Neerufunktsiooni lõpp-punktid neerusiirdamise uuringutes

ali.ma@wecistanche.com

A. Ibrahima et al

Abstraktne: Neerfunktsioonilõpp-punkte kasutatakse tavaliselt randomiseeritud kontrollitud uuringutes (RCT).neerudsiirdamine(KTx). Viisime selle uuringu läbi, et hinnata käimasolevate RCT-de osakaaluneerudfunktsiooniKTx-i lõpp-punktid, kus kavandatud valimi suurus on piisavalt suur, et tuvastada piisava statistilise võimsusega olulisi erinevusi glomerulaarfiltratsiooni kiiruses (GFR). RCT-d leiti märksõnaga "neerudsiirdamine" Riikliku Terviseinstituudi veebipõhisest kliiniliste uuringute registrist. Kaasatud uuringutes jälgiti vähemalt ühte neerufunktsiooni mõõtmist vähemalt ühe kuu jooksul pärast siirdamist. Määrasime kahe käega paralleelsete uuringute osakaalu, mille valimi suurus oli piisav, et tuvastada miinimum 5, 7,5 ja 10 ml GFR-i erinevuse kohta rühmade vahel. Viiskümmend RCT-d vastasid kaasamise kriteeriumidele. Ainult 7 protsenti uuringutest olid suuremad kui valimi suurus 562, see arv, mis on vajalik minimaalse 5 ml/min erinevuse tuvastamiseks rühmade vahel üks on olemas (eeldused: a=0.05; võimsus=80 protsenti, 10 protsendi kadu järelkontrollist, ühine standardhälve 20 ml/min). Tulemus kasvas mõõdukalt 36 protsendini katsetest kui arvestati minimaalset 10 ml/min erinevust. Vaid vähesel osal käimasolevatest uuringutest on piisav statistiline võimsus, et tuvastada rühmadevahelised erinevused neerufunktsioonis, kasutades tavalisi valimi suuruse hindamise parameetreid. Sel põhjusel on mõned potentsiaalselt tõhusad sekkumised millest lõppkokkuvõttes patsientidele kasu võiks olla, võidakse edaspidisest hindamisest loobuda.

Märksõnad:Glomerulaarfiltratsiooni kiirus, transplantaadi funktsioon,neerudsiirdamine, randomiseeritud kontrollitud uuringud, süstemaatiline ülevaade

Click to Cistanche efekt neerufunktsiooni jaoks

Sissejuhatus

Neersiirdamine(KTx) peetakse lõppstaadiumis neeruhaiguse valikraviks. Siirdamine pikendab patsiendi elulemust (1), parandab tervisega seotud elukvaliteeti (2, 3) ja on tunduvalt odavam kui dialüüs (2). Kahjuksneerudsiirdamisedkaovad jätkuvalt enneaegselt potentsiaalselt muudetavate põhjuste tõttu, nagu allotransplantaadi nefropaatia, korduv haigus ja ravimite toksilisus (4). Allotransplantaadi ellujäämise edasiseks parandamiseks on vaja sekkumisi, mida toetavad hästi kavandatud randomiseeritud kontrollitud uuringud (RCT), millel on sobivad ja tähenduslikud lõpp-punktid.

Tulemusnäitajate valik KTx-is on pidev arutelu allikas (5–10). Ideaalis peaksid tulemused sisaldama patsiendi ja siiriku ellujäämise lõplikke lõpp-punkte. See nõuab aga suurt hulka patsiente, kellel on pikk jälgimisaeg, mistõttu on need väga ebapraktilised ja kulukad (8). Seetõttu kasutatakse patsiendi ja allografti ellujäämist harva esmaste tulemustena, selle asemel, et see asendada mitmesuguste surrogaat-tulemusnäitajatega. Ravi mõjud asendustulemusnäitajatele viitavad eeldatavatele mõjudele lõplikele tulemusnäitajatele seni, kuni asendusnäitajate muutused ennustavad muutusi lõplikus lõpp-punktis (11). Tavaliselt kasutatavate, kuid kinnitamata asendusotspunktide näited inKTx-is on biopsiaga tõestatud äge äratõukereaktsioon,neerudfunktsioonija proteinuuria (8, 10, 12–14). Biopsiaga tõestatud äge äratõukereaktsioon on traditsiooniliselt olnud föderaalse ravimiameti (FDA) immunosupressiivsete ravimite heakskiidu esmaseks tulemusnäitajaks (15), kuigi see praktika on hiljuti kahtluse alla seatud (9).

