Sool, kuid mitte valgu tarbimine, on seotud haiguse kiirenenud progresseerumisega autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaiguse korral

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Bart J. Kramers1, Iris W. Koorevaar1, Joost PH Drenth2, Johan W. de Fijter3, Antonio Gomes Neto1, Dorien JM Peters4, Priya Vart5, Jack F. Wetzels5, Robert Zietse6, Ron T. Gansevoort1 ja Esther Meijer

1 Groningeni ülikooli meditsiinikeskuse nefroloogia osakond, Groningeni ülikool, Groningen, Holland; 2 Radboudi ülikooli meditsiinikeskuse gastroenteroloogia ja hepatoloogia osakond, Nijmegen, Holland; 3 Leideni ülikooli meditsiinikeskuse nefroloogia osakond, Leiden, Holland; 4 Leideni ülikooli meditsiinikeskuse inimgeneetika osakond, Leiden, Holland; 5 Radboudi ülikooli meditsiinikeskuse nefroloogia osakond, Nijmegen, Holland; ja 6 sisehaiguste osakond, Erasmuse meditsiinikeskus Rotterdam, Rotterdam, Holland

MÄRKSÕNAD:ADPKD; sool; vasopressiin; uurea

Autoriõigus ª 2020, International Society of Nephrology. Väljaandja Elsevier Inc. See on avatud juurdepääsuga artikkel CC BY litsentsi alusel.

Kirjavahetus: Esther Meijer, Polütsüstiliste ekspertiisikeskusNeerHaigused, Groningeni ülikooli meditsiinikeskuse nefroloogia osakond, PO 30.001,9700 RB Groningen, Holland. E-post: B.J.Kramers@umcg.nl Saabunud 14. veebruaril 2020; muudetud 10. aprillil 2020; vastu võetud 30. aprill 2020; avaldatud veebis 10. juunil 2020 Autosomaalse domineeriva polütsüstilise haiguse korralneerudhaigus(ADPKD), on vähe andmeid soola ja valgu tarbimise mõju kohta haiguse progresseerumisele. Siin uurisime nende toitumistegurite seost haiguse progresseerumise kiirusega ADPKD-s ja millised on vahendavad tegurid, analüüsides 589 ADPKD-ga patsiendist koosnevat vaatlusrühma. Soola ja valgu tarbimist hinnati 24-tunniste uriiniproovide põhjal ning plasma kopeptiini kontsentratsiooni mõõdeti vasopressiini asendusainena. Toidu tarbimise seost hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) ja kõrgusega kohandatud neerude kogumahu (htTKV) kasvu iga-aastase muutusega analüüsiti segamudelitega. Oluliste seoste korral viidi läbi vahendusanalüüsid, et selgitada välja võimalikud mehhanismid. Nende patsientide (59 protsenti naisi) keskmine algvanus oli 47 aastat, eGFR 64 ml/min/1,73 m2 ja htTKV mediaan oli 880 ml. Keskmine hinnanguline soola tarbimine oli 9,1 g päevas ja valkude tarbimine 84 g päevas. 4.{17}}-aastase jälgimisperioodi mediaan on eGFR andnud keskmiselt kuus korda ja 24-tunnine uriin on kogunud keskmiselt viis korda. Soola tarbimine oli märkimisväärselt seotud eGFR-i aastase muutusega L{{20}},11 (95-protsendiline usaldusvahemik 0,20 – L0). 02] ml/min/ 1,73 m2) ühe grammi soola kohta, samas kui valgu tarbimine ei olnud (L0,00001 [L0,01–0,01] ml/min/1,73 m2) grammi soola kohta.

valk). Soola tarbimise mõju eGFR-i kaldele vahendas märkimisväärselt plasma kopeptiin (tooranalüüs: 77-protsendiline vahendus ja korrigeeritud analüüs: 45-protsendiline vahendus), kuid mitte süstoolne vererõhk. Seega võib suurem soola, kuid mitte suurem valgu tarbimine olla ADPKD-le kahjulik. Plasma kopeptiini oluline vahendamine viitab sellele, et see toime on peamiselt soolast põhjustatud vasopressiini taseme tõusu tagajärg.

Kroonilisesneerudhaigus(CKD), soovitatakse soola piiramist haiguse progresseerumise aeglustamiseks.1 soola piiramine alandab vererõhku ja võimendab reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) blokaadi renoprotektiivset toimet.2 Toiduvalkude piiramise roll kroonilise neeruhaiguse progresseerumise aeglustamisel on suurem. vastuoluline, kuigi mitmed metaanalüüsid näitavad kasulikku, ehkki väikest mõju.3,4 Autosomaalse domineeriva polütsüstilise haiguse korralneerud haigus(ADPKD) konkreetselt on soola ja valgu tarbimise neerumõjude kohta vähe andmeid.

Polütsüstiliste radioloogiliste kujutiste uuringute konsortsiumisNeer Haigus(CRISP) kohort, vaatlusuuring 241 varases staadiumis haigusega ADPKD-ga patsiendil, seostati suuremat naatriumi eritumist uriiniga (mis viitab suuremale soolatarbimisele) neerumahu kiirema kasvuga. Polütsüstilise HALT-i progresseerumise post hoc analüüsisNeerHaigus(HALT-PKD) uuringus, randomiseeritud kontrollitud uuringus 1044 hilisemas staadiumis ADPKD-ga patsiendil, seostati naatriumi eritumist järsema hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) langusega hilisemas staadiumis ADPKD-ga patsientidel, kuid mitte varajases staadiumis patsientidel. ADPKD.5,6 On oletatud, et seost eGFR langusega võib põhjustada soola piiramine, mis võimendab RAAS-i blokaadi neerude kaitsvat toimet, sarnaselt mitte-ADPKD CKD-ga.6 Alternatiivne selgitus võib olla see, et soola tarbimine põhjustab haiguse progresseerumise kiirenemist ADPKD vasopressiini sekretsiooni stimuleerimise teel. Vasopressiin on teadaolevalt põhjuslikus seoses haiguse progresseerumisega ADPKD korral.7–9 Üks peamisi vasopressiini sekretsiooni tegureid on plasma naatriumikontsentratsioon,10 mis suureneb pärast soola allaneelamist.

