Neerude sisemised mehhanismid on renovaskulaarse hüpertensiooni uued sihtmärgidⅡ

Neerude sisemised mehhanismid

Oksüdatiivse stressiga reaktiivsed hapniku liigid (ROS)

Oluliste teiseste sõnumitoojatena mängivad ROS-id neerupatofüsioloogias olulist rolli, kuid kui ROS-id on ülemäärased, võivad need kahjustada antioksüdantide kaitsesüsteemi ja suurendada oksüdatiivset stressi. Isheemiline vigastus kutsub esile oksüdatiivse stressi, mis soodustab lämmastikoksiidi (NO) kustutamist, mis põhjustab mikrovaskulaarse endoteeli düsfunktsiooni, kuna ROS-i arvukus aktiveerib redoks-sõltuvat põletikku ja kasvufaktoreid, vabastades neerude mikrovaskulaarse struktuuri järkjärgulise ümberkujundamise, sealhulgas sisemise paksenemise ja luminaalse ahenemise. Need sillutavad teed glomeruloskleroosi, tubulointerstitsiaalse ja perivaskulaarse fibroosi ning tubulaarse atroofia tekkele, mis soodustab kroonilise RVD neerupuudulikkuse teket ja progresseerumist. Seetõttu algab ROS-i arvukus neerudes varem ja osaleb aktiivselt RVD patofüsioloogilises protsessis.

Klõpsake neeruhaiguse jaoks tsistina

RVD regressioon vähendab oksüdatiivset stressi, parandab antioksüdantide kaitset, suurendab NO biosaadavust, parandab veresoonte funktsiooni ja hüpertensiooni kontrolli ning toetab mitmeastmelisi patofüsioloogilisi kaskaade. Seetõttu on ROS kui üksik või sünergistlik sekkumine RVD jaoks loogiline strateegia, kuid see on eksperimentaalsetes ja kliinilistes tingimustes näidanud erinevaid tulemusi. ROS-i peamised allikad on nikotiinamiidadeniini dinukleotiidfosfaatoksüdaas ja mitokondrid, mis on kõikjal neerudes. ROS-i spetsiifiliste allikate sihtimine võib hõlbustada uudsete ravimeetodite väljatöötamist, mis on suunatud RVD-s esinevatele neerukahjustustele, nagu on arutatud järgmistes jaotistes. Kuna aga ROS-i vähendamine võib osaliselt leevendada neerupuudulikkust, hüpertensiooni, mikrovaskulaarset remodelleerumist, põletikku ja fibrootilist aktiivsust RVD-s, on nende allikaid ravimite sihtmärkidena raske eristada. Seetõttu on neerurakkude/organellide spetsiifilisi antioksüdantseid ühendeid raviainetena vähe ja need vajavad täiendavat uurimist.

põletik

Neerupõletik mängib olulist rolli RVD patogeneesis ning sellel on negatiivne mõju neerudele ja teistele organitele. Rottidel põhjustas 2-neeru 1 kinnitumine interstitsiaalse lümfotsüütide ja makrofaagide infiltratsiooni. Põletikueelsed tsütokiinid ekspresseeruvad sigade RVD düsfunktsionaalsetes neerudes monotsüütide kemoatraktantvalgu (MCP) -1, tuumafaktori (NF)-κB ja tuumori nekroosifaktorina (TNF)-na. -Kappa B ja TNF- on kõrgenenud, mis on seotud BT-rakkude ja makrofaagide infiltratsiooniga. Samuti näitavad raske RVD-ga patsientide neerubiopsia ja nefrektoomia proovid makrofaagide infiltratsiooni ja fibroosi.

Lisaks näitasid stenoossete sigade ja inimese neerude neeruveenide proovid põletikuliste tsütokiinide kõrgenenud taset, mis ennustasid ägedat neerukahjustust ja neerufunktsiooni kahjustust, ning korreleerusid neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliini tasemetega, peegeldades neerude ja süsteemset põletikku ja isheemiat. Süsteemse C-reaktiivse valgu ja perifeersete leukotsüütide tasemed on samuti kõrgenenud ja seotud südame isheemiatõve ja suremuse kõrgema tasemega. Aterosklerootilise RVD-ga sigadel ei suutnud neeruarteri avatuse taastamine vähendada neerupõletikku ega parandada neerufunktsiooni ning põletikueelse tsütokiini vabanemine oli pöördvõrdelises korrelatsioonis neerufunktsiooni taastumisega, rõhutades põletiku domineerivat rolli RVD-s. Samamoodi ei muuda arteriaalse verevoolu taastamine RVD-ga patsientidel kudede põletiku ja kahjustuse markereid ega paranda neerufunktsiooni, mis võib osaliselt seletada neeru stentimise piiratud kliinilist kasu.

