Tsüstatiin C paremus kreatiniinist ägeda neerukahjustuse varaseks diagnoosimiseks laste ägeda lümfoblastse leukeemia / lümfoblastse lümfoomi korral

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Takashi Yamazoe et al

Täpne esinemissagedusäge neerukahjustus (AKI)Ägeda lümfoblastse leukeemia (ALL) / lümfoblastse lümfoomi (LBL) keemiaravi ajal ei ole teada. Lisaks on lapseea vähist ellujäänutel AKI-kroonilise haiguse ohtneerudhaigusüleminek. Seega on AKI varajane diagnoosimine ülioluline. Selle uuringu eesmärk oli selgitada AKI esinemissagedust lastel, kes saavad kemoteraapiat ALL/LBL-i raviks ning võrrelda seerumi tsüstatiin C (CysC) ja kreatiniini (Cr) põhine hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) diagnostiliste meetmetena. Retrospektiivselt analüüsiti andmeid 16 ALL/LBL-ga patsiendi kohta, keda raviti kokku 75 keemiaravi kuuriga. CysC- ja Cr-põhist eGFR-i mõõdeti enne ravi ja kolm korda nädalas ravi ajal. eGFR-i arvutamiseks kasutati Jaapani laste võrrandit. AKI diagnoositi, kui eGFR langes 25% või rohkem kõrgeimast eGFR väärtusest, mis saadi viimase 2 nädala jooksul pärast keemiaravi algust. AKI-d hinnati pediaatrilise riski, vigastuse, ebaõnnestumise, kaotuse, lõppstaadiumis neeruhaiguse skaala alusel. Kõigil patsientidel tekkis keemiaravi ajal AKI; enam kui 90 protsenti juhtudest olid aga kerged ja lõpuks paranesid. Olulisi erinevusi AKI esinemissageduses CysC- ja Cr-põhise eGFR vahel ei leitud (p=0.104). Mediaanaeg AKI diagnoosimiseni oli CysC-põhise eGFR-i puhul oluliselt lühem kui Cr-põhise eGFR-i puhul (8 vs. 17 päeva, p < 0,001).="" selles="" uuringus="" võis="" kõigil="" lastel="" all/lbl-ga="" patsientidel="" ravi="" ajal="" tekkida="" kerge="" aki.="" cysc-põhine="" egfr="" on="" aki="" varajaseks="" diagnoosimiseks="" tõhusam="" meede="" kui="" cr-põhine="">

Märksõnad: äge neerukahjustus;äge lümfoblastne leukeemia; keemiaravi; kreatiniin; tsüstatiin C

Sissejuhatus

Äge neerukahjustus (AKI)on üks tõsisemaid kaasnevaid haigusi, mis on seotud leukeemia raviga, kuna see suurendab suremust. Täiskasvanute leukeemia (äge müeloidne leukeemia ja kõrge riskiga müelodüsplastiline sündroom) korral tekib AKI kolmandikul keemiaravi saavatest patsientidest ja nende patsientide suremus suureneb viiekordselt (Lahoti et al. 2010). Kuid nii täiskasvanute kui ka lapseea ägeda lümfoblastse leukeemia (ALL) korral ei ole AKI esinemissagedus keemiaravi ajal teada, välja arvatud need, mis on seotud kasvaja lüüsi sündroomiga või on seotud spetsiifiliste kemoterapeutiliste režiimidega, nagu metotreksaat (Perazella 1999), tsisplatiin (Pabla ja Dong). 2008) ja ifosfamiid (Ciarimboli et al. 2011).

AKI on kroonilise edasise arengu riskitegurneerudhaigus(CKD), seisund, mida iseloomustab progresseeruv neerufunktsiooni kaotus. Childhood Cancer Survivor Study varasemate aruannete kohaselt on kroonilise neeruhaiguse esinemissagedus lapseea vähist ellujäänute seas 2,4 protsenti kuni 32 protsenti (Kooijmans et al. 2019). Seega on AKI varajasel diagnoosimisel ja ravil ALL keemiaravi ajal, mis võib vähendada AKI-CKD ülemineku riski, kliiniline tähtsus.

Kuigi seerumi kreatiniini (Cr) kasutatakse laialdaselt AKI diagnoosimiseks, mõjutavad seda mitmed muud tegurid pealeneeru-funktsiooni, kaasa arvatudseks, vanus ja lihasmass (Kellum et al. 2013). Tsüstatiin C (CysC), mida ülalnimetatud tegurid ei mõjuta (Laterza et al. 2002), võib potentsiaalselt olla sobivam ja tundlikum laste neerufunktsiooni hindamiseks (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et al. 2017).

Selles uuringus püüdsime selgitada AKI esinemissagedust laste ALL/lümfoblastilise lümfoomi (LBL) korral keemiaravi ajal ja võrrelda CysC-põhise hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) efektiivsust Cr-põhise eGFR-iga AKI ALL/LBL ravi ajal.

Cistanche neerukahjustuse korral

Materjalid ja meetodid

Eetiline kinnitus ja nõusolek osaleda

Kõik selles uuringus läbiviidud protseduurid olid kooskõlas uuringuid läbi viinud institutsionaalse uurimiskomisjoni (Kansai Medical University; nr 2019288) eetiliste standarditega ning 1964. aasta Helsingi deklaratsiooni ja selle hilisemate muudatuste või võrreldavate eetikastandarditega. Autorid ei teinud selles uuringus loomadega katseid.