Cistanche on neerudele hea

Kuna HALT-PKD uuringus ei mõõdetud uurea eritumist uriiniga, on ebaselge, kas valgu tarbimine oli samuti seotud eGFR langusega.6 Madala valgutarbimise mõju eGFR languse kiirusele on uuritud post hoc analüüsis uuringus Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), kus madala valgusisaldusega dieeti võrreldi tavalise dieediga (uuring A) ja väga madala valgusisaldusega dieeti madala valgusisaldusega dieediga (uuring B). 200 ADPKD-ga patsiendist koosnevas alarühmas ei olnud kummaski alauuringus olulisi erinevusi; kuid uurijad pidasid tulemusi muu hulgas võimsuse puudumise tõttu ebaselgeks.11,12

Arvestades neid nappe ja ebaselgeid andmeid, püüdsime uurida seost soola ja valgu tarbimise ning neerufunktsiooni languse vahel ADPKD-s. Selle eesmärgi saavutamiseks analüüsisime ADPKD-ga patsientide andmeid suures vaatlusrühmas. Samuti püüdsime uurida, kas potentsiaalset seost vahendas vasopressiin või muud potentsiaalsed mehhanismid.

Joonis 1 |Epidemioloogia vaatlusuuringute aruandluse tugevdamine (STROBE) vooskeem. DIPAK, sekkumiste väljatöötamine autosomaalse domineeriva polütsüstilise haiguse progresseerumise peatamiseksNeerHaigus; eGFR, hinnanguliselt glomerulaarne

filtreerimiskiirus; FU, järeltegevus.

TULEMUSED

Kohordi voogu on üksikasjalikult kirjeldatud joonisel 1. Algtaseme karakteristikud on näidatud tabelis 1. Keskmine vanus oli 47 pluss - 11 aastat, 59 protsenti osalejatest olid naised, eGFR oli 64 pluss -24 ml/min kohta 1,73 m2 ja keskmine kõrgusega kohandatud neeru kogumaht (htTKV) oli 880 ml (kvartiilne vahemik [IQR]: 549, 1352). 205 patsiendil, kes jäeti välja ebapiisavate jälgimisandmete tõttu, ei esinenud olulisi erinevusi vanuses, soos, eGFR-is ja htTKV-s. Naatriumi eritumine oli algtasemel 156 pluss - 65 mmol/24 tunnis, mis vastab hinnangulisele soolatarbimisele 9,1 pluss - 3,8 g. Karbamiidi eritumine oli 390 pluss - 132 mmol/24 tunnis, mis vastab hinnangulisele valgu tarbimisele 84 pluss - 25 g. Naatriumi ja karbamiidi eritumine autosomaalse domineeriva polütsüstilise haiguse progresseerumise peatamiseks mõeldud sekkumiste arendamise külastuste ajalNeerHaigus(DIPAK) 1 uuring ja DIPAK-i vaatluskohort on näidatud joonisel 2.

Keskmine jälgimisaja jooksul 40 aastat (IQR: 2,6, 50) hinnati eGFR-i 6 korda (IQR: 5, 14) ja uriiniga 24-tundi. koguti 5 korda (IQR: 4, 7). eGFR-i keskmine aastane muutus oli 3,50 ml/min 1,73 m2 kohta aastas (95 protsendi usaldusvahemik [CI]: 3,70 kuni 3,29).

Naatriumi eritumine ja uurea eritumine

Naatriumi eritumine oli tugevas korrelatsioonis uurea eritumisega (standardiseeritud b ¼ {{0}},61, standardimata b ¼ 1,8 mmol uureat naatriumi mmol kohta; 95% CI: 1,6 kuni 2.0; P < 0.0{{5{{60}}}}1).="" segamudeli="" analüüsis="" seostati="" naatriumi="" eritumist="" egfr="" muutusega="" (-="" 0,16="" ml/min="" 1,73="" m2="" kohta="" aastas="" 18="" mmol="" naatriumi="" kohta;="" 95="" protsenti="" ci:="" -0,24="" kuni="" {{="" 20}},08;="" p="">< 0,001),="" nagu="" ka="" uurea="" eritumine="" (-="" 0,03="" ml/min="" 1,73="" m2="" kohta="" aastas="" 40="" mmol="" uurea="" kohta;="" 95="" protsenti="" ci:="" -="" 0,05="" kuni="" {="" {33}},001;="" p="" ¼="" 0,04).="" mitme="" muutujaga="" analüüsis,="" mida="" kohandati="" vanuse,="" soo,="" kehapinna="" (bsa),="" algtaseme="" httkv="" ja="" dna="" mutatsiooniga,="" jäi="" naatriumi="" eritumise="" seos="" egfr-i="" muutusega="" statistiliselt="" oluliseks="" (tabel="" 2).="" seevastu="" uurea="" eritumise="" ja="" egfr-i="" kalde="" vaheline="" seos="" kaotas="" pärast="" võimalike="" segajate="" kohandamist="" olulisuse="" (tabel="" 2).="" joonisel="" 3="" on="" kujutatud="" naatriumi="" eritumise="" ja="" uurea="" eritumise="" ning="" egfr="" tõusu="" vaheline="" seos.="" naatriumi="" ja="" uurea="" eritumise="" põhjal="" hindasime="" soola="" ja="" valgu="" tarbimist.="" mitme="" muutujaga="" mudelis="" oli="" soola="" tarbimise="" seos="" egfr="" muutusega="" -="" 0,11="" ml/min="" 1,73="" m2="" kohta="" aastas="" ühe="" grammi="" soola="" kohta="" (95="" protsenti="" ci:="" -="" 0,20="" kuni="" {{48).="" }},02;="" p="" ¼="" 0,02),="" ei="" olnud="" valgutarbimise="" seos="" egfr-i="" muutusega="" oluline="" (-="" 0,00001="" ml/min="" 1,73="" m2="" kohta="" aastas="" grammi="" valgu="" kohta;="" 95="" protsenti="" ci:="" {{58}="" },01="" kuni="" 0,01;="" p="" ¼="" 0,9)="" (täiendav="" tabel="" s1a).="" kui="" jätsime="" välja="" patsiendid,="" kes="" kasutasid="" dipak-1="" uuringu="" ajal="" lanreotiidi,="" olid="" tulemused="" sisuliselt="" samad="" (täiendav="" tabel="">

Ühemõõtmelises analüüsis seostati nii naatriumi kui ka uurea eritumist htTKV kasvuga ({{0}},63 protsenti aastas 18 mmol naatriumi kohta; 95 protsenti CI: 0,4{{8} } kuni {{10}},87; P < 0.001="" ja="" 0,18="" protsenti="" aastas="" 40="" mmol="" uurea="" kohta;="" 95="" protsenti="" ci:="" 0,09="" kuni="" 0,28;="" p="">< vastavalt="" 0,001).="" naatriumi="" eritumise="" seos="" httkv="" kasvuga="" jäi="" pärast="" vanuse,="" soo,="" bsa,="" algtaseme="" httkv="" ja="" dna="" mutatsiooni="" kohandamist="" oluliseks,="" samas="" kui="" uurea="" eritumise="" seos="" kaotas="" tähtsuse="" (tabel="">

Tabel 1| Algtaseme omadused

Joonis 2| Keskmine naatriumi eritumine ja uurea eritumine iga-aastastel visiitidel koos hinnangulise soola ja valgu tarbimisega. Vurrud näitavad vahemikku 5–95 protsenti. BL, lähtetase.

