Neeruuuringud: allograft ja patsiendi ellujäämine pärast järjestikust HSCT-d ja neerusiirdamist samalt doonorilt – mitmekeskuseline analüüs

Lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com

Abstraktne:

Tolerantsuse esilekutsumine samaaegse vereloome tüvirakkude janeeru-siirdamine on andnud paljulubavaid tulemusi, kuid seda takistab eelkonditsioneerimisravi ja transplantaat-peremeeshaiguse (GVHD) toksilisus. Enamgi veel,neeru-funktsiooni pole kunagi võrreldud tavapäraselt siirdatud patsientidega, seega jääb vastuseta, kas doonorispetsiifiline tolerants annab paremaid tulemusi. Kogusime avaldatud juhtumite järelandmeidneeru-siirdamised pärast hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist samalt doonorilt ning võrreldi patsienti ja siirdamistneerude ellujääminesamuti toimivad nihikuga sobitatud elusdoonori neerusiirdamisega Austria dialüüsi- ja siirdamisregistrist. Üldiselt kaasati 22 tolerantset ja 20 kontrollrühma patsienti (keskmine vaatlusperiood 10 aastat [vahemik 11 kuud kuni 26 aastat]). Sallivas grupis eirenalteatati allografti kadumisest, samas kui kontrollrühmas kaotati 3. Kreatiniinitaseme mediaan oli 85 μmol/l (kvartiilidevaheline vahemik [IQR] 72-99) tolerantsetes kohordis ja 118 μmol/l (IQR 99-143) kontrollrühmas. Lineaarne segamudel näitas tolerantsete patsientide rühmas jälgimisperioodi jooksul ligikaudu 29 protsenti madalamat keskmist kreatiniini taset (P < 0,01).="" meie="" andmed="" näitavad="" selgelt="">neeru-transplantaadi funktsioon ilma pikaajalise immunosupressioonita paljude aastate jooksul, mis viitab püsivale doonorile omasele taluvusele. Seega võib järjestikune siirdamine olla alternatiivne lähenemisviis tulevastele uuringutele, mis on suunatud tolerantsuse esilekutsumiseleneeru-allotransplantaadi retsipiendid.

MÄRKSÕNAD luuüdi/vereloome tüvirakkude siirdamine, kliinilised uuringud/praktika,neerud(allotransplantaadi) funktsioon/düsfunktsioon,neerudsiirdamine/nefroloogia, tolerantsus: kliiniline

cistanchesaab parandadaneerupealiste funktsioon

1. SISSEJUHATUS

Neerudsiirdamine (RT) on lõppstaadiumis abikõlblike patsientide valikravineeru-haigus (ESRD). Arvestades, et lühi- ja keskmise tähtajaga tulemusedneeru-allotransplantaadid on paranenud tänu vähemale varajasele äratõukereaktsioonile ja lõpuks paremini standardiseeritud immunosupressiivsete ravistrateegiate kaudu, mis näitab, et need mõjud on oluliselt parandanud pikaajalist siirdamistneerudellujäämine on endiselt puudu.1,2 Seetõttu peetakse siirdamise valdkonnas ülimaks eesmärgiks tolerantsuse esilekutsumist. Praegu on ainus kliiniliselt edukas viis doonorispetsiifilise tolerantsuse esilekutsumiseks täieliku või segatud kimäärsuse loomine vereloome tüvirakkude siirdamise (HSCT) kaudu.

Alates sellest, kui Billingham, Medawar ja kolleegid on eelmisel sajandil välja töötanud kimäärsuse kontseptsiooni, mis viib selektiivse doonorispetsiifilise tolerantsuseni,4 on saavutatud olulisi edusamme eelkonditsioneerimisel ja sellega seotud asjakohaste radade mõistmisel.3 Vaatamata sellele lootustandvaid tulemusi hiireuuringutes on selle laialdast kasutamist takistanud tsütotoksiline eelkonditsioneerimine, mis on praegu vajalik luuüdi siirdamiseks. Kliiniliselt esitasid esimesed tõendid tolerantsuse kohta HSCT kaudu 1991. aastal Sayegh jt poolt, kes kirjeldasid 30-aastast meest, kellel oli diagnoositud äge müelomonotsüütiline leukeemia ja 14-aastast ägedat mittelümfotsüütilist leukeemiat põdevat tüdrukut. leukeemia. Mõlemad said HSCT-d oma HLA-identsetelt vendadelt. Mõne aasta pärast ja nende järkjärguline halvenemineneerufunktsioon, nõustusid algsed tüvirakudoonorid annetama ka aneerud.Kui välja arvata väikesed steroidide säilitusannused, siis edasise ravikuuri ja siirdamise käigus immunosupressiooni ei tehtudneerudfunktsioon jäi stabiilseks.5 Selle edu põhjal järgnes rohkem juhtumite aruandeid, sealhulgas HLA-ga mittevastavad doonorid, kes edukalt annetasidneeru-siirdamised pärast HSCT-d.6–21

Nende patsientide täieliku doonori kimäärsuse tõttu eeldatakse annetatud elundi suhtes tugevat taluvust. Sellegipoolest sai enamik neist patsientidest pärast siirdamist vähemalt lühiajalist immunosupressiooni. Seda tehti mitte ainult ennetamiseksneeru-allotransplantaadi äratõukereaktsiooni, vaid ka siiriku vastu peremeeshaiguse (GVHD) ärahoidmiseks, mille teoreetiliselt võib vallandada tahke elundi siirdamine.22,23 Siiski, kuigi HSCT kaudu tolerantsuse esilekutsumise kontseptsioon loodi rohkem kui 2 aastakümmet tagasi, perioodilised jälgimisandmed patsientidelt pärast järjestikust vereloome tüvirakkude siirdamist janeeru-ühelt ja samalt doonorilt pärinevad siirdamised on enamasti monotsentrilised ja piiratud patsientide väikese arvu või lühikese jälgimisajaga.10,18,24 Lisaks ei olnud patsientide piiratud arvu tõttu võimalik võrrelda tavapäraselt siirdatud patsientidega ja siiani on endiselt ebaselge, kas tolerantsus tõesti paranebneeru-allografti ellujäämine.