Osalejad ja proovide kogumine

Kaasati 14 ALL-i patsienti ja kaks LBL-i patsienti vanuses 2-18 aastat, keda raviti Kansai Medical University Hospital pediaatriaosakonnas 2016. aasta veebruarist 2020. aasta juulini. Ühelgi osalejal ei ilmnenud diagnoosimisel kasvaja lüüsi sündroomi või blastse infiltratsiooni tõttu kõrgenenud Cr või CysC. Patsiendid said kokku 75 keemiaravi kuuri. Seerumi CysC ja Cr tasemeid mõõdeti eGFR (vastavalt CysC-põhine eGFR ja Cr-põhine eGFR) arvutamiseks (Uemura et al. 2014a, b) enne iga keemiaravi kuuri ja kolm korda nädalas selle ajal. Toimus 14 sisseelamiskursust, 12 varajase konsolideerimise kursust, 25 konsolideerimiskursust ja 24 re-induktsioonikursust (tabel 1). Need kemoteraapiad hõlmasid tsüklofosfamiidi, tsütarabiini, dasatiniibi, daunorubitsiini, doksorubitsiini, etoposiidi, ifosfamiidi, L-asparaginaasi, merkaptopuriini, metotreksaati, pirarubitsiini, vinkristiini ja vindesiini. Patsiente raviti vastavalt Jaapani pediaatrilise leukeemia / lümfoomi uuringurühma protokollile.

AKI hinnang

AKI diagnoositi, kui eGFR langes 25 protsenti või rohkem kõrgeimast eGFR väärtusest, mis saadi viimase 2 nädala jooksul pärast keemiaravi algust. AKI hinnati pediaatrilise riski, vigastuse, puudulikkuse, kaotuse, lõppstaadiumis neeruhaiguse skaala (pRIFLE) alusel (Akcan-Arikan et al. 2007), nagu on näidatud tabelis 2, kuigi uriinierituse vähendamist selles ei rakendatud. Uuring. AKI diagnoosimiseks kasutati CysC- ja Cr-põhist eGFR-i sõltumatult ning diagnoose võrreldi AKI esinemissageduse, raskusastme ja päevade osas kuni AKI diagnoosimiseni iga ravikuuri algusest.

Pikaajaline jälgimine

Pikaajaliste neerukahjustuste, näiteks kroonilise neeruhaiguse arengu hindamiseks jälgiti kuni 2021. aasta märtsini CysC-põhist eGFR-i uriini- ja vereanalüüsidega. CKD hinnati peamiselt kasutadesNeerHaigus: Globaalsete tulemuste parandamise (KDIGO) määratlus: kas madal eGFR (eGFR < 90 ml/min/1,73 m2) või proteinuuria (valk, mis on suurem või võrdne 1 pluss uriinimõõtevarda järgi) (Neeruhaigus: Globaalsete tulemuste parandamine (KDIGO) CKD töörühm 2013)

Statistilised meetodid

Andmed soo, vanuse, leukeemia tüübi, riski, kursuste arvu, raviannuse ja kestuse kohta eraldati meditsiinilistest dokumentidest. Andmete analüüsiks kasutati Mann-Whitney U testi või hii-ruut testi ja p < 0.05="" peeti="" oluliseks.="" tulemuste="" kontrollimiseks="" viidi="" läbi="" post="" hoc="" võimsusanalüüs="" olulisuse="" tasemega="" 0,05,="" kasutades="" g*power="" versiooni="" 3.1.9.4="" (heinrich-heine="" ülikool,="" düsseldorf,="" saksamaa)="" (faul="" et="" al.="">

Tabel 1. Patsiendi kliinilised omadused ja ägedate haiguste esinemissagedusneerudvigastus(AKI)

I, induktsioon; EK, varane konsolideerimine; C, konsolideerimine; R, reinduktsioon; KÕIK, äge lümfoblastne leukeemia; Ph, Philadelphia kromosoom; AKI, ägeneerudvigastus; KMI, kehamassiindeks; Cr, kreatiniin; CysC, tsüstatiin C; IQR, interkvartiilne vahemik; LBL, lümfoblastiline lümfoom. *CysC-põhise eGFR-iga diagnoositud AKI episoodide arv; †Cr-põhise eGFR-iga diagnoositud AKI episoodide arv; ‡ Nii CysC-põhise eGFR-i kui ka Cr-põhise eGFR-iga diagnoositud AKI episoodide arv.

Tabel 2. Pediaatrilise riski, vigastuse, ebaõnnestumise, kaotuse, lõppstaadiumis neeruhaiguse skaala (pRIFLE) klassifikatsioon

eGFR, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus. Kohandatud "Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Modified RIFLE kriteeriumid kriitiliselt haigetel lastel, kellel on ägeneerudvigastus. Kidney Int., 71, 1028-1035." Rahvusvahelise Nefroloogiaühingu loal

Tulemused

AKI esinemissagedus ja raskusaste

Uurisime 16 isikut, kes läbisid kokku 75 keemiaravi kuuri. Neist 12 olid mehed ja keskmine vanus oli 9,4 aastat, interkvartiilne vahemik (IQR) oli 7,2–13,1 aastat. Keskmine pikkus oli 132,5 cm (IQR, 117,8–153,4 cm) ja keskmine kehakaal 28,7 kg (IQR, 19,1–42,4 kg). Kehamassiindeks oli 16,3 (IQR, 15,7 kuni 18,4) kg/m2. Jaapani kasvustandarditel (Isojima et al. 2{{30}}16) põhinevad pikkuse ja kaalu keskmised Z-skoorid olid −0,3 (IQR, −1.{{36) }} kuni 0,5) ja -0,6 (IQR, -1,1 kuni 0,3) (tabel 1).