Eelmises süstemaatilises ülevaates teatasime, et peaaegu 80 protsenti KTx-i saajaid registreerinud RCT-dest sisaldasneerudfunktsioonilõpp-punkt (peamiselt hinnangud glomerulaarfifiltratsiooni kiirusele [GFR], mis põhinevad seerumi kreatiniini kontsentratsioonidel [sCr]) (14). Neist ligi kolmandikul oli markerneerudfunktsioonikui esmane tulemusnäitaja (14). Läbivaatamise katsed näitasid üldist ranguse puudumist kavandamisel ning uuringu võimsuse ja valimi suuruste põhjendatuse puudulikku dokumentatsiooni (14). Lisaks olid valimi suurused üldiselt väikesed, mis tõstatas küsimuse, kas neil on piisavalt võimsust, et tuvastada minimaalseid kliiniliselt olulisi erinevusi ravirühmade vahel, kui need tegelikult eksisteeriksid. Sellest tulenevalt oli selle uuringu eesmärk hinnata neerufunktsiooni tulemusnäitajatega registreeritud KTx uuringute osakaalu, mis on võimelised tuvastama olulisi erinevusi.

meetodid

Otsingustrateegia

RCT-d saadi National Institute of Health (NIH) veebipõhisest kliiniliste uuringute registrist (clinicaltrials.gov), kasutades eraldi otsingutes järgmist nelja märksõna: neerusiirdamine; neerusiirdamine ja äge äratõukereaktsioon; neerusiirdamine ja siirikupuudulikkus ning neerusiirdamine ja surm. Otsing piirdus uuringutega, mis olid otsingu ajal avatud/värbamisel (14. mai 2011).

Cistanchesaab parandadaneerudfunktsiooni

Uuringu valik

Kaks uurijat (CAW ja AI) vaatasid sõltumatult üle kõik potentsiaalselt sobilike uuringute otsingutulemused. Kõik lahkarvamused katsekõlblikkuse osas lahendati konsensuse alusel. Abikõlblikud uuringud vastasid järgmistele kriteeriumidele: (1) osalejad olid neerutransplantaadi retsipiendid; (2) osalejad olid 18-aastased või vanemad; (3) uuringus oli vähemalt üksneerudfunktsioonimõõta esmase või teisese tulemusnäitajana; (4)neerudfunktsioonilõpp-punkti mõõdeti vähemalt 1 kuu pärast siirdamisoperatsiooni ja (5) uuringuks oli RCT.

Andmete abstraktsioon

Kaks uurijat (CAW ja AI) kogusid andmed standardvormi abil sõltumatult. Kõik esialgsed erinevused andmete võtmisel lahendati konsensuse alusel. Abstraheeriti järgmised andmed: proovi suurus, neerusiirdamise funktsiooni marker (SCr, ajastatud uriini kreatiniini kliirens [uCrCl], GFR hinnanguline võrrand [eGFR], seerumi tsüstatiin C, GFR mõõtmine [mGFR] mis tahes eksogeense või täpsustamata markeri abilneerudfunktsiooni). Kui GFR-i hinnati, registreeriti konkreetne võrrand. Kui mõõdeti GFR-i, märgiti märgistus ja kogumismeetod (uriin või plasma). Kõik lõpp-punktid liigitati esmaseks või sekundaarseks, samuti pidevaks, kategooriliseks või täpsustamata. Samuti registreeriti iga lõpp-punkti siirdamisjärgne aeg. Lõpp-punkte loeti pidevaks, kui need esindasid väärtuste dünaamilist vahemikku (nagu mõõdetud ja/või hinnatud GFR väärtused, samuti seerumi kreatiniini väärtused). Kategoorilised lõpp-punktid sisaldasid diskreetseid lävesid, millele lõpp-punkt kas täitis või ei vastanud (nt GFR suurenes või vähenes teatud astme võrra).