Selles uuringus püüdsime analüüsida patsientide pikaajalisi tulemusi pärast järjestikust HSCT ja RT samalt doonorilt, võrreldesneeru-allotransplantaadi funktsioon ja patsiendi ellujäämine tavapäraselt siirdatud elusdoonori grupiganeerudAustria dialüüsi ja siirdamise registri (OEDTR) retsipiendid.

cistanche võib ravida neeruhaigusi, parandada neerufunktsiooni

2 MEETODIT

2.1 Süstemaatiline kirjanduse uurimine

Patsientide pikaajaliste tulemuste analüüsimiseks pärast sama doonori järjestikust HSCT-d ja RT-d viisime PubMedis ja Cochrane'i andmebaasis läbi süstemaatilise kirjanduse otsingu. Lisaks vaadati edasiste aruannete jaoks käsitsi üle kõigi asjakohaste paberite viited. Kombineeritud HSCT-d ja RT-d kirjeldavaid uuringuid ei kaasatud erinevate kliiniliste seisundite (segatud kimäärsus vs täielik kimäärsus, ESRD-ga patsiendid, kuid ilma eelneva pahaloomulise kaasuva haiguseta) ja erinevate uuringukavade tõttu.

2.2 Andmete otsimine

Kõigepealt võeti ühendust kirjanduse otsingus tuvastatud tööde vastavate autoritega ja küsiti järelandmeid. Andmed muudeti täielikult anonüümseks või viidi anonüümseks kohe pärast vastuvõtmist. Patsiendid kaasati analüüsi, kui jälgimisperiood oli pikem kui juhtumiaruandes algselt kirjeldatud või kui oli saadaval lisateavet patsiendi või neerutransplantaadi ellujäämise kohta. Mõned autorid teatasid, et samalt doonorilt siirdati veel avaldamata patsiente, kellel oli varem olnud HSCT. Need patsiendid kaasati ka meie analüüsi. Analüüs viidi läbi hea kliinilise tava juhiste järgi ja selle kiitis heaks Viini Meditsiiniülikooli eetikakomitee.

2.3 Nõutud parameetrid

Aruannetest saadi välja põhilised demograafilised ja kliinilised tunnused: sugu, doonori suhe, vanus igal siirdamisel, HSCT näidustused, ESRD põhjus, HLA mittevastavus, immunosupressiivne raviskeem pärast RT, kreatiniin igal järelkontrollil (μmol/ l), GVHD episoodid, neeru allotransplantaadi äratõukereaktsiooni esinemissagedus ja viimase jälgimise kuupäev.

2.4 Tavapäraselt siirdatud elusdoonorretsipientide kontrollrühm

Pikaajalise patsiendi ja siirdamise võrdlemiseksneerudellujäämine järjestikku tavapäraselt siirdatud patsientidega, andmed neerusiirdamise retsipientide kohta eraldati OEDTR-ist.25 OEDTR loodi Austria Nefroloogia Seltsi poolt 1970. aastal ja sellel on peaaegu täielik jälgimine. Registris on andmed, mis on välja võetud esialgsetest haiguslugudest, mille vastutav arst on koostanud patsiendi järelkontrolli ajal. Kõik registreeritud ESRD patsiendid, kes said oma esimese ühe organineerudelusdoonorilt aastatel 1990–2012 tehtud siirdamine, olid sellesse uuringusse sobivad ja neid jälgiti kuni 2014. aastani (N=724). Pikaajalise neerutransplantaadi funktsiooni tasakaalustatuma analüüsi saavutamiseks jätsime välja patsiendid, kes kaotasid neerude allotransplantaadi esimese 3 kuu jooksul (joonis 1). Kuna see üldine patsientide populatsioon erineb nende haigusloo tõttu tolerantsete patsientide populatsioonist, otsustasime iga rühma patsiendid sobitada vastavalt immunoloogilistele ja kliinilistele põhiomadustele (tabel 1). Valiti nihiku sobitamise kriteeriumid, mis peegeldavad nende parameetrite eelnevalt kirjeldatud mõju pikaajalisele siirdamiseleneerudellujäämine ja patsienditeabe kättesaadavus, mis on levinud kirjandusandmetes ja OEDTR-is.{0}} Eesmärgiks oli 1:1 sobitamine, kuna OEDTR-i potentsiaalsete sobivate kandidaatide kogum oli piiratud, kui kõik kriteeriumid, eriti optimaalne HLA sobivus, ja puuduvaid andmeid võeti arvesse. Patsiendid valiti OEDTR-ist ilma asendamiseta, nii et iga kontrollpatsient esines ainult üks kord. Ainult siis, kui antud järjestikuse patsiendi jaoks ei leitud registriandmetest muud sobivat partnerit, lubasime, et üks OEDTR-i isik tegutses partnerina rohkem kui ühe järjestikuse patsiendi jaoks. Selle põhjuseks oli OEDTR-ist alarühma eraldamine, mis on võimalikult lähedal kirjanduse patsientide rühmale, säilitades samas valitud alarühmas mõistliku varieeruvuse. Rühmadevahelised erinevused mitme põhitunnuse puhul on kvantifitseeritud standardsete keskmiste erinevustena (SMD), mis väljendavad rühmade keskmiste erinevust koondatud standardhälbe ühikutes.