Nagu on näidatud tabelis 3, tekkis kõigil 16 patsiendil kemoteraapia ajal AKI (esinemissagedus 100 protsenti) ja nad lõpuks paranesid. 75 kuuri jooksul diagnoositi AKI CysC-põhise eGFR abil 58 kuuri puhul (77 protsenti: "risk" 72 protsenti, "vigastus" 4.{21}} protsenti, "ebaõnnestumine" 1,3 protsenti, "kaotus" 0 protsenti). ja 49 kursusel Cr-põhise eGFR-i järgi (65 protsenti : "Risk" 61 protsenti, "Vigastus" 2,7 protsenti, "Ebaõnnestumine" 1,3 protsenti, "Kaotus" 0 protsenti). AKI diagnoositi 42 kuuri jooksul nii CysC-põhise eGFR-i kui ka Cr-põhise eGFR-iga (56 protsenti), kuigi ühelgi ei tekkinud keemiaravi ajal kasvaja lüüsi sündroomi.

Kuna glükokortikoidid võivad mõjutada seerumi CysC taset (Bardi et al. 2010; Nakamura jt 2018; Cimerman jt 2000), võrreldi CysC-põhise eGFR-i põhjal AKI esinemissagedust glükokortikoidravi staatusega. AKI esinemissageduses olulisi erinevusi ei leitud: 77,4 protsenti keemiaravi ajal glükokortikoididega ja 77,3 protsenti keemiaravi ajal ilma glükokortikoidideta. AKI esinemissagedus keemiaravi kuuri tüübi järgi on näidatud tabelis 4. AKI esines sageli konsolideerimiskuurid, mis sisaldasid metotreksaati. AKI tuvastati 24-s 25-st konsolideerimiskursusest (96 protsenti), mis põhinesid CysC-põhisel eGFR-il, ja 22-l 25-st konsolideerimiskursustest (88 protsenti), mis põhinesid Cr-põhisel eGFR-il (tabel 4).

23 kursuse puhul leiti lahknevus CysC-põhise eGFR-i ja Cr-põhise eGFR-i diagnoositud AKI esinemissageduse osas: 7 kursusel diagnoositi AKI ainult Cr-põhise eGFR-i järgi, samas kui 16-l kursusel diagnoositi AKI-d ainult CysC-ga. põhineb eGFR-il (tabel 3). Siiski ei täheldatud olulist erinevust AKI esinemissageduses olenemata sellest, kas diagnoosimiseks kasutati CysC-põhist eGFR-i või Cr-põhist eGFR-i (p=0.104).

Päevad AKI alguseni

Veelgi enam, 42 kursuse puhul, kus AKI diagnoositi nii CysC- kui ka Cr-põhise eGFR-iga, võrdlesime päevade arvu iga ravikuuri algusest AKI diagnoosimiseni. Mediaanaeg AKI diagnoosimiseni oli CysC-põhise eGFR-i puhul oluliselt lühem (8 päeva [IQR, 4 kuni 21 päeva]) kui Cr-põhise eGFR-i puhul (17 päeva [IQR, 10 kuni 31 päeva]), p < 0,001)="" (joonis="" 1).="" 42="" kursuse="" hulgas,="" mille="" käigus="" aki="" arenes,="" toimusid="" cysc-="" ja="" cr-põhise="" egfr-i="" vähenemise="" määras="" järjestikused="" muutused="" kahe="" nädala="" jooksul="" alates="" keemiaravi="" algusest="" (joonis="" 2).="" cysc-põhine="" egfr="" näitas="" varasemat="" langust="" kui="" cr-põhine="">

Pikaajaline jälgimine

16 patsiendist 13 jälgiti 2021. aasta märtsini. Kolm patsienti jäid pärast kaugemasse kohta kolimist jälgimise tõttu kaduma. Jälgimisperiood pärast taasinduktsioonravi oli vahemikus 18 kuni 57 kuud (mediaan, 29 kuud; IQR, 18-45 kuud). Ühelgi patsiendil ei esinenud märkimisväärset proteinuuriat ega CysC-põhine eGFR < 90="" ml/min/1,73="">

Cistanche neerufunktsiooni jaoks

Post hoc võimsuse analüüs

Post hoc võimsuse analüüs viidi läbi, kasutades G*Power 3.1.9.4 (Heinrich-Heine ülikool, Düsseldorf, Saksamaa), et hinnata AKI diagnoosimise aja esmast tulemust (Faul et al. 200 7). Meie andmete efekti suurus oli {{10}}.609. Kui olulisuse tasemeks määrati 0,05, oli võimsus 0,855, mis oli suurem kui 0,80. Seetõttu kinnitas analüüs, et valimi suurus oli statistilise analüüsi jaoks piisavalt suur (Cohen 1992).

Tabel 3. Ägeda esinemissagedusneerudvigastus(AKI) laste ägeda lümfoblastse leukeemia/lümfoblastse lümfoomi (ALL/LBL) keemiaravi kursuste ajal

AKI, ägeneerudvigastus; CysC, tsüstatiin C; Cr, kreatiniin; eGFR, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus; ESRD, lõppstaadiumis neeruhaigus.

Tabel 4. Ägeda esinemissagedusneerudvigastus(AKI) keemiaravi tüübi ja raviskeemi järgi laste ägeda lümfoblastse leukeemia / lümfoblastilise lümfoomi (ALL/LBL) korral.