Tabel 2| Naatriumi ja uurea eritumise seosed eGFR-i kaldega (n [553)

BSA, keha pindala; CI, usaldusvahemik; eGFR, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus; Hinnang, hinnang; htTKV, kõrgusega reguleeritud neerude kogumaht; PKD, polütsüstilineneerudhaigus; viide, viide. a Näidatud on muutujate koosmõju ajaga hinnangud ja P väärtused. Koostoime ajaga tähistab nimetatud muutuja mõju eGFR-ile aja jooksul: see tähendab mõju eGFR-i kaldele. Mudel 1 näitab naatriumi eritumise seost eGFR-i kaldega. Mudel 2 näitab uurea eritumise seost eGFR-i kaldega. Mudel 3 näitab naatriumi ja uurea eritumise seoseid eGFR-i kaldega samas mudelis. Kõiki mudeleid kohandati aja, vanuse, soo, BSA ja nende koosmõju ajaga. Ajaga mitteinterakteeruvate muutujate hinnangud (pole näidatud) näitavad nimetatud muutuja mõju eGFR-i algtasemele (lõikepunkt).

Tundlikkuse analüüsid

As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 protsenti erineb selle osaleja keskmisest kreatiniini eritumisest. Lõpuks teostasime tundlikkuse analüüsi, milles kohanesime albuminuuriaga. Kõik need analüüsid andsid sisuliselt samad tulemused.

Alarühmade analüüsid

Testisime erinevusi soola tarbimise ja eGFR-i aastase muutuse vahel mitmes alarühmas (joonis 4). Suurem soola tarbimine oli seotud kiirema eGFR-i langusega või neutraalse eGFR-iga kõigis alarühmades. RAAS-i blokaadi kasutamise ja soolatarbimise vaheline koostoime termin oli märkimisväärne (P ¼ 0.02), tugevama negatiivse seosega patsientidel, kes RAAS-i blokaadi ei kasutanud. Märkimisväärset koostoimet täheldati vanusega (P ¼ 0.06) ja eGFR algtasemega (P ¼ 0.07). Võrreldes patsientidega, kes RAAS-i blokaadi ei kasutanud, oli RAAS-i blokaadi kasutajatel sarnane soolatarbimine, kuid nad olid vanemad, sagedamini naised, neil oli madalam eGFR ja neil oli muid algtaseme erinevusi (täiendav tabel S2). Nooremate patsientide keskmine soolatarbimine oli oluliselt suurem kui vanematel patsientidel (9.0 - 2,7 g vs. 8.{12}},5 g; P ¼ 0,002). Soola tarbimine oli sarnane kõrgema eGFR-iga (8,8 ± 2,8 g) ja madalama eGFR-iga patsientidel (8,4 ± 2,5 g; P ¼ 0,07).

Vahendus vererõhu, RAAS-i või kopeptiini abil

Tegime struktuurvõrrandi mudeleid, et testida eritumise ja eGFR-i kalde seose võimalikke vahendajaid. Esiteks testisime, kas mõju on vahendatud vererõhule avaldatava mõjuga. Selles mudelis on kogumõju hinnanguline

soola tarbimine eGFR kallakul oli hinnanguliselt {{{{10}}}},13 ml/min 1,73 m2 kohta aastas ühe grammi lauasoola kohta (95 protsenti CI: -0,23 kuni - 0,02; P ¼ 0,03). Vererõhu otsene mõju eGFR-i kaldele oli märkimisväärne (0,02 ml/min 1,73 m 2 kohta aastas per

mm Hg; 95 protsenti CI: - 0.03 kuni -0.01; P ¼ 0,02). Soola tarbimise otsene mõju süstoolsele vererõhule oli aga ebaoluline (P ¼ 0, 3). Seega ei olnud kaudne mõju süstoolse vererõhu kaudu oluline (hinnang: - 0,005; 95 protsenti CI:

{{0}}.01 kuni 0,003; P ¼ 0,3). Seega süstoolse vererõhu poolt olulist vahendust ei olnud.

Tabel 3| Hinnangulise soolatarbimise ja valgutarbimise seos htTKV aastakasvuga (n [283)

Testisime, kas soola tarbimise mõju eGFR-ile vahendas plasma reniin ja plasma aldosteroon patsientidel, kes ei kasutanud RAAS-i blokaadi (n ¼ 58). Nendel patsientidel oli plasma reniini keskmine sisaldus 1{{10}},6 pg/ml (IQR: 6,5, 16,7) ja aldosterooni keskmine plasmakontsentratsioon oli 265 pg/ml (IQR: 181, 363). Mõlemad kaudsed toimed ei olnud olulised (vastavalt P ¼ 0,3 ja 0,4), mis näitab, et plasma reniini või plasma aldosterooni vahendus ei olnud statistiliselt oluline.

Järgmisena uurisime, kas naatriumi eritumise ja eGFR-i kalde seost vahendas kopeptiin (2 väärtuse keskmine). Kahe plasma kopeptiini mõõtmise vahel oli kõrge korrelatsioon (Spearmani koefitsient: 0,85; P < 0.001)="" (täiendav="" joonis="" s1).="" toormudelis="" hinnati="" soola="" tarbimise="" kogumõju="" egfr-i="" kaldele="" -="" 0,16="" (95="" protsenti="" ci:="" -0,23="" kuni="" -="" 0,09)="" ml/min="" 1,73="" kohta="" m2="" aastas="" ühe="" grammi="" lauasoola="" kohta="" (p="">< 0,001).="" kopeptiini="" vahendatud="" kaudne="" mõju="" oli="" hinnanguliselt="" -="" 0,12="" (95="" protsenti="" ci:="" -0,18="" kuni="" -="" 0,08)="" ml/min="" 1,73="" m2="" aastas="" grammi="" kohta="" lauasoola="" (p="">< 0,001).="" seega="" vahendab="" kopeptiin="" soola="" tarbimise="" mõju="" egfr="" kallele="" 77="" protsenti="" (95="" protsenti="" ci:="" 32="" protsenti="" kuni="" 100="">