JOONIS 1 Vooskeem, mis illustreerib andmete otsimist ja patsiendi edasist valimist sobitusprotseduuri jaoks

TABEL 1 Patsiendi tunnuste võrdlus järjestikuse ja tavapärase rühma vahel

2.5 Statistiline analüüs

Meetrilisi muutujaid väljendatakse keskmise ja standardhälbe või mediaanina ja vahemikuna (kvartiilne või absoluutne). Kategoorilisi muutujaid väljendatakse absoluutsete ja suhteliste sagedustena. Siirdamineneerudja patsientide ellujäämist on kujutatud Kaplan-Meieri graafikute abil. Sündmuste vähesuse ja Kaplan Meieri kõverate ületamise tõttu kasutasime sobivate tolerantsete ja tavarühmade võrdlemiseks Uno c-indeksit.29 Seda võib tõlgendada tingimusliku tõenäosusena, et iga tolerantsete ja tavapatsientide paari puhul. , on sündmuse (transplantaadi kaotus või surm) risk kontrollpatsiendil suurem. Seerumi kreatiniini taseme pikisuunalisi mõõtmisi uuriti lineaarse segamudeli abil, milles peamise huvipakkuva muutujana sisestati rühma staatus. Kreatiniini taseme patsiendispetsiifiliste trajektooride kohandamiseks kasutasime juhuslikku lõikepunkti ja juhuslikku kallet. Koostoime termineid jälgimisajaga, aja mittelineaarseid mõjusid looduslike splaine kasutades ja erinevaid juhuslike efektide struktuure hinnati mudeli sobivuse parandamiseks Akaike teabekriteeriumi (AIC) abil. Mudeli kehtivuse tagamiseks kontrolliti jääkide normaalsust. Mudelisse lisati muud muutujad, nagu retsipiendi vanus RT-s, HLA-mittevastavus (HSCT-patsientide puhul seatud väärtusele 0), doonori ja retsipiendi soo sobivus ja doonori vanus, et hinnata, kas tolerantsete patsientide omadustes on erinevusi. ja konventsionaalse rühma puhul kontrolliti sobitamisprotseduuri abil piisavalt. Kõik tehtud testid olid kahepoolsed ja P < 0,05="" loeti="" statistiliselt="" oluliseks.="" andmete="" haldamine="" ja="" analüüs="" viidi="" läbi="" sas-i="" tarkvaraga="" (sas="" institute="" inc.,="" cary,="" usa)="" ja="" r-statistikatarkvaraga="" (r="" core="" team,="" viin,="">

TABEL 2 Üksikasjalikud demograafilised, kliinilised ja siirdamisega seotud patsiendileiud

2.6 Andmete otsimine ja patsiendi omadused järjestikuses rühmas

After examination of all search results, 18 relevant reports (published 1991-2017) were found, describing 29 patients with sequential renal and hematopoietic stem cell transplantation (Figure 1).5–21,24 Authors of 15 reports sent follow-up data for a total of 18 patients. Despite intensive efforts, data from the other reports were not available because patients were lost to follow-up soon after the transplantation or publication. Four patients (N7, N8, N19, N21), not described in the literature before was included. Patient N19 was transplanted and followed up at our clinic. The median observation period was 10 years (range 11 months to 26 years). Demographic, clinical, and transplant-associated parameters are summarized and compared to the conventional group in Table 1. A more detailed description of all tolerant patients is shown in Tables 2 and 3. Except for one patient, all indications for HSCT were of hematologic origin. Two patients received their renal transplants from unrelated but fully HLA-matched donors. Compared to the conventional group, the tolerant patients did not receive any immunosuppressive treatment during >90 protsenti kogu jälgimisperioodist.

TABEL 3 Üksikasjalikud kliinilised patsiendi- ja jälgimisleiud

JOONIS 2 Kaplan-Meieri siirdatud neeru ellujäämise graafik; varjutatud alad ja katkendlikud jooned esindavad 95-protsendilist usaldusvahemikku. Järjestikku siirdatud patsientide rühmas ei kadunud ükski siirdatud neer. RT, neerusiirdamine

2.7 OEDTR kontrollrühma sobitamine

Kõik 22 patsienti võiksid sobitatud võrdlusesse kaasata. Tuvastasime OEDTR-ist 707 patsienti, kes vastasid meie kaasamise kriteeriumidele. Kakskümmend patsienti valiti tolerantse rühma sobivateks partneriteks (tabel 1). Nendel patsientidel olid ESRD põhjused vaskulaarne nefropaatia (N=1), glomerulonefriit (N=5) ja 14 patsienti märgiti ESRD "muudeks" põhjusteks. Neljal patsiendil oli II tüüpi diabeet ja kahel neist tekkis diabeet pärast siirdamist. Sobitamisprotseduur vähendas peaaegu kõik SMD-d vastuvõetavatesse vahemikesse. SMD HLA mittevastavuses püsis kõrge isegi pärast sobitamist, mis on tingitud mittevastavuse puudumisest järjestikku siirdatud patsientide rühmas.

kroonilise neeruhaiguse leevendamiseks cistanche'iga

2.8 Immuunsupressiooni säilitamine

Immuunsupressiooni ärajätmine tolerantsete patsientide rühmas: Seitse patsienti ei saanud pärast neerusiirdamist immunosupressiooni. Kõik teised patsiendid said esialgu pärast RT-d vähemalt lühiajalist immunosupressiooni (vt tabel 2), mis viimasel kursusel edukalt tühistati. Viimase jälgimise ajal oli 20 patsiendil 21-st (ühe patsiendi kohta andmed puuduvad) immuunsupressioonist vabad. Patsient N2 eemaldas pärast RT-d edukalt IS-i, kuid hiljem tekkis kiirgusest põhjustatud kopsufibroos ja IS-i, sealhulgas steroide ja asatiopriini, tuli uuesti alustada. 2011. aastal tehti edukas kopsusiirdamine ja lisati takroliimus. Säilitus-IS määrati kontrollrühmas vastavalt kohalikele keskuse standarditele, see tähendab kaltsineuriini inhibiitorit (CNI), mükofenolaatmofetiili (MMF) ja steroide kõigil patsientidel, kelle eesmärgiks oli takroliimus (TAC) vahemikus 4–8 ng/ml. pärast esimesi aastaid.