AKI, ägeneerudvigastus; CysC, tsüstatiin C; Cr, kreatiniin; eGFR, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus; ESRD, lõppstaadiumis neeruhaigus.

Joonis 1. Keemiaravi algusest ägeda neerukahjustuse (AKI) diagnoosimiseni kulunud päevade võrdlus. Keskmine päevade arv AKI-ni (vähem kui 25 protsenti CysC-põhise eGFR-i vähenemisest) oli 8 päeva (kvartiilidevaheline vahemik, 4–21 päeva), võrreldes 17 päevaga (kvartiilidevaheline vahemik, 10 kuni 31 päevani) Cr-põhises eGFR-is (p < 0,001).="" kastide="" horisontaalsed="" jooned="" tähistavad="" mediaanväärtusi="" ning="" kastide="" alumine="" ja="" ülemine="" ala="" tähistavad="" vastavalt="" 25.="" ja="" 75.="" protsentiili.="" vertikaalsed="" jooned="" ulatuvad="" kastist="" 5.="" ja="" 95.="" protsentiilini.="">äge neerukahjustus; Cr, kreatiniin; CysC, tsüstatiin C; eGFR, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus.

Arutelu Meie uuring näitas, et iga patsient koges AKI-d vähemalt korra ALL/LBL-ravi ajal ja AKI-d diagnoositi 77 protsendil kõigist keemiaravi kursustest, kasutades CysC-põhist eGFR-i. Ühes uuringus teatati 16,2-protsendilisest esinemissagedusest 831-st patsiendist koosnevas rühmas, kes said keemiaravi ägeda laste ägeda müeloidse leukeemia tõttu (Fisher et al. 2010). Teine aruanne näitas 39-protsendilist AKI esinemissagedust uuringus, milles osales 23 soliidtuumoriga last (McMahon et al. 2018). Meile teadaolevalt ei ole üheski uuringus hinnatud AKI esinemissagedust ALL/LBL-i lastel. Käesolevas uuringus võib AKI esinemissagedus keemiaravi ajal olla suurem kui laste onkoloogide ootused või muud varem teatatud esinemissagedused lastel vähihaigetel. Seda AKI esinemissageduse erinevust võib seletada mitme põhjusega. Esiteks viis neerufunktsiooni sage hindamine pediaatriliste nefroloogide nõuandel, vereanalüüside tegemine vähemalt 3 korda nädalas, tähelepanelikumad vaatlused ja saime diagnoosida isegi väga kerge AKI. Teiseks on varasemates uuringutes kasutatud erinevaid kriteeriume. AKI diagnoosimiseks on mõnedes uuringutes kasutatud neeruhaiguse: globaalsete tulemuste parandamise juhiseid (Sutherland et al. 2015; Meersch jt 2017) või pRIFLE kriteeriume (Sethi jt 2015; Sutherland jt 2015), samas kui teised on kasutanud rahvusvahelise haiguste ja nendega seotud terviseprobleemide statistilise klassifikatsiooni koode (Ko et al. 2018). Kolmandaks võisid tulemusi mõjutada erinevates protokollides kasutatud ravimid. Neljandaks kasutati enamikes uuringutes neerufunktsiooni hindamiseks Cr-põhist eGFR-i (McMahon et al. 2018) ja CysC-põhist eGFR-i kasutati harva (Yong jt 2017; Nakamura jt 2018).

Pediaatriliste vähihaigete diagnoosimise ja ravi paranemine on toonud kaasa vähist ellujäänute arvu suurenemise. Paljudel lapsepõlves vähki üle elanutel tekivad aga vähiravi tulemusena terviseprobleemid aastaid hiljem. Kooijmans et al. (2019) vaatasid läbi varasemad uuringud neerufunktsiooni häirete kohta lapsepõlves vähki ellujäänutel. Nad teatasid, et kroonilise neeruhaiguse levimus on vahemikus 2,4 protsenti kuni 32 protsenti. Teises uuringus teatati, et 1970ndatel ja 1980ndatel ravitud enam kui 10000 lapseea vähist ellujäänutest oli 0,5 protsendil 18 aastat pärast esialgset vähidiagnoosi tekkinud neerupuudulikkus või vajanud dialüüsi. Neil oli üheksa korda suurem risk kui nende õdedel-vendadel, kellel ei olnud vähki (Oeffinger et al. 2006). Keemiaravist põhjustatud AKI-d iseloomustavad mitmed patoloogilised seisundid, nagu podotsütopaatia, äge tubulaarne kahjustus ja kristallnefropaatia (Perazella 2012). Kuigi AKI taastumine, ebakohane kohanemine ja korduvad vigastused võivad enamikul juhtudel põhjustada tubulointerstitsiaalset fibroosi ja glomeruloskleroosi, mille tulemuseks on krooniline neeruhaigus (Venkatachalam jt 2015; Basile jt 2016), näitavad meie leiud, et onkoloogid võisid kerged AKI-d kahe silma vahele jätta. Vähihaiged läbivad tavaliselt mitu keemiaravi kuuri, mis võib põhjustada korduvaid neerukahjustusi ja suurendada kroonilise neeruhaiguse riski. Seetõttu peavad onkoloogid koos nefroloogidega keemiaravi ajal hoolikalt tuvastama isegi kerge AKI.