Tõepoolest, põletikuvastane sekkumine näib olevat efektiivne neerukahjustuse vähendamisel eksperimentaalses RVD-s. Sigadel parandasid MCP-1 inhibiitorid põletikku ja fibroosi ning suurendasid glomerulaarfiltratsiooni kiirust stenoossetes neerudes. Samamoodi säilitab oluliste põletikuvastaste omadustega mesenhümaalsete tüvirakkude (MSC) intrarenaalne infusioon stenoosse neeru struktuuri ja funktsiooni, mis viitab uuele terapeutilisele potentsiaalile põletikuvastaseks sekkumiseks RVD-s.

fibrogeenne rada

Neerude armistumine ja kudede ümberkujunemine on võtmetähtsusega RVD progresseerumisel neerupuudulikkuseks. Progresseeruv glomeruloskleroos, interstitsiaalne fibroos ja tubulaarne atroofia on kroonilises isheemilises neerus tavalised ja on seotud neerupuudulikkuse progresseerumisega. Profibrootilised tegurid, nagu transformeeriv kasvufaktor (TGF)-, koe inhibiitori maatriksi metalloproteinaas (TIMP)-1, positiivne tagasiside TGF- ja MCP-1 signaaliülekande kohta glomerulaarsetes mesangiaalrakkudes, soodustavad ROS-i tootmist ja neeruhaiguse progresseerumist. ja selle inhibeerimine vähendas fibroosi ja atroofiat eksperimentaalses RVD-s. TGF-i ülesreguleerimine on eriti väljendunud poststenootilises neerus, kui veresoonte remodelleerimine on lõppenud. Selle allavoolu vahendaja Smad2/3 tase suureneb pidevalt stenootilistes neerudes ja vallandab interstitsiaalse fibroosi, samas kui TIMP-1 inhibeerib rakuvälise maatriksi lagunemist ja soodustab kollageeni ladestumist ning PAI-1 reguleerib angiotensiin II-vahendatud hüpertensiivset kahjustust. Seetõttu võib nende profibrootiliste kaskaadide sihtimine nõrgendada RVD-s fibroosi ja neerufunktsiooni häireid. Rakuteraapia, mitokondrite kaitseravimid, granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF), MCP-1 inhibiitorid, AKE inhibiitorid/angiotensiin II retseptori blokaatorid, kolmikravi jne on efektiivsed eksperimentaalse RVD stenoosi parandamisel. Fibroos toimib.

ateroskleroos

Aterogeensel protsessil on tugev mõju neerukahjustuse tekkele enne obstruktiivsete kahjustuste teket, kuna aterosklerootiline RVD on progresseeruva ekstrarenaalse vaskulaarhaiguse ja neerupuudulikkuse suhtes vastuvõtlikum kui mitte-aterosklerootiline RVD. Tsirkuleerivad lipiidid ja nende oksüdatsiooniproduktid ladestuvad neerudesse, soodustades glomerulaarset, tubulointerstitsiaalset ja podotsüütide kahjustust, mis põhjustab proteinuuria ja neerufunktsiooni kaotuse. Süsteemne ateroskleroos mõjutab ka veresoone seina ja mikrovaskulaarset ümberkujunemist, kuna sigade RVD-s esinev ateroskleroos soodustab oksüdatiivset stressi, põletikku ja fibroosi, rõhutades lipiidide kõrvalekallete ja ateroskleroosi rolli RVD tekkes. Dünaamilised patofüsioloogilised mõjud. Ateroskleroos mõjutab ka ravi tulemusi. Mitte-aterosklerootiliste stenootiliste sigade neeruarterite revaskulariseerimine parandab neerude verevoolu ja taastab funktsiooni, kuid selle kaitsev toime väheneb märkimisväärselt, kui ateroskleroos on aset leidnud. Täpsemalt, pärast neeru angioplastikat püsivad mikrovaskulaarne harvendamine ja fibroos, mis võib olla aterosklerootilise RVD sageli ebajärjekindlate revaskularisatsiooni tulemuste aluseks. Oluline on see, et need andmed viitavad sellele, et obstruktsioon iseenesest ei ole ainus vigastus ja et aterosklerootilise protsessi vigastuste varajased mehhanismid võivad püsida sõltumata isheemiast, nõudes täiustatud ravistrateegiaid. Tõepoolest, intrarenaalsed rakupõhised või pro-angiogeensed ravimeetodid parandavad neerude taastumist ja hüpertensiooni, ilma vaskulaarse obstruktsiooniga tegelemata, rõhutades stenootilise neeruparenhüümi kahjustuse tähtsust ja pakkudes uusi võimalusi kliiniliseks terapeutiliseks kasutamiseks.