3 TULEMUST

3.1 Neeru allotransplantaadi üldine elulemus ja transplantaadi funktsioon järjestikku siirdatud patsientidel võrreldes tavapäraste siirdatud patsientidega

Tolerantsetes rühmas siiriku kadu ei täheldatud, samas kui kontrollrühmas oli kadunud 3 (15 protsenti) (Kaplan-Meieri analüüs on kujutatud joonisel 2). Vastav Uno c-indeks, mis võrdles kahte rühma, oli 0,81, mis viitab neerutransplantaadi elulemuse paranemisele tolerantsete patsientide rühmas uuringuperioodi jooksul. 95-protsendiline usaldusvahemik (0.{{10}},96) välistas pariteedi (0,5), mis tõendab hüpoteesi, et neerusiirdamise ellujäämise tõenäosused on mõlemas rühmas võrdsed (P <>

Seerumi kreatiniinisisaldus kogu uuringuperioodi jooksul on kujutatud joonisel 3, seerumi kreatiniinitaseme mediaan oli 85 μmol/l (esimene kvartiil 72, kolmas kvartiil 99) ja 118 μmol/l (IQR 99-143) tolerantsete ja tavapäraste patsientide puhul. rühm vastavalt. Toores võrdluses, kus eiratud andmete pikisuunalist olemust, oli keskmine tase tavapärases rühmas oluliselt kõrgem kui tolerantse rühmas (Mann-Whitney U test P <>

Joonis 4 näitab log2- muundatud seerumi kreatiniinitaseme segamudeli analüüsi tulemusi, võttes arvesse uuringu ülesehitust. Kahe rühma vahel ei leitud olulisi erinevusi kreatiniini taseme muutumises aja jooksul (interaktsiooni jälgimisajaga ei kaasatud mudelitesse, ei olulisuse kontrollimise ega AIC-ga). Leiti, et aja mõju on mittelineaarne (mudel, mis sisaldas splaini aja termineid, kasutades 3 sõlme, näitas paranenud AIC-d), kusjuures kreatiniini tase langes vahetult pärast siirdamist. Grupi staatus oli mudelis oluline (P=0,006), mis tõendab, et seerumi kreatiniini tase tolerantsetes patsientide rühmas on keskmiselt 29 protsenti madalam kui tavapärases rühmas. Rühma staatuse hinnangulised mõjud jäid sõltumata aja modelleerimisest stabiilseks. Pärast muude asjakohaste põhitunnuste kaasamist jäi rühma staatus oluliseks (P=0,045), samas kui ühelgi mudelil teisel muutujal ei olnud olulisi tulemusi. Võrreldes võrreldamatu analüüsiga kõiki OEDTR-i patsiente olemasolevate kreatiniini mõõtmistega (N=273) ja uuringurühmaga, ilmnes OEDTR-i patsientidel aja jooksul suundumus kõrgemate kreatiniiniväärtuste poole (joonis S1).

JOONIS 3 Seerumi kreatiniinitasemete võrdlus (log2 skaleeritud teljel) pärast RT-d rühmade vahel; keskmine on näidatud kasti joonistel rombikujulisena

Patsientide alarühmas on tehtud täiendavaid immunoloogilisi analüüse. Mõlemal patsiendil ei olnud humoraalse immuunaktivatsiooni tunnuseid (mõõdetuna doonori- ja retsipiendispetsiifiliste antikehadena). Veelgi enam, üks ja 12 kuud pärast RT tehtud protokolli biopsiad ei näidanud allografti äratõukereaktsiooni märke. Nimelt jäid enne RT ja 1 aasta pärast mõõdetud retsipiendist pärinevad T-rakud praktiliselt muutumatuks (joonis 5).

3.2 Patsiendi üldine elulemus järjestikuselt siirdatud patsientidel võrreldes tavapäraselt siirdatud patsientidega

22 patsiendist teatati neljast surmast. Patsient N5 kaotati jälgimisele 13 aastat pärast RT ja suri viimase kuuri käigus. Täpset surmaaega ei registreerita ja seetõttu käsitletakse patsienti viimasel kontrollvisiidil tsenseerituna. Patsienti N7 nähti viimati 5 aastat pärast siirdamist ravivas meditsiinikeskuses ja ta suri 11 aastat pärast neerusiirdamist. Patsienti N9 nähti viimati 2012. aastal, 17 aastat pärast neerusiirdamist. Sel ajal oli tema kreatiniin normaalses vahemikus. Hiljem enam polikliiniku külastusi ei registreeritud. Ta suri aastal 2015. Kõik 3 patsienti surid teadmata põhjustel. Patsient N10 suri 2014. aastal, 12 aastat pärast RT. Tema oletatav surmapõhjus oli südamehaigus. Nimelt suri patsient toimiva neerusiirdamisega.

OEDTR-i tavapäraselt siirdatud patsientide alamrühmas registreeriti kaks surmajuhtumit. Uno c-indeks vastavate Kaplan-Meieri elulemuskõverate jaoks, võrreldes kahte rühma, oli 0,39, mis viitab madalamale suremusele tavapärases rühmas uuringuperioodi jooksul (joonis 6). Sündmuste vähese arvu tõttu oli 95-protsendiline usaldusvahemik aga lai (0.08-0.71) ja sisaldas pariteeti (0.5), mistõttu puudusid tõendid hüpotees, et üldised ellujäämise tõenäosused on mõlemas rühmas võrdsed (P=0,54).