Cistanche võib parandada neerufunktsiooni

Käesolevas uuringus diagnoositi 75 kuuri jooksul AKI 58 kuuri puhul CysC-põhise eGFR-ga (77 protsenti) ja 49 kuuri puhul Cr-põhise eGFR-iga (65 protsenti). Nendest juhtudest näitas AKI diagnoos head kokkulepet, kasutades kahte hindamismeedet 42 kursusel. Seevastu CysC-põhise eGFR-i ja Cr-põhise eGFR-iga diagnoositud AKI esinemissageduses oli 23 kuuri jooksul lahknevus, kuigi olulist erinevust AKI esinemissageduses ei leitud olenemata sellest, kas CysC-põhine eGFR või Cr-põhine eGFR. kasutati diagnoosimiseks (p=0.104). Soovitame seda lahknevust soodustada järgmised mehhanismid: seitsmest ravikuurist, kus AKI diagnoositi ainult Cr-põhise eGFR-iga, said kuus patsienti (86 protsenti) asparaginaasi vahetult enne AKI väljatöötamist. Kuna asparaginaas võib alandada seerumi CysC taset, pärssides trijodotüroniini taset veres, mis soodustab CysC sekretsiooni silelihastest kasvufaktori beeta 1 transformeerimise kaudu, võib CysC-l põhineva eGFR-i abil hinnatud AKI tähelepanuta jätta, kuna asparaginaasi saavatel patsientidel väheneb seerumi CysC tase ( Ferster jt 1992; Kotajima jt 2010). Samal ajal oli 16 kursusest, millel diagnoositi AKI, kasutades ainult CysC-põhist eGFR-i, enamikul nende kehakaalu kohta negatiivne Z-skoor, mis viitab sellele, et neil oli vähenenud lihasmass. Kuna seerumi Cr taset mõjutab suuresti lihasmass, võis see Cr-põhise eGFR-i põhjal AKI diagnoosimisel põhjustada valenegatiivseid tulemusi. Põhimõtteliselt Rayar et al. (2013) teatasid, et ALL-iga lastel oli diagnoosimise ajal väiksem skeletilihaste mass (keskmine Z-skoor –0,18) kui tervetel lastel.

Joonis 2. CysC-põhise eGFR-i ja Cr-põhise eGFR-i vähenemise määr ägeda neerukahjustusega (AKI) kemoteraapiakursuste ajal. Näidatud on CysC-põhise eGFR-i (pidev joon) ja Cr-põhise eGFR-i (katkendjoon) vähenemise keskmine määr alates keemiaravi algusest 42 AKI-ga kuuri hulgas. Kastide horisontaalsed jooned tähistavad mediaanväärtusi ning kastide alumine ja ülemine ala tähistavad vastavalt 25. ja 75. protsentiili. Vertikaalsed jooned ulatuvad kastist 5. ja 95. protsentiilini. AKI,äge neerukahjustus; Cr, kreatiniin; CysC, tsüstatiin C; eGFR, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus.

Seerumi Cr kasutatakse tavaliselt AKI diagnoosimiseks ja neerufunktsiooni jälgimiseks. Kuid selle tase ei pruugi muutuda enne, kui ligikaudu 50 protsenti neerufunktsioonist on kadunud (Nguyen ja Devarajan 2008). CysC on madala molekulmassiga valk, mida kogu kehas pidevalt toodavad ja sekreteerivad tuumarakud. Seda filtreerivad vabalt glomerulused ning neerude proksimaalsed tuubulid imenduvad täielikult tagasi ja metaboliseeruvad; sellel on pöördkorrelatsioon GFR-iga, mõõdetuna radioisotoopide abil (Coll et al. 2000). Nende bioloogiliste omaduste tõttu võiks CysC olla potentsiaalselt sobivam laste neerufunktsiooni hindamiseks (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki jt 2017). Hiljutine metaanalüüs näitas CysC paremust Cr-st AKI diagnoosimisel (Nakhjavan-Shahraki jt 2017), mis on sobiv alternatiiv nefroloogia traditsioonilistele diagnostilistele meetmetele. Glükokortikoidide manustamine astma ja soliidtuumoritega täiskasvanud patsientidele võib aga suurendada seerumi CysC taset sõltumata neerufunktsioonist, kuigi täpne mehhanism on teadmata (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti jt 2005). CysC-põhise eGFR-i põhjal võib see põhjustada AKI esinemissageduse ekslikult suurenemist. Seevastu on vaidlusi selle üle, kas glükokortikoidid mõjutavad seerumi CysC taset lastel (Bokenkamp et al. 2002; Foster jt 2006; Bokenkamp jt 2007; Bardi jt 2010; Slort jt 2012). Seetõttu võrreldi käesolevas uuringus AKI esinemissagedust eraldi glükokortikoidravi staatuse järgi. Tulemused ei näidanud olulist erinevust kahe režiimi vahel AKI osas: esimene oli 77,4 protsenti ja teine ​​​​77,3 protsenti (tabel 3). Lisaks näitasid järjestikused muutused CysC-põhise eGFR-i vähenemise kiiruses 42 AKI kuuri jooksul, mis hõlmasid 28 glükokortikoidide kuuri, neerufunktsiooni paranemist 12 päeva jooksul, vaatamata pidevale glükokortikoidide manustamisele 2 nädala jooksul. Kokkuvõttes usume, et glükokortikoididel on ebaoluline mõju seerumi CysC tasemele ja CysC-põhisele eGFR-ile ning et meie uuringu tulemused näitavad, et CysC-põhine eGFR on ALL/-ga patsientide neerufunktsiooni hindamisel tundlikum kui Cr-põhine eGFR. LBL. Võrdlesime ka AKI esinemissagedust keemiaravi kuuri tüübi järgi. AKI esines sageli konsolideerimiskursuste ajal, tõenäoliselt suurtes annustes metotreksaadi kasutamise tõttu. Kuigi see ei olnud statistiliselt oluline, tuvastati kõigi nelja kursuse puhul AKI sagedamini, kui defineeriti CysC-põhise eGFR-i ja Cr-põhise eGFR-i abil, mis näitab CysC-põhise eGFR-i kasulikkust AKI diagnoosimisel keemiaravi ajal.