Pärast seda töötlemata analüüsi kohandati kopeptiiniga vahendusmudelit võimalike segajate jaoks. Mitme muutujaga analüüsis seostati algtaseme vanust, sugu ja eGFR-i märkimisväärselt plasma kopeptiiniga lisaks hinnangulisele soolatarbimisele. Sugu ja DNA mutatsioonid olid märkimisväärselt seotud eGFR-i kaldega kas soola tarbimise või plasma kopeptiini peal. Pärast nende muutujate korrigeerimist oli soola tarbimise kogumõju eGFR-i kaldele {{{{10}}},14 (95 protsenti CI: -0,23 kuni -0). .04) ml/min 1,73 m2 kohta aastas ühe grammi lauasoola kohta (P ¼ 0,004) ja kaudne mõju oli - 0,06 (95 protsenti CI: 0,10 kuni - 0 0,02; P ¼ 0,004) (joonis 5). Seega vahendab korrigeeritud analüüsis soola tarbimise mõju eGFR-i kaldele 45% ulatuses kopeptiin (95% CI: 1% kuni 89%). Nendele tulemustele ei viidanud mõõtmata segaduse mõju (täiendav tabel S3).

Kordasime vahendusanalüüsi sõltuva muutujana htTKV kalle. Soolatarbimise kogumõju htTKV kaldele oli {{0}},59 protsenti htTKV kasvu aastas ühe grammi lauasoola kohta (95 protsenti CI: 0,33 kuni 0). {6}}; P < 0.001).="" süstoolse="" vererõhuga="" (p="" ¼="" 0,5)="" olulist="" vahendust="" ei="" täheldatud.="" plasma="" kopeptiini="" poolt="" vahendatud="" kaudne="" toime="" oli="" statistiliselt="" oluline="" (0,15%="" httkv="" kasv="" aastas="" ühe="" grammi="" lauasoola="" kohta;="" 95%="" ci:="" 0,04–0,25;="" p="" ¼="" 0,006).="" seega="" vahendab="" soola="" tarbimise="" mõju="" httkv="" kallele="" plasma="" kopeptiin="" 25%="" ulatuses="" (95%="" ci:="" 4%="" kuni="">

Tegime uurimusliku vahendusanalüüsi, et hinnata, kas kopeptiini mõju eGFR-i kaldele oli omakorda vahendatud htTKV kasvu poolt. htTKV muutuse kiirus oli märkimisväärselt seotud eGFR muutuse kiirusega {{0}},38 protsenti ml/min kohta 1,73 m 2 kohta (P < 0.0{{19}="" }1).="" tooranalüüsis="" oli="" loomuliku="" logaritmiliselt="" transformeeritud="" plasma="" kopeptiini="" kogumõju="" egfr="" kallele="" 1,51="" (95="" protsenti="" ci:="" 1,88="" kuni="" 1,14;="" p="">< 0.001),="" kaudne="" mõju="" httkv="" kasvu="" kaudu="" oli="" 0,20="" (95="" protsenti="" ci:="" 0,34="" kuni="" 0,05;="" p="" ¼="" 0,008),="" seega="" 13="" protsenti="" (95="" protsenti="" ci:="" 3="" protsenti="" kuni="" 23="" protsenti="" )="" vahendus.="" kuid="" pärast="" segajate="" kohandamist="" kaotas="" see="" vahendus="" statistilise="" olulisuse="" kaudse="" mõjuga="" 0,12="" (95="" protsenti="" ci:="" 0,26="" kuni="" 0,02;="" p="" ¼="" 0,09)="" ja="" 8="" protsenti="" (95="" protsenti="" ci:="" 2="" protsenti="" kuni="" 8="">

Cistanche võib parandada neerufunktsiooni

ARUTELU

Selles uuringus leidsime, et soola, mitte valgu tarbimine on seotud ADPKD neerufunktsiooni langusega. Toime on olulisel määral vahendatud plasma kopeptiini tasemest, mis viitab sellele, et soola tarbimine võib vasopressiini suurendamise tõttu avaldada kahjulikku mõju.

Soola tarbimise seos eGFR langusega on kooskõlas nappide varasemate leidudega. Seost naatriumi eritumise ja ADPKD haiguse progresseerumise vahel näidati esmakordselt CRISP kohordis, kus leiti oluline seos neerude mahu kasvuga.5 Mitme muutujaga analüüsis ei leitud olulist seost eGFR langusega. See oli aga varajases staadiumis ADPKD-ga patsientide rühm, kus GFR ei olnud veel langema hakanud. Sellises kohordis on raske leida seoseid eGFR-i languse kiirusega. Naatriumi eritumine CRISP kohordis oli suurem kui meie kohordis (193 86 vs. 156 65 mmol/24 tundi). Samamoodi ei olnud HALT-PKD uuringu A post hoc analüüsis, mis hõlmas varajases staadiumis ADPKD-ga patsiente, seos soola tarbimise ja eGFR languse vahel (P ¼ 0,09). Vastupidi, HALT-PKD uuringus B (mis hõlmas hilisemas staadiumis ADPKD-ga patsiente, oli keskmine naatriumi eritumine 178 80) viitas soola tarbimise seos eGFR langusega soola piiramise kasulikele mõjudele.6 Me suutsime seda kinnitada. leidmine ADPKD-ga patsientide rühmas, kellel on lai valik neerufunktsioone. Praeguses kohordis oli noorematel patsientidel märkimisväärselt suurem keskmine soola tarbimine (ja dispersioon) kui vanematel patsientidel. See võis kaasa aidata suundumuse leidmisele soola tarbimise ja eGFR languse vahelise märkimisväärselt tugevama seose suunas selles alarühmas.

Teoreetiliselt võib valgu tarbimine olla kahjulik veresooni laiendava toime tõttu, mis põhjustab intraglomerulaarset hüperfiltratsiooni või vasopressiini suurenemist.13–15 Meile teadaolevalt hinnati ainult kahes uuringus seost valgu tarbimise ja eGFR-i languse vahel ADPKD korral. Sarnaselt naatriumi eritumisega ei suudetud CRISP-i kohordis näidata olulist seost uurea eritumise ja neerufunktsiooni languse vahel.5 MDRD uuringu post hoc analüüs ei näidanud ka madala valgusisaldusega dieedi statistiliselt olulist mõju eGFR-i tõusule ADPKD korral. .12 Kuid uurijad viitavad sellele, et see võib olla tingitud väiksema valgutarbimise ägedast hemodünaamilisest mõjust, mis põhjustas GFR ägeda languse. See mõju võis tühistada GFR aeglasema languse hilisema kasuliku mõju, kuna jälgimine ei olnud piisavalt pikk.11 Lisaks viitavad uurijad, et neil võis puududa võime seda mõju näidata.11 Üks meie uurimismeetodi vaatlusliku iseloomu eelis. uuring on dieedi sekkumise ägeda mõju puudumine. Seetõttu ei saa äge hemodünaamiline toime olla selgitus, miks me ei leidnud seostneerufunktsiooni langus. Kuigi me ei saa rangelt välistada võimsuse puudumist selgitusena, miks ei leitud seost valgu tarbimise ja eGFR languse vahel, ei paistnud ka suundumust positiivse seose poole pärast võimalike segajate kohandamist, mis muudab selle vähem tõenäoliseks.