3.3 Täiendavad märkimisväärsed sündmused patsientide hilisemal kursusel

Pärast HSCT-d sai patsient N15 neeru allotransplantaadi täielikult sobivalt surnud doonorilt. Kaheksa aastat hiljem kadus allograft infektsiooni tõttu ja viidi läbi teine ​​neerusiirdamine, mille käigus eelmine HSCT doonor (ema) annetas neeru. Kõigi immunosupressiivsete ravimite ärajätmine õnnestus 10 nädalat hiljem. Neli aastat hiljem sünnitas patsient ilma äratõukereaktsioonita lapse. Patsiendil tekkisid HLA antikehad, kuid need ei olnud suunatud allografti vastu. Immunosupressiivse ravi taasalustamine ei olnud edasise ravikuuri jooksul vajalik.

Järelkontrolliandmed (ületavad avaldatud aruannet) ühe Beitinjaneh jt kirjeldatud patsiendi transplantaadi funktsiooni või patsiendi ellujäämise kohta ei olnud kättesaadavad.20 Sellegipoolest teatas ravikeskus veel kolmest varem kirjeldamata patsiendist, kes said järjestikust HSCT-d ja RT-d. HSCT-d viidi läbi aastatel 1982–1986 (näidustused: äge müeloidleukeemia [AML], aplastiline aneemia, krooniline müeloidleukeemia [CML]). Neerude allotransplantaadid siirdati 6–20 aastat hiljem (mediaan 16 aastat). Kõik kolm patsienti surid (33, 14 ja 26 aastat pärast HSCT-d). Täiendavate patsientide andmete puudumise tõttu (doonori vanus, kreatiniini kurss, HLA mittevastavus, immunosupressiivsed raviskeemid) ei kaasanud me neid patsiente oma analüüsi.

JOONIS 4 Segamudel log2-muundatud seerumi kreatiniinitaseme modelleerimiseks, kasutades looduslikke 3-sõlmelisi splaine. Hinnangud muudeti algsele skaalale. Mudeli hinnangute ümber olevad varjutatud alad moodustavad 95-protsendilise usaldusvahemiku. Üldine erinevus kahe rühma vahel oli märkimisväärne. Kahe rühma vahel ei leitud olulisi erinevusi kreatiniini taseme muutumises aja jooksul. Neli patsienti kontrollrühmast tuli seerumi kreatiniini pikisuunalise mõõtmise puudumise tõttu välja jätta. Piirasime analüüsi esimese 14 aastaga pärast RT-d, kuna enamikul OEDTR-i patsientidel ei olnud pärast seda mõõdetud seerumi kreatiniinisisaldust. RT, neerusiirdamine

4 ARUTELU

Doonorispetsiifilise tolerantsuse esilekutsumine jääb siirdamisel pühaks graaliks. Praegu on ainus kliiniliselt edukas kontseptsioon doonorispetsiifilise neerutransplantaadi suhtes tolerantsuse kindlakstegemiseks sama doonori HSCT kaudu. Laialdast kasutamist takistab aga peamiselt tsütotoksiline eelkonditsioneerimine enne luuüdi siirdamist. Seega on kirjanduses teatatud vähestest patsientidest, kes on saanud samalt doonorilt kombineeritud HSCT ja RT ainult tolerantsuse esilekutsumiseks. Siiski on teatatud mitmetest patsientidest, kes olid saanud HSCT-d tavapärase näidustuse (nt hematoloogilise pahaloomulise kasvaja) tõttu ja saanud seejärel samalt doonorilt neeru. Meie uuringu eesmärk oli koguda selliste tolerantsete patsientide pikaajalisi andmeid ja võrrelda neid leide sobivate elusdoonori siirdamise retsipientidega tavapärase IS-i korral.

Võrreldes varasemate uuringutega on meie analüüs selle konkreetse patsientide populatsiooni suurim ja pikim jälgimisperiood ning hõlmab täiendavaid patsiente, keda kirjanduses varem pole kirjeldatud. Üks meie peamisi leide on see, et 250 patsiendiaasta pikkuse vaatlusperioodi jooksul ei registreeritud ühtegi allografti kadu. Veelgi enam, neerufunktsioon oli oluliselt parem võrreldes meie tavapäraselt elavate doonori retsipientide rühmaga. Nendele tulemustele võib omistada mitu põhjust. Esiteks, lisaks esmase IS-i saamisele vahetult pärast RT-d, eemaldati enamik tolerantsetest patsientidest edukalt immunosupressioonist, seega välditi suures osas tavapäraste IS-režiimide põhjustatud kõrvaltoimeid ja nefrotoksilisust. ravi ajal ei tekita ravi järgimine, mis on kroonilise allografti kaotuse peamine riskitegur, ning infektsioonide tõenäosus võib olla väiksem.31,32 Lisaks tuleb arvestada, et see kõrgelt valitud OEDTR-i alarühm esindab patsiente. võrreldavalt paljulubavate kliiniliste parameetritega (noorus, madal HLA mittevastavus) ja seetõttu ei pruugi see olla representatiivne neerusiirdamise saajate üldpopulatsioonis. Teisest küljest tuleb ka märkida, et 4 patsienti uuringurühmast suri järgneval jälgimisperioodil. Sellegipoolest rakendati meie analüüsis surma tsenseerimist, arvestades, et meie peamine eesmärk oli hinnata taluvuse mõju neerutransplantaadi ellujäämisele ja võtta arvesse varasemaid enamasti raskeid hematoonkoloogilisi haigusi selles erirühmas.