Ehkki nii CysC- kui ka Cr-põhisel eGFR-il on eeliseid ja puudusi, leidsime CysC-põhise eGFR-i eelise Cr-põhise eGFR-i ees AKI varajase diagnoosimise jaoks kemoteraapiat saavatel ALL/LBL-ga lastel. AKI avastamine varases staadiumis võimaldaks asjakohaseid kaitsemeetmeid, et vältida edasist neerukahjustust. Võimalikud ennetavad ravivõimalused, sealhulgas ravimite annuse vähendamine, hüdratsioon, diureetikumide (Horie et al. 2018) ja teiste neerude kaitsvate ravimite manustamine, võivad kaasa aidata tulevase kroonilise neeruhaiguse ennetamisele. Selles uuringus jälgisime patsiente keskmiselt 29 kuud pärast taasinduktsioonikursusi, et kinnitada kroonilise neeruhaiguse arengut; ühelgi patsiendil ei olnud eGFR-i vähenenud. Kuna AKI-ga patsientidel on tulevase kroonilise neeruhaiguse oht, jätkame edasist jälgimist.

Sellel uuringul on mõned piirangud, mida tuleks arvesse võtta. Esiteks, kuna kõik uuringupatsiendid paranesid loomulikult, ei sekkutud AKI-ga tegelemiseks. Vaja on täiendavaid uuringuid, et teha kindlaks, kas taastumist saab kiirendada sekkumiste abil, nagu vähivastaste ainete annuse vähendamine, suuremahuline vedeliku infusioon või leelistamine. Lisaks on vaja tulevasi prospektiivseid uuringuid, et teha kindlaks, kas varajane sekkumine võib vähendada kroonilise neeruhaiguse tekke riski. Teiseks võivad eelnevate ravikuuride ravimitel olla järgnevatel kuuridel jääkmõju. Sellegipoolest, kuna CysC-põhine eGFR mediaan oli iga ravikuuri alguses 160 (IQR, 135–181), usume, et see võimalus on üsna madal. Kolmandaks oli valimi suurus väike. Siiski oli valimi suurus piisav AKI diagnoosimise aja esmase tulemuse hindamiseks. Meie uuringu mõju suurus oli 0, 609, mis on piisav mitteparameetriliste andmete jaoks. Valimi väike suurus piiras täiendavaid üksikasjalikke uuringuid üksikute raviprotokollide või ravimite mõju kohta. Vaja on üksikasjalikumaid uuringuid rohkemate patsientidega.

Kokkuvõtteks tõid meie uuringu tulemused esile kaks olulist AKI-ga seotud aspekti lastel, kes saavad kemoteraapiat ALL/LBL-i raviks. Esiteks näitasime patsientide seas kõrge AKI esinemissageduse võimalust. Kuigi nefrotoksilisus on teatud spetsiifilisi ravimeid kasutava keemiaravi korral hästi teada, ei ole üheski praeguses aruandes hinnatud ALL/LBL-ravist tingitud nefrotoksilisust lastel. Sagedased vaatlused võimaldasid meil tuvastada isegi kerge AKI. Teiseks võimaldas CysC-põhine eGFR diagnoosida AKI varem kui Cr-põhine eGFR. Seetõttu, võttes arvesse CysC-põhise eGFR-i ja Cr-põhise eGFR-i eeliseid ja puudusi lapsepõlve AKI diagnoosimisel keemiaravi ajal, pakume välja sagedase neerufunktsiooni hindamise mõlema meetme abil.

Cistanche võib neere toniseerida

Tänuavaldused

Täname Editage’i (https://www.editage.com) ingliskeelse toimetamise eest.

Autori kaastööd

SA, ST ja KK kavandasid uuringu; TY, SA ja YA kogusid andmeid; TY, SA, YA ja SY analüüsitud andmed; TY, SA, MR ja YA kirjutasid käsikirja; ja SY, TO, TK ja ST andsid tehnilist tuge ja vaatasid käsikirja kriitiliselt üle. KK juhendas kogu õppeprotsessi. Kõik autorid lugesid lõpliku käsikirja läbi ja kiitsid selle heaks.

Huvide konflikt

Autorid ei kinnita huvide konflikti.

Viited

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Muudetud RIFLE kriteeriumid kriitiliselt haigetel ägeda neerukahjustusega lastel. Kidney Int, 71, 1028-1035.

Bardi, E., Dobos, E., Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Kortikosteroidide erinev toime seerumi tsüstatiin C-le trombotsütopeenilise purpura ja leukeemia korral. Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII töörühm (2016) Progresseerumine pärast AKI-d: valesti kohanevate parandusprotsesside mõistmine, et ennustada ja tuvastada ravimeetodeid. J. Am. Soc. Nephrol., 27, 687-697.

Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promootori poolt vahendatud deksametasooniga indutseeritud tsüstatiin C produktsiooni suurenemine HeLa rakkudes. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 55, 617-623.

Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA, Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Kortikosteroidravi mõju neerufunktsiooni madala molekulmassiga valgumarkeritele. Clin. Chem., 53, 2219-2221.

Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ ja Stoffel-Wagner, B. (2002) Kortikosteroidravi mõju seerumi tsüstatiin C ja beeta2-mikroglobuliinide kontsentratsioonidele. Clin. Chem., 48, 1123-1126.

Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S., Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta , R. & Schlatter, E. (2011) Uued vihjed ifosfamiidi poolt indutseeritud nefrotoksilisuse kohta: eelistatud neerude omastamine inimese orgaanilise katiooni transporteri kaudu 2. Mol. Pharm., 8, 270-279.

Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Seerumi tsüstatiin C, tugev tsüsteiini proteinaaside inhibiitor, on astmahaigetel kõrgenenud. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.

Cohen, J. (1992) Võimsuspraimer. Psychol. Bull., 112, 155-159. Coll, E., Botey, A., Alvarez, L., Poch, E., Quinto, L., Saurina, A., Vera, M., Piera, C. & Darnell, A. (2000) Serum cystatin C uue markerina glomerulaarfiltratsiooni kiiruse mitteinvasiivseks hindamiseks ja varajase neerukahjustuse markerina. Olen. J. Kidney Dis., 36, 29-34.

Faul, F., Erdfelder, E., Lang, AG & Buchner, A. (2007) G*Power 3: paindlik statistilise võimsuse analüüsi programm sotsiaal-, käitumis- ja biomeditsiiniteaduste jaoks. Behav. Res. Methods, 39, 175-191.

Ferster, A., Glinoer, D., Van Vliet, G. & Otten, J. (1992) Kilpnäärme funktsioon L-asparaginaasravi ajal ägeda lümfoblastse leukeemiaga lastel: induktsiooni ja hilise intensiivistamise erinevus. Olen. J. Pediatr. Hematool. Oncol., 14, 192-196.

Fisher, BT, Zaoutis, TE, Leckerman, KH, Localio, R. & Aplenc, R. (2010) Neerupuudulikkuse riskifaktorid ägeda müeloidse leukeemiaga lastel: retrospektiivne kohortuuring. Pediatr. Verevähk, 55, 655-661.

Foster, J., Reisman, W., Lepage, N. & Filler, G. (2006) Tavaliselt kasutatavate ravimite mõju tsüstatiin C-st tuletatud glomerulaarfiltratsiooni kiiruse täpsusele. Pediatr. Nephrol., 21, 235-238.

Horie, S., Oya, M., Nangaku, M., Yasuda, Y., Komatsu, Y., Yanagita, M., Kitagawa, Y., Kuwano, H., Nishiyama, H., Ishioka, C., Takaishi, H., Shimodaira, H., Mogi, A., Ando, ​​Y., Matsumoto, K. jt. (2018) Juhised neerukahjustuse raviks vähi keemiaravi ajal 2016. Clin. Exp. Nephrol., 22, 210-244.

Isojima, T., Kato, N., Ito, Y., Kanzaki, S. & Murata, M. (2016) Growth standard charts for Japanese children with mean and standard deviation (SD) values, based on the year 2000 national survey. Clin. Pediatr. Endocrinol., 25, 71-76.

Kellum, JA & Lameire, N.; KDIGO AKI juhiste töörühm (2013) Ägeda neerukahjustuse diagnoosimine, hindamine ja juhtimine: KDIGO kokkuvõte (1. osa). Crit. Hooldus, 17, 204.

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group (2013) KDIGO 2012 kliinilise praktika juhend kroonilise neeruhaiguse hindamiseks ja raviks. Neer Inter. Lisa, 3, 1-150.

Ko, S., Venkatesan, S., Nand, K., Levidiotis, V., Nelson, C. & Janus, E. (2018) Rahvusvaheline haiguste ja seotud terviseprobleemide statistiline klassifikatsioon kodeerimine alahinnab ägeda neeru esinemissagedust ja levimust vigastused ja krooniline neeruhaigus üldarstiabi patsientidel. Intern. Med. J., 48, 310-315.

Kooijmans, EC, Bokenkamp, ​​A., Tjahjadi, NS, Tettero, JM, van Dulmen-den Broeder, E., van der Pal, HJ & Veening, MA (2019) Varased ja hilised kahjulikud neerumõjud pärast lapseea potentsiaalselt nefrotoksilist ravi vähk. Cochrane'i andmebaasisüsteem. Rev., 3, CD008944.

Kotajima, N., Yanagawa, Y., Aoki, T., Tsunekawa, K., Morimura, T., Ogiwara, T., Nara, M. & Murakami, M. (2010) Influence of thyroid hormones and transforming growth factor -beeta1 tsüstatiin C kontsentratsioonidel. J. Int. Med. Res., 38, 1365-1373. Lahoti, A., Kantarjian, H., Salahudeen, AK, Ravandi, F., Cortes, JE, Faderl, S., O'Brien, S., Wierda, W. & Mattiuzzi, GN (2010) Prognoosid ja tulemused äge neerukahjustus ägeda müeloidse leukeemia või kõrge riskiga müelodüsplastilise sündroomiga patsientidel. Vähk, 116, 4063-4068.

Lankisch, P., Wessalowski, R., Maisonneuve, P., Haghgu, M., Hermsen, D. & Kramm, CM (2006) Seerumi tsüstatiin C on sobiv marker neerufunktsiooni rutiinseks jälgimiseks lastel vähihaigetel, eriti väga noorelt. Pediatr. Verevähk, 46, 767-772.