Proovi suuruse arvutused

Enamikus katsetes kasutati pidevat tulemust, mida rühmade vahel võrreldineerudfunktsiooniteatud ajahetkel jälgimisel (nt eGFR 1-aasta pärast siirdamist). See on kooskõlas meie eelmise süstemaatilise ülevaatega, kus enamikus uuringutes võrreldi GFR-i tulemusi ühe aja jooksul ega tehtud kaldepõhist analüüsi, mis võrdles muutusineerudfunktsiooniaja jooksul (14). Seega põhinesid valimi suuruse arvutused kahe prooviga t-testil, mis viidi läbi erinevate rühmadevaheliste GFR-i erinevuste tuvastamiseks ühel jälgimisajapunktil. Nende hinnangute jaoks määrasime=0.05, b=0.2 ja eeldasime 10-protsendilist kaotust järelkontrolli jaoks. Kirjandusest saadud andmete põhjal oli minimaalne kliiniliselt oluline rühmadevaheline GFR-i erinevus jälgimise ajahetkel 5,0, 7,5 ja 10 ml/min (16–18). GFR tulemuse standardhälve (SD) määrati avaldatud andmete põhjal 15, 20 ja 25 ml/min (5,19–23). Näiteks oli 1334 neerutransplantaadi retsipiendi pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse seire andmebaasis (keskmine eGFR 56,8 ml/min/1,73 m2) nelja muutuja võrrandi dispersioon neeruhaiguste korral 22,5 m2. 5). Uuringus BENEFIT olid 1-aasta keskmise mGFR-i SD-d kolmes uuringurühmas 30, 27,7 ja 18,7 ml/min/1,73 m2 (23). ALERT-uuringus oli keskmiste mGFR-ide SD 18 kuu pärast kahes uuringurühmas 20,5 ja 19,4 ml/min/1,73 m2 (19). ELITE-Symphony uuringus jäid keskmise 1-aasta eGFR-i ja mGFR-i SD-d vahemikku 25,1–28,5 ml/min/1,73 m2 (20). ml/min/1,73

Seejärel arvutati rühmadevaheliste erinevuste ja SD-de iga kombinatsiooni jaoks pideva GFR-i tulemuste mõõtmise ja kahe uuringurühmaga (n=44) uuringute protsent, mille valimi suurus oli piisav.

Tulemused

Otsing andis tulemuseks 306 uuringut (joonis 1). Viiskümmend uuringut vastasid kõigile kaasamise kriteeriumidele. Kõige levinum väljajätmise põhjus (n=240) oli see, et uuring ei piirdunud ainult neerutransplantaadi retsipientidega.

Uuringu omadused

50 uuringus osales 9467 patsienti (tabel 1). Uuringu keskmine (SD) valimi suurus oli 189 (287), mediaan (25., 75. protsentiil) aga 119 (40 254). Pidevad meetmedneerudfunktsioonikirjeldati 47 (94 protsenti) uuringus, kus kaks (4 protsenti) uuringut kirjeldasid seda kategoorilise tulemusnäitajana. Ühe katse lõpp-punkti kirjeldus oli liiga ebamäärane, et võimaldada selle märgistamist pidevaks või kategooriliseks. Kakskümmend (40 protsenti) uuringut hõlmasid rohkem kui ühteneerudfunktsioonilõpp-punkt. Mõõtmisaeg pärast siirdamist oli varieeruv, ulatudes 1 kuust 5 aastani.

Peamised lõpp-punktid

Üheksateistkümnel uuringul (38 protsenti) oli vähemalt üks markerneerudfunktsioonikui esmane tulemusnäitaja (tabel 2). Kahel neist oli rohkem kui üksneerudfunktsiooniesmane tulemusnäitaja. Kõige tavalisem tulemusnäitaja oli SCr-põhine eGFR(n=8), millele järgnesid mGFR (n=5) ja SCr (n =3 katset). Ainult kahes katses kasutati kategoorilist esmast tulemust. Pideva esmase tulemusnäitaja (25., 75. protsentiil) uuringute keskmine mediaanvalim oli 134 (64, 306) (tabel 3). Pideva eGFR-i esmase tulemusega uuringutes oli valimite mediaansuurus suurem kui mGFR-i esmase tulemusega uuringutes (250 vs. 134 osalejat) (tabel 3).