JOONIS 5 (A) Meie keskusesse siirdatud kahe tolerantse patsiendi kliiniline kulg (pat. N18 ja N19). Mõlemale patsiendile tehti isheemia-reperfusioonikahjustuse vähendamiseks siirdamine ainult lühikese steroidide vähendamisega. Rohkem immunosupressiooni ei manustatud. (B) Humoraalset immuunaktivatsiooni hinnati doonori- ja retsipiendispetsiifiliste antikehade mõõtmisega. Humoraalse immuunsuse aktiveerumise märke ei olnud. (C) Kimäärsust hinnati reaalajas PCR-iga eraldatud T-rakkudes enne ja 1 aasta pärast RT-d mõlemal patsiendil. Retsipiendist pärinevate T-rakkude osakaal oli madal ja aja jooksul praktiliselt ei muutunud. (D) Protokolli biopsiad, mis viidi läbi 1 kuu ja 12 kuud pärast RT-d, näitasid struktuurselt korrapärast neerukudet, ilma rakkude või antikehade poolt vahendatud äratõukereaktsiooni tunnusteta. Patsiendi N18 andmeid on näidatud varem (Schwarz 2016) lühema jälgimisega19

Vaatamata oluliselt kõrgemale seerumi kreatiniinitasemele kontrollrühmas ja kolmele neerutransplantaadi kadumisele järelkontrollis, ei leitud olulist erinevust kreatiniinitaseme muutumises aja jooksul. Selle põhjuseks võib olla ka kontrollrühma valik, mis esindab siirdamisjärgselt väga hea väljavaatega patsiente. Võrreldes kõiki OEDTR-i patsiente järjestikuste patsientidega, näitavad OEDTR-i patsiendid aja jooksul kõrgemaid kreatiniiniväärtusi. Kontrollpatsientide kreatiniini tõusu tõlgendamisel võib lisaks järeldada, et vastavalt Gastoni jt hiljutistele leidudele võivad need siiriku kadu olla seotud uue algusega allotransplantaadi düsfunktsiooniga hilisemal kursusel, mitte aeglase pideva protsessiga. allotransplantaadi funktsiooni halvenemine.33 Kahjuks olid kontrollrühma kliinilised andmed piiratud ja täpsem teave neerutransplantaadi kaotuse põhjuste kohta ei olnud kättesaadav.

Seni on kolm Ameerika Ühendriikide keskust teatanud samaaegsete HSCT ja RT tulevaste uuringute tulemustest, kus IS on paljudel patsientidel edukalt eemaldatud.{1}} Sellele vaatamata esinesid tüsistused, nagu osaliselt rasked bakteriaalsed, viiruslikud või Kirjeldati seeninfektsioone.35,36 Nende riskide tõttu on kombineeritud siirdamiste kasutamine ainult tolerantsuse esilekutsumiseks märkimisväärselt vastuoluline, eriti patsientidel, kes saavad tavapärase immunosupressiooniga hästi hakkama. Teisest küljest näitavad meie andmed püsivat pikaajalist kasu siirdatud neerufunktsioonidele patsientidel pärast taluvuse esilekutsumist sama doonori vereloome tüvirakkude siirdamise kaudu.

Umbes kaks kolmandikku meie analüüsis osalenud patsientidest said pärast RT-d vähemalt lühiajalist immunosupressiivset ravi, mis, välja arvatud ühel patsiendil (N2, kopsusiirdamine), viimati mainitud kursusel edukalt ära võeti. Nimelt ei võtnud ükski tolerantsetest patsientidest pikaajalist kortikosteroidravi.

Enamik patsiente sai IS-i võimaliku GVHD episoodi ennetamiseks. GVHD ilmingutest teatati 4 patsiendil (N16, N17, N20, N22). Nende hulka kuulusid naha ja luu-lihaskonna kahjustused, maksaensüümide aktiivsuse tõus või kerge piirav kopsuhaigus. Seega, arvestades isegi vähemalt ajutise IS-i ohtu, arvame, et GVHD-vabade ja tolerantsete patsientide puhul on piisavalt tõendeid, et toetada IS-i minimeerimist pärast neerusiirdamist. Eelkõige tundub, et steroidide vähendamine RT ümber näib olevat kasulik, peamiselt isheemia-reperfusioonikahjustuse vähendamiseks, mis on hästi tuntud esialgse siirdatud neeru düsfunktsiooni põhjus.38,39

Meie uuringus on mõned piirangud, mida tuleb tulemuste tõlgendamisel arvesse võtta. Esiteks ei saa välistada avaldamise kallutatust. Võib juhtuda, et ebaõnnestunud juhtudest ei ole kirjanduses teatatud ja seetõttu ei kaasatud need käesolevasse uuringusse. Kuid see näib olevat ebatõenäoline, arvestades selle hüpoteetilise probleemi uudsust, vajaduse korral nii HSCT kui ka RT jaoks saadaoleva doonori haruldust ning piiratud arvu keskusi, millel on infrastruktuur ja kogemused järjestikuste siirdamiste tegemiseks.

Vaatamata sagedasele suhtlusele autorite või nende järglastega ei suutnud me koguda kõigi 29 avaldatud patsiendi tulemuste andmeid. Püüdsime seda piirangut minimeerida, kaasates täiendavaid patsiente, kes on järjestikku siirdatud, kuid keda pole kirjanduses avaldatud. Lisaks on meie uuringu retrospektiivse ülesehituse ja esimeste juhtumite avaldamise ja analüüsi vahelise pika aja tõttu kogutavate andmete hulk piiratud ja erinevate patsientide vahel väga erinev. Seetõttu keskendusime oma analüüsis põhiparameetritele, nagu neerusiirdamise funktsioon ja patsiendi ellujäämine. Kahjuks tähendab see ka seda, et puuduvad doonorispetsiifiliste antikehade (DSA) või kimäärsuse püsivuse testid. Seetõttu lisasime täiendavat materjali, mis kirjeldab

JOONIS 6 Kaplan-Meieri graafik patsiendi üldisest ellujäämisest; varjutatud alad ja katkendlikud jooned esindavad 95-protsendilist usaldusvahemikku. Kokku oli järjestikuses rühmas 4 surmajuhtumit, kuid ühte käsitleti viimasel kontrollvisiidil tsenseerituna, kuna täpne surmaaeg pole teada. RT, neerusiirdamine

DSA-de puudumine, hea siirdatud neerufunktsioon ja praktiliselt muutumatu retsipiendist pärinevate T-rakkude osakaal kahel järjestikusel siirdatud patsiendil meie keskusest.