Soola tarbimise mõju haiguse progresseerumisele vahendav mehhanism võib olla vererõhu kaudu. Soolatundlik hüpertensioon on kroonilise neeruhaiguse korral tavaline. Lisaks on HALT-PKD uuring näidanud range vererõhu kontrolli kasulikku mõju ADPKD TKV kasvule ja ka eGFR langusele kõige raskema haigusega patsientide alarühmas.16,17 Tõepoolest, meie uuringus oli negatiivne seos vererõhu ja eGFR languse vahel. Kuid me ei suutnud näidata olulist seost soola tarbimise ja vererõhu vahel. Kooskõlas nende tulemustega ei näidanud vahendusanalüüs süstoolse vererõhu olulist vahendamist.

Teine mehhanism, mis on väidetavalt piiratud soolatarbimise kasuliku mõju aluseks ADPKD haiguse progresseerumisele, on RAAS-i blokaadi võimendamine.6 Irbesartaani diabeetilise nefropaatia uuringu (IDNT) post hoc analüüs ja NIDDM-i lõpp-punktide vähendamine angiotensiin II-ga Antagonisti losartaani (RENTAL) uuringud näitasid, et väiksem naatriumi tarbimine toiduga suurendab RAAS-i blokaadi kasulikku mõju 1137 diabeetilise nefropaatiaga patsiendil.18 Arvamus, et soola piiramine tugevdab nende ravimite neerude kaitsvat toimet, on tänapäeval laialt aktsepteeritud. Kui aga ADPKD puhul oleks toimemehhanismiks RAAS-i blokaadi tugevdamine, eeldaksime soolapiirangu tugevamat kasulikku mõju RAAS-i blokaadi kasutajatel kui patsientidel, kes RAAS-i blokaadi ei kasutanud. Nagu on näidatud joonisel 4, see nii ei olnud; seos soola tarbimisega oli kõige selgem patsientidel, kes ei kasutanud RAAS-i blokaadi. Seetõttu ei tundu RAAS-i blokaadi tugevdamine olevat peamine mehhanism soola piiramise võimaliku kasuliku mõju taga ADPKD-s. Me ei suutnud näidata ei reniini ega aldosterooni olulist vahendavat toimet patsientidel, kes ei kasutanud RAAS-i blokaadi; meil aga puudus piisav jõud kindlate järelduste tegemiseks.

Leidsime, et vasopressiini asendusmarker kopeptiin vahendab oluliselt soola tarbimise efekti. On teada, et soola tarbimise suurenemine põhjustab plasma osmolaalsuse suurenemist, käivitades vasopressiini sekretsiooni.10 Vastupidi, nende lühiajalises pilootuuringus, milles osales 34 ADPKD-ga patsienti, näitas Amro jt19, et kombineeritud soola ja valgu piiramine koos kohandatud veetarbimisega viis vasopressiini sekretsiooni vähenemiseni. Kroonilise neeruhaiguse korral võib vasopressiin üldiselt põhjustada suhtelist glomerulaarset hüperfiltratsiooni, mis on potentsiaalselt kahjulik.20 Täpsemalt ADPKD korral põhjustab vasopressiin tsüstogeneesi ja on seotud GFR langusega.19 Ravi vasopressiini V2 retseptori antagonistidega parandab neerumahu kasvu ja eGFR langust.8, 9 Käesolevas uuringus viitab plasma kopeptiini toime olulise vahendamise puudumine eGFR-i langusele htTKV kasvu tõttu sellele, et kopeptiini kahjulik toime ei pruugi olla peamiselt tsüstide kasvu tagajärg. Soola mõju vahendamine eGFR-i langusele vasopressiini poolt võib samuti seletada valgu tarbimise sõltumatu mõju leidmata jätmist. Katsed on näidanud, et uurea on plasmas ebaefektiivne osmool: see tähendab, et naatriumi infusioon põhjustab vasopressiini sekretsiooni palju suuremat suurenemist kui samaväärne uurea osmoolide infusioon.10 Kui uureal ei ole vasopressiinile mõju, ADPKD toitumistegurite kahjulik mõju avaldub peamiselt vasopressiini kaudu, ei eeldaks kahjulikku mõju valgu tarbimisele.

Cistanche võib neere toniseerida

Sellel uuringul on piirangud, millega tuleb tegeleda. Standardse toitumise puudumise tõttu esines uuringu ajal tõenäoliselt soola- ja valgutarbimises erinevusi, mis võib hägustada seoseid haiguse progresseerumise kiirusega. Sel põhjusel kasutasime kõigi uuringu jooksul kogutud 24-tunniste uriinide keskmisi väärtusi. Keskmised eritumised on tõenäoliselt keskmise tarbimise mõistlik mõõt. Lisaks ei saa selle uuringu vaatlusliku olemuse tõttu põhjusliku seose kohta teha lõplikke järeldusi.

Selle uuringu peamised tugevad küljed hõlmavad sagedasi järelkontrollikülastusi, mis võimaldavad täpset eGFR-i kaldehinnangut ning valgu- ja soolatarbimise hindamist kuldstandarditega, st mitme 24-tunnise uriiniproovi kogumisega. kogu õppeperioodi. Varasemad uuringud on näidanud, et täpsete seoste saamiseks on vaja mitut 24-tunnist kogumist, ning saime keskmiselt 5 (IQR: 4, 7) proovi patsiendi kohta.21 Lõpetuseks, see on esimene uuring, mis näitab seost. soola tarbimise ja eGFR-i kalde vahel kohordis, kus nii varajases staadiumis kui ka hilisemas staadiumis ADPKD-ga patsiendid on hästi esindatud.