Laterza, OF, Price, CP & Scott, MG (2002) Tsüstatiin C: glomerulaarfiltratsiooni kiiruse täiustatud hindaja? Clin. Chem., 48, 699-707. Manetti, L., Genovesi, M., Pardini, E., Grasso, L., Lupi, I., Linda Morselli, L., Pellegrini, G. & Martino, E. (2005) Early Effects of methylprednisolone infusion on seerum tsüstatiin C raske Gravesi oftalmopaatiaga patsientidel. Clin. Chim. Acta, 356, 227-228.

McMahon, KR, Harel-Sterling, M., Pizzi, M., Huynh, L., Hessey, E. & Zappitelli, M. (2018) Tsisplatiini, karboplatiini või ifosfamiidiga ravitud laste pikaajaline neerude jälgimine : pilootuuring. Pediatr. Nephrol., 33, 2311-2320.

Meersch, M., Schmidt, C., Hoffmeier, A., Van Aken, H., Wempe, C., Gerss, J. & Zarbock, A. (2017) Prevention of cardiac kirurgia-associated AKI by implementing the KDIGO Guidelines biomarkerite abil tuvastatud kõrge riskiga patsientidel: PrevAKI randomiseeritud kontrollitud uuring. Intensiivravi Med., 43, 1551-1561.

Nakamura, N., Watanabe, H., Okamura, K. & Kagami, S. (2018) Neerufunktsiooni hindamine pahaloomuliste kasvajatega Jaapani lastel, kasutades seerumi tsüstatiini CJ Med. Invest., 65, 231-235.

Nakhjavan-Shahraki, B., Yousefifard, M., Ataei, N., Baikpour, M., Ataei, F., Bazargani, B., Abbasi, A., Ghelichkhani, P., Javidilarijani, F. & Hosseini, M. (2017) Tsüstatiin C täpsus laste ägeda neerukahjustuse prognoosimisel; seerumi või uriini tase: kumb toimib paremini? Süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. BMC Nephrol., 18, 120.

Nguyen, MT & Devarajan, P. (2008) Biomarkerid ägeda neerukahjustuse varaseks avastamiseks. Pediatr. Nephrol., 23, 2151- 2157.

Oeffinger, KC, Mertens, AC, Sklar, CA, Kawashima, T., Hudson, MM, Meadows, AT, Friedman, DL, Marina, N., Hobbie, W., Kadan-Lottick, NS, Schwartz, CL, Leisenring , W. & Robison, LL; Lapsepõlve vähi ellujääjate uurimisrühm (2006) Kroonilised terviseseisundid täiskasvanud lapseea vähist ellujäänutel. N. Ingl. J. Med., 355, 1572-1582.

Pabla, N. & Dong, Z. (2008) Tsisplatiini nefrotoksilisus: mehhanismid ja renoprotektiivsed strateegiad. Kidney Int., 73, 994-1007.

Perazella, MA (1999) Kristallidest põhjustatud äge neerupuudulikkus. Olen. J. Med., 106, 459-465. Perazella, MA (2012) Onko-nefroloogia: kemoterapeutiliste ainete neerutoksilisus. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 7, 1713- 1721.

Rayar, M., Webber, CE, Nayiager, T., Sala, A. & Barr, RD (2013) Sarkopeenia ägeda lümfoblastse leukeemiaga lastel. J. Pediatr. Hematool. Oncol., 35, 98-102.

Sethi, SK, Kumar, M., Sharma, R., Bazaz, S. & Kher, V. (2015) Äge neerukahjustus lastel pärast kardiopulmonaalset möödalaskmist: riskifaktorid ja tulemus. India Pediatr., 52, 223-226.

Slort, PR, Ozden, N., Pape, L., Offner, G., Tromp, WF, Wilhelm, AJ & Bokenkamp, ​​A. (2012) Tsüstatiini C ja kreatiniini võrdlemine pediaatrilise ägeda neeru allotransplantaadi düsfunktsiooni diagnoosimisel. Pediatr. Nephrol., 27, 843-849.

Sutherland, SM, Byrnes, JJ, Kothari, M., Longhurst, CA, Dutta, S., Garcia, P. & Goldstein, SL (2015) AKI haiglaravil olevatel lastel: pRIFLE, AKIN ja KDIGO definitsioonide võrdlemine. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 10, 554-561.

Uemura, O., Nagai, T., Ishikura, K., Ito, S., Hataya, H., Gotoh, Y., Fujita, N., Akioka, Y., Kaneko, T. & Honda, M. ( 2014a) Kreatiniinipõhine võrrand glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamiseks kroonilise neeruhaigusega Jaapani lastel ja noorukitel. Clin. Exp. Nephrol., 18, 626-633.

Uemura, O., Nagai, T., Ishikura, K., Ito, S., Hataya, H., Gotoh, Y., Fujita, N., Akioka, Y., Kaneko, T. & Honda, M. ( 2014b) Tsüstatiin C-põhine võrrand glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamiseks Jaapani lastel ja noorukitel. Clin. Exp. Nephrol., 18, 718-725.

Venkatachalam, MA, Weinberg, JM, Kriz, W. & Bidani, AK (2015) Ebaõnnestunud tuubulite taastumine, AKI-CKD üleminek ja neeruhaiguse progresseerumine. J. Am. Soc. Nephrol., 26, 1765- 1776.

Yong, Z., Pei, X., Zhu, B., Yuan, H. & Zhao, W. (2017) Seerumi tsüstatiin C ennustav väärtus ägeda neerukahjustuse korral täiskasvanutel: prospektiivsete kohortuuringute metaanalüüs. Sci. Rep., 7, 41012.