Veelgi enam, isegi kui avaldamise eelarvamusi eiratakse, on selle uuringu statistiline võimsus tolerantsete patsientide ja tavapäraselt siirdatud patsientide erinevuste täpseks hindamiseks piiratud olemasolevate patsientide suhteliselt väikese arvu tõttu.

Kokkuvõtteks võib öelda, et meie varasemast suurema arvu ja pikema järelkontrolliga andmed näitavad, et tolerantsed patsiendid pärast HSCT-d säilitavad oma siirdatud neeru parema funktsiooni kui võrreldavad patsiendid tavapärase immunosupressiooni all. Lisaks oli üldine neerutransplantaadi ja patsiendi elulemus vähemalt võrreldav ja võimaldas analüüsi piiranguid, võib-olla parem kui sobitatud elusdoonori kohort. Need andmed toetavad praegu käimasolevaid jõupingutusi doonori hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamiseks, et parandada tulemusi suuremal arvul neerutransplantaadiga patsientidel.

Cistanchevõib leevendadaneeruhaigus

VIITED

1 Keith DS, Vranic G, Nishio-Lucario. Neerutransplantaadi funktsioon ja vahepealsed tulemused paranesid viimasel kümnendil: Ameerika Ühendriikide neerusiirdamise andmebaasi analüüs. Otsene siirdamine. 2017;3(6):166.

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Pikaajaline neerusiirdamise ellujäämine Ameerika Ühendriikides: kriitiline ümberhindamine. Olen J siirdamine. 2011;11(3):450-462.

3. Pilat N, Wekerle T. Transplantatsioonitaluvus segakimäärsuse kaudu. Nat Rev Nephrol. 2010;6(10):594-605.

4. Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Aktiivselt omandatud taluvus võõrrakkude suhtes. Loodus. 1953; 172 (4379): 603-606.

5. Sayegh MH, Fine NA, Smith JL, Rennke HG, Milford EL, Tilney NL. Immunoloogiline tolerantsus neerude allotransplantaatide suhtes pärast luuüdi siirdamist samadelt doonoritelt. Ann Intern Med. 1991; 114(11):954-955.

6. Jacobsen N, Taaning E, Ladefoged J, Kristensen JK, Pedersen FK. Tolerantsus HLA-B, DR erineva neeru allotransplantaadi suhtes pärast luuüdi siirdamist samalt doonorilt. Lancet. 1994; 343 (8900): 800.

7. Müüjad MT, Deierhoi MH, Curtis JJ jt. Tolerantsus neerusiirdamisel pärast allogeenset luuüdi siirdamist{1}}aastast jälgimist. Siirdamine. 2001;71(11):1681-1683.

8. Ravanan R, Dudley CR, Smith RM, Burton CJ, Lear PA, Unsworth DJ. Nahasiirdamise kasutamine tolerantsuse demonstreerimiseks enne neerusiirdamist ilma immunosupressioonita varasema luuüdi siirdamise retsipiendil. Siirdamine. 2005;79(3):375-376.

9. Tanaka T, Ishida H, Shirakawa H, Amano H, Nishida H, Tanabe K. Neeru siirdamine pärast müeloablatiivset ja mittemüeloablatiivset hematopoeetiliste rakkude siirdamist samalt doonorilt. Int J Urol. 2007;14(11):1044-1045.

10. Hamawi K, De Magalhaes-Silverman M, Bertolatus JA. Neeru siirdamise tagajärjed pärast luuüdi siirdamist. Olen J siirdamine. 2003;3(3):301-305.

11. Alvarez S, Boltansky A, Alfaro J jt. Mittereageerimine neerutransplantaadile pärast täielikult sobitatud allogeenset luuüdi siirdamist kombineerituna väikeses annuses takroliimusraviga: juhtumiaruanne. Transpl Proc. 2011;43(6):2344-2346.

12. Helg C, Chapuis B, Bolle JF jt. Neeru siirdamine ilma immunosupressioonita allogeense luuüdi siirdamise põhjustatud taluvuseta peremeesorganismis. Siirdamine. 1994;58(12):1420-1422.

13. Sorteeri JM, Koerper MA, Portale AA, Potter D, DeSantis K, Cowan M. Neeru siirdamine ilma kroonilise immunosupressioonita pärast T-rakkude ammendunud, HLA-ga mittesobivat luuüdi siirdamist. Siirdamine. 1995;59(11):1633-1635.

14. Butcher JA, Hariharan S, Adams MB, Johnson CP, Roza AM, Cohen EP. Neeru siirdamine lõppstaadiumis neeruhaiguse korral pärast luuüdi siirdamist: aruanne kuue juhtumi kohta koos immunosupressiooniga ja ilma. Clini siirdamine. 1999;13(4):330-335.

15. Fangmann J, Kathrin Al-Ali H, Sack U jt. Neeru siirdamine samalt doonorilt ilma säilitava immuunsupressioonita pärast eelnevat vereloome tüvirakkude siirdamist. Am J Transplant.2011;11(1):156-162.

16. Vondran FW, Eiermann T, Thaiss F, Schwenzer R, Nashan B, Koch M. In vitro ja in vivo tõend taluvuse kohta sama doonori kaheastmelise haploidentilise luuüdi ja neeru siirdamise järel. Siirdamine. 2012;93(6):e23‐e25.

17. Garrouste C, Socie G, Heng AE. Neeru siirdamine pärast eelmist vereloome tüvirakkude siirdamist: vajadus immunosupressiivse ravi järele? Transpl Int. 2014;27(9):e92‐e93.