Meie järeldus, et 1 g soola tarbimine on seotud 0,11 ml/min 1,73 m2 eGFR-i aastase muutusega, viitab sellele, et praeguste naatriumipiirangu juhiste järgimine võib lõppstaadiumis neeruhaigust märkimisväärselt edasi lükata. Kui 30--aastane meespatsient, kelle eGFR on 110 ml/min 1,73 m2 kohta, järgiks praegu soovitatud maksimaalselt 5 g lauasoola päevas 9,1 g (selles kohordis) asemel, hüpoteetiliselt parandaks tema iga-aastast eGFR-i muutust 3,50 ml/min 1,73 m2 kohta aastas (selles kohordis keskmiselt) 3,05 ml/min 1,73 m2 kohta aastas. See hüpoteetiline patsient lükkaks edasilõppstaadiumis neeruhaigus4 aastaks, vanuses 57 kuni 61. See hüpotees vajab kinnitust sekkumisuuringus. Kuna sellesse rühma kuulusid mõned patsiendid, kelle hinnanguline soolatarbimine oli väga väike, ei saa me uurida madalama naatriumitarbimise võimalikku mõju ega saa seetõttu soovitada kehtivatest juhistest madalamaid naatriumipiiranguid. Meie andmete põhjal ei viita miski sellele, et valgu piiramine oleks kasulik. Soolapiirangu täiendavad eelised võivad olla polüuuria vähenemine nii ADPKD hilises staadiumis kui ka patsientidel, kes kasutavad vasopressiini V2 retseptori antagonisti tolvaptaani. Mõlemal juhul on osmolaarne eritumine uriini kontsentreerimise defektide tõttu peamine uriinimahu määraja.22 See, kas valkude ja soolade tarbimisel on polüuuria vähendamisele sama mõju, jääb tulevaste uuringute teemaks.

Kokkuvõtteks võib öelda, et see uuring näitab, et 24-tunnine naatriumi eritumine uriiniga on seotud ADPKD eGFR languse kiirusega ja viitab sellele, et soola piiramine peaks olema ADPKD ravimisel arstide oluline fookus.

MEETODID

Selle uuringu jaoks kasutasime DIPAK-i vaatluskohordi uuringu andmeid, mille eesmärk oli uurida PKD loomulikku kulgu. See kohortuuring algatati ADPKD-ga patsientide jälgimise jätkamiseks, kes osalesid DIPAK 1 randomiseeritud kontrollitud uuringus, milles hinnati somatostatiini analoogi lanreotiidi renoprotektiivset toimet (n ¼ 305). Vaatlusrühma kaasamist laiendati ambulatoorse kliiniku ADPKD-ga patsientidele (n ¼ 489) ja see jätkub. Andmed koguti Groningeni, Leideni, Nijmegeni ja Rotterdami ülikooli meditsiinikeskustes. DIPAK 1 uuringu ülesehitus, meetodid ja peamised tulemused on avaldatud mujal.23,24 Lühidalt, aastatel 2012–2015 kaasati patsiendid, kes olid vanuses 18–60 aastat, neil oli ADPKD (modifitseeritud Ravine'i kriteeriumid25) ja eGFR vahemikus 30 kuni 60 ml/min 1,73 m2 kohta. Pärast esialgset visiiti nähti patsiente 4, 8, 12, 48, 96, 120 ja 132 nädala järel ning verd koguti iga 12 nädala järel. Pärast uuringu lõppu nõustus 175 patsienti jälgimist jätkama. Vaatlusliku kohortuuringu kaasamise kriteeriumid olid vanus 18 aastat ja eGFR 15 ml/min 1,73 m2 kohta. Kuni 31. detsembrini 2017 paluti vaatlusuuringus osaleda kõigil abikõlblikel patsientidel, kes viibisid ükskõik millise neljast keskusest ambulatoorsetes kliinikutes. Uuringus ja vaatlusrühmas osalemise vastunäidustused olid kaasuvad haigused või ravimite kasutamine, mis võivad mõjutada ADPKD loomulikku kulgu (nt suhkurtõbi või krooniline mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine). Käesolevate analüüside jaoks kaasasime ADPKD-ga patsiendid, kelle eGFR-i hinnangute arv oli vähemalt 3 vähemalt 2-aastase jälgimisperioodi jooksul, jättes analüüsiks 589 patsienti (Epidemioloogia vaatlusuuringute aruandluse tugevdamine [STROBE] vooskeem, joonis 1). DIPAK-i vaatlusuuringu kiitis heaks Groningeni ülikooli meditsiinikeskuse institutsionaalne ülevaatenõukogu ja see viidi läbi kooskõlas rahvusvahelise ühtlustamise konverentsi – hea kliinilise tava juhistega. Kõigilt patsientidelt saadi kirjalik teadlik nõusolek.

Mõõdud

Kreatiniini mõõdeti isotooplahjenduse massispektromeetria-jälgitava ensümaatilise meetodi abil proovides, mida hoiti temperatuuril {{0}}C. eGFR määrati kreatiniinil põhineva kroonilise neeruhaiguse epidemioloogilise koostöö (CKD-EPI) valemiga.26 Kopeptiini plasmakontsentratsiooni tühja kõhuga mõõdeti võileiva immuunanalüüsi abil (B‧R‧A‧H‧M‧S, Thermo Fisher Scientific, Berlin, Fisher Scientific). Saksamaa) algtasemel kõigil patsientidel ja ka 12. nädalal DIPAK 1 uuringu patsientidel. Reniini (Renin III põlvkonna RIA; Cisbio Bioassays, Codelet, Prantsusmaa) ja aldosterooni (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Saksamaa) mõõdeti algtasemel radioimmunoanalüüsiga. Osmolaalsust mõõdeti külmumistemperatuuri languse meetodil, naatriumi ja kaaliumi kontsentratsiooni ioonspetsiifiliste elektroodidega ja uureat ensüümi kineetilise testiga. Magnetresonantstomograafia viidi läbi standardiseeritud magnetresonantstomograafia protokolli abil ilma intravenoosset kontrasti kasutamata. TKV-d hinnati T2-kaalutud koronaarmagnetresonantspiltide käsitsi jälgimise teel, kasutades tarkvara Analyze direct 9.0 (Ana lyzeDirect, Inc., Overland Park, KS).