Teisesed lõpp-punktid

Neljakümnes uuringus (80 protsenti) oli vähemalt üksneerudfunktsiooniteisene tulemusnäitaja, kusjuures 13 uuringul oli rohkem kui üks selline tulemusnäitaja (tabel 2). Kõige tavalisem tulemusnäitaja oli anSCr-põhine eGFR (n=22), millele järgnesid SCr (n=13) ja mGFR (n=5). Kõik teisesed tulemused olid pidevad mõõtmised. Teisese neeru tulemusnäitaja uuringute keskmine mediaan (25., 75. protsentiil) oli 98 (30 230) (tabel 3).

Hinnanguline GFR

Kokku kasutati 28 uuringus (56 protsenti) uuringu tulemusena kreatiniinipõhist eGFR-i. Kõige tavalisemad hinnangud olid CG (n=10) ja üks MDRD uuringu võrranditest (n =13). Ühes uuringus kasutati Le Briconi eGFR võrrandit, mis põhines seerumi tsüstatiin C tasemel. 11 uuringus ei täpsustatud eGFR-i arvutamiseks kasutatud võrrandit.

Cistanchesaab parandadaneerudfunktsiooni

Mõõdetud GFR

Üheksas uuringus kasutati mGFR-i lõpp-punkti (tabel 2). Kõige sagedamini kasutatav GFR-i mõõtmisjälgija oli 51Cr-EDTA (n=2). Ühes katses kasutati nii joheksooli, iotalamaati kui ka gadoliinium-DTPA-d. Neljal katsel oli täpsustamata märgistus. Kahes uuringus kasutati plasmakliirensit, ülejäänud seitse uuringut ei andnud teavet kliirensistrateegia kohta.

Proovi suuruse arvutused

Näidatud on proovi suurused (= 0,05; võimsus=80 protsenti, 10% kaotus jälgimiseks), et tuvastada GFR-i minimaalne erinevus rühmade vahel 5, 7,5 ja 10 ml/min Tabelis 4. Konservatiivse SD 15 ml/min korral on vaja 318, 142 ja 82 patsiendi proovi suurust, et tuvastada GFR-i minimaalsed erinevused rühmade vahel 5, 7,5 ja 10 ml/min. Ainult 11 protsenti , 36 protsenti ja 55 protsenti katsetest olid nende erinevuste tuvastamiseks vajalikud (tabel 5). SD-ga 20 ml/min oli samade erinevuste tuvastamiseks vajalik patsientide arv 562 (7 protsenti uuringutest), 251 (23 protsenti uuringutest) ja 142 (36 protsenti uuringutest) (tabelid 4 ja 5).

Arutelu

See uuring paljastab GFR-i hinnangute praeguse populaarse kasutamise uuringu lõpp-punktidena võrreldes kõigi teiste markeriteganeerud funktsioonineerusiirdamise uuringutes ja käimasolevates küsimustes RCT kavandamisel seoses uuringu võimsusega. Vähem osa registreeritud uuringutest olid piisava võimsusega, et tuvastada GFR-i mõistlikke erinevusi uuringurühmade vahel. Ainult 11 protsendil uuringutest oli piisav valimi suurus, et tuvastada GFR-i erinevus 5 ml/min, eeldades, et konservatiivne üldine väärtus on 15 ml/min. See langeb 7 protsendini realistlikuma SD-ga 20 ml/min (5,19,23). Selle uuringu oluliseks tagajärjeks on see, et potentsiaalselt kasulikud ravimeetodid võidakse edasistest testimistest loobuda, kui katsed, milles kasutatakse ebapiisavaid markereid, on ebapiisavad.neerudfunktsiooniteatage negatiivsetest leidudest (II tüüpi viga). Juhuslikult määratud ravi ebapiisav järgimine süvendab alavõimsuse probleemi, kuna sellistel asjaoludel väheneb üldine potentsiaalne tuvastatav raviefekt.