18. Younge J, Duffner UA, Bunchman T, Abdel-Mageed A. Kümneaastane jälgimine patsiendile pärast sobitatud doonori luuüdi siirdamist, millele järgnes sama doonori neerusiirdamine: normaalne neerufunktsioon ilma immunosupressioonita. Siirdamine. 2015;99(9):e162.

19. Schwarz C, Lawitschka A, Bohmig GA jt. Neeru siirdamine ainult kortikosteroididega pärast haploidentilist HSCT-d samalt doonorilt. Siirdamine. 2016;100(10):2219-2221.

20. Beitinjaneh A, Burns LJ, Majhail NS. Tahkete elundite siirdamine vereloomerakkude siirdamise ellujäänutel: ühe asutuse juhtumite seeria ja kirjanduse ülevaade. Clini siirdamine. 2010;24(4): E94-E102.

21. Knuppel E, Medinger M, Stehle G jt. Haploidentiline hematopoeetiline luuüdi siirdamine, millele järgneb elusa neeru siirdamine samalt doonorilt sirprakulise haigusega patsiendil, kellel on lõppstaadiumis neerupuudulikkus. Ann Hematol. 2017;96(4):703-705.

22. Dey B, Sykes M, Spitzer TR. Nii luuüdi kui ka tahkete elundite siirdamise saajate tulemused. Ülevaade. Meditsiin (Baltimore). 1998;77(5):355-369.

23. Sharma A, Armstrong AE, Posner MP jt. Siiriku-peremehe vastu haigus pärast tahke elundi siirdamist: ühe keskuse kogemus ja kirjanduse ülevaade. Anni siirdamine. 2012;17(4):133-139.

24. Koenecke C, Hertenstein B, Schetelig J et al. Tahkete elundite siirdamine pärast allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist: EBMT retrospektiivne, mitmekeskuseline uuring. Olen J siirdamine. 2010;10(8):1897-1906

25. Heinze G, Kainz A, Hörl WH, Oberbauer R. Neerutransplantaadi retsipientide suremus, kellele manustati erütropoetiini hemoglobiini kontsentratsiooni suurendamiseks: kohordiuuring. BMJ. 2009;339:b4018.

26. Ashby VB, Leichtman AB, Rees MA jt. Neerutransplantaadi ellujäämise kalkulaator, mis arvestab vanuse, soo, HLA ja keha suuruse mittevastavust. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(7):1148-1160.

27. Massie AB, Leanza J, Fahmy LM jt. Elusdoonori neerusiirdamise riskiindeks. Olen J siirdamine. 2016;16(7):2077-2084.

28. Milner J, Melcher ML, Lee B jt. HLA sobitamine trumpab üle doonori vanuse: doonori ja retsipiendi sidumise omadused, mis mõjutavad elusdoonori neerusiirdamise pikaajalist edu paaris neeruvahetuse ajastul. Otsene siirdamine. 2016;2(7):e85.

29. Uno H, Cai T, Pencina MJ, D'Agostino RB, Wei LJ. C-statistika kohta tsenseeritud ellujäämisandmetega riskide prognoosimise protseduuride üldise adekvaatsuse hindamiseks. Stat Med. 2011;30(10):1105-1117.

30. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O'Connell PJ, Allen RD, Chapman JR. Kroonilise allografti nefropaatia loomulik ajalugu. N Engl J Med. 2003;349(24):2326-2333.

31. Wiebe C, Nevins TE, Robiner WN, Thomas W, Matas AJ, Nickerson PW. II klassi HLA epitoobi mittevastavuse ja mittejärgimise sünergistlik mõju ägedale äratõukereaktsioonile ja transplantaadi ellujäämisele. Olen J siirdamine. 2015;15(8):2197-2202.

32. Nankivell BJ, Kuypers DR. Kroonilise neeru allotransplantaadi kaotuse diagnoosimine ja ennetamine. Lancet. 2011;378(9800):1428-1437.

33. Gaston RS, Fieberg A, Hunsicker L jt. Hiline transplantaadi ebaõnnestumine pärast neerusiirdamist hiliste ja varajaste sündmuste tagajärjel. Olen J siirdamine. 2017;18:1158-1167.

34. Kawai T, Sachs DH, Sprangers B jt. Pikaajalised tulemused kombineeritud HLA-ga sobimatu neeru ja luuüdi siirdamise saajate puhul ilma säilitava immunosupressioonita. Olen J siirdamine. 2014;14(7):1599-1611.

35. Leventhal J, Abecassis M, Miller J et al. Tolerantsuse esilekutsumine HLA erineva elusdoonori neerusiirdamise korral doonori tüvirakkude infusiooni teel: vastupidav kimäärsus ennustab tulemust. Siirdamine. 2013;95(1):169-176.

36. Scandling JD, Busque S, Shizuru JA jt. Kimäärsus, siiriku ellujäämine ja immunosupressiivsete ravimite ärajätmine HLA-ga sobitatud ja sobimatutel patsientidel pärast elusdoonori neeru ja vereloomerakkude siirdamist. Olen J siirdamine. 2015;15(3):695-704.

37. Mahr B, Granofszky N, Muckenhuber M, Wekerle T. Transplantation tolerance through hematopoietic chimerism: progress and challenges for kliinilise translatsiooni. Front Immunol. 2017; 8:1762.

38. Kumar, Allende, KieswichJE jt. Deksametasoon parandab neeruisheemia-reperfusioonikahjustust. J Am Soc Nephrol. 2009;20(11):2412-2425.

39. Cavaille-Coll M, Bala S, Velidedeoglu E jt. FDA seminari kokkuvõte isheemia-reperfusioonikahjustuse kohta neerusiirdamisel. Olen J siirdamine. 2013;13(5):1134-1148.

40. Cohen EP, Lawton CA, Moulder JE, Becker CG, Ash RC. Hilise algusega luuüdi siirdamise nefropaatia kliiniline kulg. Nefron. 1993;64(4):626-635.