24-tunnine uriin

24-tunnised uriiniproovid koguti algtasemel; nädalatel 12, 48, 96, 120 ja 132; ja ravi varajase lõpetamise korral DIPAK 1 uuringu ajal ja seejärel igal aastal. Kõigi analüüside jaoks kasutati kõigi saadaolevate 24-tunniste uriiniproovide keskmisi väärtusi. Naatriumi mõõdeti ioonspetsiifiliste elektroodidega ja uureat ensüümi kineetilise testiga. Soola tarbimist hinnati naatriumi eritumise korrutamisel naatriumi ja kloriidi molaarmassi summaga: soola tarbimine ¼ naatriumi eritumist (mol) (22,99 × 35,45). Valgu kogutarbimist hinnati karbamiidi eritumise põhjal Maroni et al.27 meetodil: valgu tarbimine ¼ [uurea eritumine (mmol) 0,028 þ 0,031 kehamass (kg)] 6,25.

Statistilised analüüsid

Statistilisteks analüüsideks kasutasime lineaarse segamudeli analüüside puhul SPSS-i versiooni 23 (IBM Corp., Armonk, NY) või Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX). Kõigi analüüside puhul peeti statistiliselt oluliseks 2-külgset P <>

Toidu tarbimise seoste hindamiseks eGFR-i kalde kaldega kasutati segamudeli korduva mõõtmise analüüse ning kalde analüüsiks lisati kõik saadaolevad eGFR-i hinnangud. Naatriumi ja uurea eritumise puhul kasutati kõigi saadaolevate 24-tunniste uriinikogumiste keskmisi väärtusi. Lõikelõikel ja kallakul lasti juhuslikult varieeruda struktureerimata kovariatsioonimaatriksiga. Mudelites fikseeritud mõjud olid aeg, naatriumi eritumine (või hinnanguline soola tarbimine), BSA, vanus, sugu, htTKV ja DNA mutatsioon, samuti nende muutujate koosmõju ajaga. Märkimisväärne naatriumi eritumise interaktsiooniaeg näitab seost iga-aastase eGFR-i langusega. Sarnased analüüsid viidi läbi uurea eritumise (või hinnangulise valgutarbimise) kohta. Patsiendid kaasati analüüsi, kuna kõik andmed olid kättesaadavad nimekirjana (täielik juhtumianalüüs). DIPAK 1 uuringu ajal viidi läbi magnetresonantstomograafia. HtTKV muutust hinnati log10-transformeeritud htTKV abil

andmetel tuletati segamudeli analüüsist hinnangulise efekti antilog, et saada htTKV aastane protsentuaalne muutus. Mudeli valideerimine viidi läbi jääkproovide visuaalse kontrollimise teel. Joonistasime 1. taseme jääkide histogrammid ja juhuslike nõlvade ja lõikepunktide jääkide histogrammid. Standardiseeritud jäägid kanti graafikule prognoositud väärtuste ja aja järgi.

We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 protsenti erineb keskmisest. Lõpuks teostasime tundlikkuse analüüsi, milles kasutasime algtaseme 24-tunniste uriinikogumiste asemel

keskmine ja teostasime tundlikkuse analüüsi, milles kohandasime albuminuuriat.

Cistanche võib ära hoida neeruinfektsiooni

Vahendusanalüüsi läbiviimiseks kasutati struktuurivõrrandi mudeleid, mille tulemuseks oli eGFR-i kalle; hinnanguline soola tarbimine kokkupuutena; ja süstoolne vererõhk, plasma kopeptiin, plasma reniin ja plasma aldosteroon kui potentsiaalsed vahendajad. Kopeptiini puhul kasutati vahendusanalüüsiks kahe mõõtmise keskmist. Kopeptiin oli looduslikult logaritmiliselt transformeeritud. Vahendusanalüüsid plasma reniini ja aldosterooniga viidi läbi ainult patsientidel, kes ei kasutanud RAAS-i blokaadi. eGFR-i kalle ja lõikepunkt lisati varjatud muutujatena. Erinevalt pikisuunaliste segaefektidega mudelitest nõuavad varjatud kasvu struktuurvõrrandi mudelid ajaliselt struktureeritud andmeid (st andmeid, mis kogutakse iga subjekti kohta samal ajal algtasemest). Seetõttu ei saanud DIPAK-i vaatlusuuringu andmeid kombineerida DIPAK 1 uuringu andmetega ning sellesse analüüsi kaasati ainult DIPAK 1 uuringu käigus kogutud andmed. Sama analüüsi korrati htTKV kasvuga kui tulemuse muutuja.

Olulise vahendusmõju korral eGFR-i nõlvale uurisime võimaliku mõõdetud ja mõõtmata segaduse rolli. Võimalike segajatena hindasime vanust, sugu, BSA-d, algtaseme eGFR-i, algtaseme TKV-d (log{0}}transformeeritud), DNA mutatsiooni (PKD1 või PKD2), RAAS-i blokaadi kasutamist ja diureetikumide kasutamist. Hindasime kokkupuute-vahendaja segadust, vahendaja-tulemuse segadust ja kokkupuute-vahendaja segadust. Struktuurvõrrandi mudelite abil hindasime võimalike segajate ühemuutuvaid seoseid vahendaja ja tulemusega. Seejärel lisasime kõik võimalikud segajad, mis olid mitme muutujaga mudeliga ühetaoliselt seotud. Muutujad, mida seostati kokkupuute või tulemusega mitme muutuja analüüsis (P < 0,05)="" pärast="" tagurpidi="" elimineerimist,="" lisati="" struktuurvõrrandi="" vahendamise="" mudelisse.="" mõõtmata="" segaduse="" mõju="" hinnati="" tundlikkusanalüüside="" seeriaga="" vastavalt="" imai="" jt="">

Alarühmade analüüsid viidi läbi soola tarbimise ja eGFR-i kalde vahelise seose uurimiseks, lisades mitme muutujaga segamudelisse alarühma ja soola tarbimise (soolatarbimise alarühm) vahelise interaktsiooni termini, mida kohandati vanuse, soo ja BSA järgi. Kui interaktsioonitermin oli oluline, peeti alarühma ühenduse jaoks oluliseks moderaatoriks.

AVALIKUSTAMINE

Autorid said Ipsenilt (somatostatiini analoogi tootja) piiramatu toetuse uurija juhitud randomiseeritud kontrollitud uuringu (uuring DIPAK 1) kaasrahastamiseks.

TUNNUSTUS

DIPAK Consortium on Hollandi ülikoolidevaheline koostöö, mis loodi ADPKD uurimiseks ja selle haiguse ratsionaalsete ravistrateegiate väljatöötamiseks. DIPAK-konsortsiumit sponsoreerivad Health Holland, Hollandi neerufond (toetused CP10.12 ja CP15.01) ja Hollandi valitsus (toetus LSHM15018). Käesolevat uuringut rahastas Hollandi neerufond (toetus 18OKG04).

