure B-rakulise lümfoomi korral.Am J Kidney Dis. 2020;76(1):63-71.

11. Gutgarts V, Jain T, Zheng J jt. Ägeneerukahjustuspärast CART-rakuteraapiat: madal esinemissagedus ja kiire taastumine. Biol vereüdi siirdamine. 2020;26(6):1071-1076.

12. Lee MD, Strohbehn IA, Seethapathy HS jt. Ägeneerukahjustuspärast CAR-T-ravi tisagenlecleucel. Olen J KidneyDis. 2021;77(6):990-992.

13. Thaunat O, Delahousse M, Fakhouri F jt. Hemofagotsüütilise sündroomiga seotud nefrootiline sündroom. Kidney Int.2006;69(10):1892-1898.

14. Saleem MA, O'Hare MJ, Reiser J et al. Tinglikult immortaliseeritud inimese podotsüütide rakuliin, mis näitab nefriini ja podotsiini ekspressiooni. J Am Soc Nephrol. 2002;13(3):630-638.

15. Frank C, Herrmann M, Fernandez S jt. Domineerivate T-rakkude inidiopaatiline nefrootiline sündroom lapsepõlves. Kidney Int.2000;57(2):510-517.

16. Araya CE, Wasserfall CH, Brusko TM jt. Täitumatute ootuste juhtum. Tsütokiinid idiopaatilise minimaalse kahjustuse nefrootilise sündroomi korral. Pediatr Nephrol. 2006;21(5):603-610.

17. Garin EH, West L, Zheng W. Interleukin-8 muudab glomerulaarheparaansulfaadi glükoosaminoglükaani ahela suurust ja laengu inrotte. Pediatr Nephrol. 2000;14(4):284-287.

18. Tanaka R, Yoshikawa N, Nakamura H, Ito H. Nefrootiliste laste perifeerse vere mononukleaarsete rakkude infusioon suurendab albuminuuriat rottidel. Nefron. 1992;60:35-41.

19. Yamada S, Tsuchimoto A, Kaizu Y jt. Totsilizumabist põhjustatud nefrootilise sündroomi remissioon, millega kaasneb sekundaarne amüloidoos ja glomerulonefriit reumatoidartriidiga patsiendil. CEN Case Rep. 2014;3(2):237-243.

20. De La Torre M, Arboleya L, Pozo S, Pinto J, Velasco J. Rapidand saavutas püsiva vastuse totsilizumabile, anti-interleukiini-6 retseptori antikehale, patsiendil, kellel on süsteemse juveniilse idiopaatilise artriidiga seotud nefrootiline sündroom amüloidoos. NDT Plus. 2011;4(3):178-180.

21. Fukatsu A, Matsuo S, Yuzawa Y, Miyai H, Futenma A, Kato K. Interleukin 6 and major histocompatibility complex molecules ekspressioon haige inimese tubulaarsetes epiteelirakkudesneerud. Lab Invest. 1993;69(1):58-67.

22. van Kooten C, Daha MR. Tsütokiinide ristkõne tubularepiteelirakkude ja interstitsiaalsete immunokompetentsete rakkude vahel. CurrOpin Nephrol hüpertensioon. 2001;10(1):55-59.

23. Kuroiwa T, Schlimgen R, Illei GG, McInnes IB, Boumpas DT. Eristavad T-raku/neeru tubulaarsete epiteelirakkude interaktsioonid määratlesid diferentsiaalse kemokiini produktsiooni: mõju tubulointerstitsiaalsele vigastusele kroonilistes glomerulonefriidides. J Immunol.2000;164(6):3323-3329.

24. Wright RD, Beresford MW. Podotsüüdid aitavad kaasa ja reageerivad luupusnefriidi põletikulisele keskkonnale. AmJ Physiol Renal Physiol. 2018;315(6):F1683-F1694.