RAAS-i aktiveerimine

Goldblatti teedrajavad katsed, mis näitasid neeruperfusiooni vähenemist koerte neerudes, panid aluse selle lähenemisviisi rakendamisele teistel translatsiooniloomadel, näiteks rottidel ja sigadel. Neid tähelepanekuid toetab see, et RAAS-i blokaad lükkab edasi hüpertensiooni teket, angiotensiin I (AT1) retseptori knockout 2 neeru 1 klipi hiirtel ei ole võimalik hüpertensiooni välja arendada. 2-neeru-1-klambriga mudelis puutub kontralateraalne neer kokku kõrgendatud süsteemse perfusioonirõhuga, mis soodustab natriureetilise peptiidi sekretsiooni, blokeerib reniini vabanemist, pärsib kõrgenenud süsteemset rõhku, säilitab vähenenud perfusiooni ja suurendab reniini vabanemist. stenoosiga neerudes. Oluline on see, et Goldblatti mudel toimib platvormina RVD funktsionaalsete uuringute jaoks, nagu kaptopriili nefrograafia või neeruveenide reniini määramine.

RAAS-i mõjud RVD-le hõlmavad vasokonstriktsiooni ja suurenenud veresoonte resistentsust, naatriumipeetust ja aldosterooni vabanemist. Lisaks aitab angiotensiin II kaasa neerude veresoonte ümberkujunemisele, põletikule ja fibroosile ning sihtorganite kahjustustele (nt vasaku vatsakese hüpertroofia). Seetõttu võivad RAAS-i modulaatorid (nt AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori blokaatorid) saavutada mitmetasandilise neerukaitse, moduleerides neerukahjustuse mitmeid aspekte.

mikrovaskulaarne haigus

Terved neerukapillaarid on neerufunktsiooni ja toitumise seisukohalt üliolulised. Uuringud on näidanud, et neerude mikroveresoonkonna (peamiselt ajukoores) düsfunktsioon ja ümberkujunemine eelneb neeruarterite ilmsetele obstruktiivsetele kahjustustele, toetades mikrovaskulaarseid vigastusi, mis on RVD peamine patofüsioloogiline tunnus. Obstruktiivsed kahjustused omakorda süvendavad mikrovaskulaarseid haigusi, kiirendades väikeste veresoonte ümberkujunemist ja kadu mitte ainult ajukoores, vaid ka medullas. Sigade RVD põhjustab stenootilist neerukoore ja medullaarsete mikroveresoonte tihedust, mis väheneb (joonis 1), mõjutades sõltuvalt nende suurusest interlobulaarset, aferentset, eferentset, glomerulaarset või peritubulaarset veresoonkonda. Kuigi mikroveresooned suudavad säilitada neerufunktsiooni RVD varases staadiumis, võib oksüdatiivse stressi, põletiku ja fibroosi samaaegne progresseerumine kahjustada nende funktsiooni, morfoloogiat ja paranemist. Stenoos on väikeste intrarenaalsete veresoonte kvantiteedi ja kvaliteedi halvenemine, mis väljendub ebaküpsetes ja lekkivates veresoontes, millel on ebanormaalne morfoloogia ja suurenenud käänulisus, rõhutades, et progresseeruv mikrovaskulaarne haigus on neerude hemodünaamika, filtreerimise ja võib-olla ka tubulaarse olulise määraja tagajärg. funktsionaalsust. Eksperimentaalne RVD on seotud angiogeensete tegurite, nagu veresoonte endoteelirakkude ja hepatotsüütide kasvufaktori, vähenenud ekspressiooniga neerudes. Kuid nende lisamine hoiab ära ja pöörab tagasi mikrovaskulaarseid kahjustusi ning taastab stenoosse neerufunktsiooni. Veelgi enam, sigade RVD-s esinev mikrovaskulaarne kadu on neeruarteri stentimise järel seotud kehva neerufunktsiooni tulemustega ja seda võib leevendada sünergistlikult sihitud pro-angiogeense sekkumisega. Tõepoolest, ekstrakortikaalsete mikroveresoonte kadu on seotud neerude jääkfunktsiooniga pärast neeruarteri revaskularisatsiooni, toetades ideed, et neerude mikroveresoonkonna pöördumatud muutused võivad samuti kahjustada reaktsiooni neeruravile.