TÄIENDAV

MATERJALI lisafail (Word)

Joonis S1. Kopeptiini mõõtmise hajuvusdiagramm algtasemel ja 12. nädalal.

Tabel S1. Tundlikkuse analüüsid: seosed hinnangulise GFR-i kaldega.

TabelS2. RAAS-i blokaadi kasutavate patsientide ja RAAS-i blokaadi mittekasutavate patsientide algnäitajad.

Tabel S3. Tundlikkuse analüüsi vahendamine.

VIITED

1. Neeruhaigus: globaalsete tulemuste parandamine (KDIGO) kroonilise neeruhaiguse töörühm. KDIGO 2012. aasta kliinilise praktika juhend kroonilise neeruhaiguse hindamiseks ja raviks. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.

2. Humalda JK, Navis G. Naatriumi piiramine dieediga: tähelepanuta jäetud ravivõimalus kroonilise neeruhaiguse korral. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23:533–540.

3. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. Metaanalüüs toiduvalkude piiramise mõju kohta neerufunktsiooni languse kiirusele. Olen J Kidney Dis. 1998;31:954–961.

4. Yan B, Su X, Xu B jt. Toiduvalgupiirangu mõju kroonilise neeruhaiguse progresseerumisele: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. PLoS One. 2018;13:e0206134.

5. Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB jt. Potentsiaalselt muudetavad tegurid, mis mõjutavad autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaiguse progresseerumist. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6:640–647.

6. Torres VE, Abebe KZ, Schrier RW jt. Toidu soola piiramine on kasulik autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaiguse ravis. Kidney Int. 2017;91:493–500.

7. Boertien WE, Meijer E, Li J jt. Kopeptiini, arginiini vasopressiini asendusmarkeri seos neerude kogumahu ja GFR langusega autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaiguse korral: tulemused CRISP-i kohordist. Olen J Kidney Dis. 2013;61:420–429.

8. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O jt. Tolvaptaan autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaigusega patsientidel. N Engl J Med. 2012;367: 2407–2418.

9. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O jt. Tolvaptaan hilisemas staadiumis autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaiguse korral. N Engl J Med. 2017;377: 1930–1942.

10. Zerbe RL, Robertson GL. Janu ja vasopressiini sekretsiooni osmoregulatsioon inimestel: erinevate lahustunud ainete mõju. Am J Physiol. 1983;244:E607–E614.

11. Levey AS, Greene T, Beck GJ jt. Toiduvalkude piiramine ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumine: mida on näidanud kõik MDRD uuringu tulemused? Dieedi muutmine neeruhaiguste uurimisrühmas. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2426–2439.

12. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ jt. Toiduvalkude piiramine, vererõhu kontroll ja polütsüstilise neeruhaiguse progresseerumine. Dieedi muutmine neeruhaiguste uurimisrühmas. J Am Soc Nephrol. 1995;5:2037–2047.

13. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Toiduvalkude tarbimine ja neeruhaiguse progresseeruv olemus: hemodünaamiliselt vahendatud glomerulaarkahjustuse roll progresseeruva glomerulaarskleroosi patogeneesis vananemises, neeruablatsioonis ja sisemises neeruhaiguses. N Engl J Med. 1982;307:652–659.

14. Brenner BM. Hemodünaamiliselt vahendatud glomerulaarkahjustus ja neeruhaiguse progresseeruv olemus. Kidney Int. 1983;23: 647–655.

15. Banker L, Roussel R, Bouby N. Valkude ja diabeediga indutseeritud glomerulaarne hüperfifiltratsioon: glükagooni, vasopressiini ja uurea roll. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;309:F2–F23.

16. Irazabal MV, Abebe KZ, Bae KT jt. Prognostiline rikastamise disain autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaiguse kliinilistes uuringutes: HALT-PKD kliiniline uuring. Nephrol Dial siirdamine. 2017;32:1857–1865.

17. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD jt. Vererõhk varase autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaiguse korral. N Engl J Med. 2014;371: 2255–2266.

18. Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH jt. Mõõdukas naatriumisisaldus toidus tugevdab angiotensiini retseptori blokaatorite neeru- ja kardiovaskulaarset kaitsvat toimet. Kidney Int. 2012;82:330–337.

19. Amro OW, Paulus JK, Noubary F, Perrone RD. Madala osmolaarse dieedi ja kohandatud vee tarbimine vasopressiini vähendamiseks autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaiguse korral: randomiseeritud kontrollitud pilootuuring. Olen J Kidney Dis. 2016; 68:882–891.

20. Pankur L, Bichet DG. Mida võib kopeptiin meile öelda autosomaalse domineeriva polütsüstilise haigusega patsientidel? Kidney Int. 2019;96:19–22.

21. Olde Engberink RHG, van den Hoek TC, van Noordenne ND jt. Ühe algtaseme ja mitmeaastase 24-tunnise uriini kogumise kasutamine pikaajalise naatriumitarbimise ning sellega seotud kardiovaskulaarse ja neeruriski hindamiseks. Tiraaž. 2017;136:917–926.

22. Kramers BJ, van Gastel MDA, Boertien WE jt. Uriini mahu määrajad ADPKD patsientidel, kes kasutavad vasopressiini V2 retseptori antagonisti tolvaptaani. Olen J Kidney Dis. 2019;73:354–362.

23. Meijer E, Drenth JP, D'Angelo H jt. DIPAK 1 uuringu põhjendus ja ülesehitus: randomiseeritud kontrollitud kliiniline uuring, milles hinnatakse lanreotiidi efektiivsust haiguse progresseerumise peatamisel autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaiguse korral. Olen J Kidney Dis. 2014;63:446–455.

24. Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM jt. Lanreotiidi mõju neerufunktsioonile autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaigusega patsientidel: DIPAK 1 randomiseeritud kliiniline uuring. JAMA. 2018;320:2010–2019.

25. Pei Y, Obaji J, Dupuis A jt. ADPKD ultraheli diagnoosimise ühtsed kriteeriumid. J Am Soc Nephrol. 2009;20:205–212.

26. Sands JM, Bichet DG, American College of Physicians. Ameerika Füsioloogia Selts. Nefrogeenne diabeet insipidus. Ann Intern Med. 2006; 144:186–194.

27. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. Kroonilise neerupuudulikkusega patsientide lämmastikutarbimise hindamise meetod. Kidney Int. 1985;27:58–65.

28. Imai K, Keele L, Yamamoto T. Põhjusliku vahendamise mõju tuvastamine, järeldused ja tundlikkuse analüüs. Statist Sci. 2010;25:51–71.