Kuidas Cistanche ravib neeruhaigust?

Cistancheon traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud erinevate terviseseisundite, sealhulgas neeruhaiguste raviks. See on saadud kuivatatud vartestCistancheDeserticola, taim, mis pärineb Hiina ja Mongoolia kõrbetest. Tistanche peamised aktiivsed komponendid onfenüületanoidglükosiidid, ehhinakosiidjaakteosiid, millel on leitud olevat kasulik mõju neerude tervisele.

Neeruhaigus, tuntud ka kui neeruhaigus, viitab seisundile, mille korral neerud ei tööta korralikult. Selle tulemuseks võib olla jääkainete ja toksiinide kogunemine kehasse, mis toob kaasa mitmesuguseid sümptomeid ja tüsistusi. Cistanche võib aidata neeruhaigust ravida mitme mehhanismi kaudu.

Esiteks on leitud, et tsistanche'il on diureetilised omadused, mis tähendab, et see võib suurendada uriini tootmist ja aidata organismist jääkaineid eemaldada. See võib aidata leevendada neerude koormust ja vältida toksiinide kogunemist. Soodustades diureesi, võib tsistanš aidata ka vähendada kõrget vererõhku, mis on neeruhaiguse tavaline tüsistus.

Lisaks on näidatud, et tsitanche'il on antioksüdantne toime. Oksüdatiivne stress, mis on põhjustatud tasakaalustamatusest vabade radikaalide tootmise ja organismi antioksüdantide kaitse vahel, mängib võtmerolli neeruhaiguse progresseerumisel. Need aitavad neutraliseerida vabu radikaale ja vähendada oksüdatiivset stressi, kaitstes seeläbi neere kahjustuste eest. Tistanche'is leiduvad fenüületanoidglükosiidid on olnud eriti tõhusad vabade radikaalide eemaldamisel ja lipiidide peroksüdatsiooni pärssimisel.

Lisaks on leitud, et tsitanche'il on põletikuvastane toime. Põletik on veel üks võtmetegur neeruhaiguse arengus ja progresseerumises. Cistanche'i põletikuvastased omadused aitavad vähendada põletikueelsete tsütokiinide tootmist ja pärsivad põletiku kohustuslike radade aktiveerumist, leevendades seega põletikku neerudes.

Lisaks on näidatud, et tsistanche'il on immunomoduleeriv toime. Neeruhaiguste korral võib immuunsüsteem olla reguleerimata, mis põhjustab liigset põletikku ja koekahjustusi. Cistanche aitab reguleerida immuunvastust, moduleerides immuunrakkude, näiteks T-rakkude ja makrofaagide tootmist ja aktiivsust. See immuunregulatsioon aitab vähendada põletikku ja vältida edasist neerukahjustust.

Lisaks on leitud, et tsistanš parandab neerufunktsiooni, soodustades neerutorude regenereerimist rakkudega. Neeru torukujulised epiteelirakud mängivad olulist rolli jääkainete ja elektrolüütide filtreerimisel ja reabsorptsioonil. Neeruhaiguse korral võivad need rakud kahjustuda, mis võib kahjustada neerufunktsiooni. Cistanche'i võime soodustada nende rakkude taastumist aitab taastada õiget neerufunktsiooni ja parandada üldist neerude tervist.

Lisaks nendele otsestele mõjudele neerudele on leitud, et tsitanche'il on kasulik mõju ka teistele keha organitele ja süsteemidele. See terviklik lähenemine tervisele on eriti oluline neeruhaiguste korral, kuna see seisund mõjutab sageli mitut elundit ja süsteemi. che on näidanud, et sellel on kaitsev toime maksale, südamele ja veresoontele, mida tavaliselt mõjutavad neeruhaigused. Edendades nende organite tervist, aitab tsistanche parandada üldist neerufunktsiooni ja vältida edasisi tüsistusi.

Kokkuvõtteks võib öelda, et cistanche on traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud neeruhaiguste raviks. Selle aktiivsetel komponentidel on diureetikum, antioksüdant, põletikuvastane, immunomoduleeriv ja taastav toime, mis aitab parandada neerufunktsiooni ja kaitsta neere edasiste kahjustuste eest. , cistanche'il on kasulik mõju teistele organitele ja süsteemidele, mistõttu on see terviklik lähenemisviis neeruhaiguste ravis.