Statistilise testi võimsus on tõenäosus, et test leiab statistiliselt olulise erinevuse, kui see on tõesti olemas (vale nullhüpoteesi sobival viisil ümberlükkamine). Võimsus sõltub kolmest komponendist: valimi suurus (mida mõjutab järelkontrolli kadu), soovitud olulisuse tase (alfa) ja standardiseeritud efekti suurus. Võimsus paraneb suuremate proovide suuruste, suurema olulisuse kriteeriumi ja suurema standardiseeritud efekti suuruse abil. Standardiseeritud efekti suurus ei võta arvesse mitte ainult eeldatavat efekti suurust (siin erinevusneerudfunktsioonirühmade vahel), vaid ka varieeruvustneerudfunktsioonimõõt (SDneerudfunktsioonimõõta). Enamikus RCT-des peetakse 80 protsenti piisavaks võimsuse standardiks. Soovitud olulisuse tase (alfa) on sageli seatud väärtusele 0,05. Seejärel kasutatakse võimsusanalüüse statistilise testi tulemuste aktsepteerimiseks vajaliku minimaalse valimi suuruse arvutamiseks. Proovikujundajad peavad otsustama mõju suuruse eeldatava ulatuse üle ja võtma arvesse mõõtmise varieeruvust. Kuigi soovitud toime suurus ei muuda otseselt I tüüpi veamäära (alfa), võib ravirühmade vahel väikese erinevuse otsimine viia suure valimi suuruse ja statistiliselt olulise tulemuseni, mis ei ole kliiniliselt oluline.

GFR-i varieeruvus sõltub uuritavast populatsioonist. Enamikus siirdamisuuringutes randomiseeritakse patsiendid siirdamise ajal. Pärast neeru

siirdamise korral on transplantaadi funktsioon väga erinev. Seega on RCT seadistusel igal ajahetkel siirdamisjärgne GFR-i varieeruvus üsna suur (15–30 ml/min), mistõttu on vaja suurte valimite suurust (19, 20, 24, 25). Võimalik, et mGFR-i kasutamine vähem täpse eGFR-i asemel vähendaks mõõtmise varieeruvust ja võimaldaks väiksemaid valimi suurusi. Olemasolevad piiratud tõendid ei viita siiski sellele (19, 20, 24, 25). Näiteks ELITE-Symphony uuringus olid SD-d väga sarnased eGFR-i (25–27 ml/min) ja mGFR-i (25-25-28 ml/min) puhul (20). ALERT-uuringus oli SD veidi madalam 36-kuu eGFR-i puhul (19,1 ja 18,8 ml/min/1,73 m2 kahes ravirühmas) võrreldes mGFR-iga (21,7 ja 21,7 ml/min/1,73 m2). (19).

Lahendamata, kuid põhiline probleem on see, mis kujutab endast minimaalset tähenduslikku lühiajalist erinevust GFR-is rühmade vahel? Selle kindlakstegemine eeldab, et uuringutes mõõdetakse siiriku lühiajalist funktsiooni ning patsiendi ja siiriku pikaajalist elulemust ning mõlemas täheldatakse vastavaid muutusi oletatavasti terapeutilise sekkumise tõttu (12). Sellised prognoositavad andmed puuduvad. Hiljutine BENEFIT-uuring teatas, et belatatsepti rühmas on lühiajaline GFR oluliselt paranenud võrreldes tsüklosporiini rühmaga, kuid patsiendi ja siiriku elulemus 3 aasta pärast ei erine (26). Pikem jälgimine sellistes uuringutes aitaks kehtestada GFR-i kui kehtivat asendus-tulemuspunkti ja minimaalselt olulisi erinevusi selles mõõdis.

Cistanchesaab parandadaneerudfunktsiooni

Hiljutises juhtkirjas kommenteerib Vincenti FDA pikaleveninud Belatacepti heakskiitmisprotsessi (9) ja väidab, et GFR peaks saama peamiseks efektiivsuse tulemusnäitajaks (ägeda äratõukereaktsiooni asemel), kuna viimane on "kõige vastupidavam efektiivsuse marker". Seevastu teised on seda väitnudneerudfunktsiooniei tohiks kasutada inKTx surrogaat-lõpp-punktina, kuna kuigi see on seotud transplantaadi ellujäämisega (5, 27), ei ennusta see siiriku ellujäämist kindlalt (5, 7, 28). Surrogaatide (11, 12, 29) legitiimsuse kindlakstegemiseks on vajalik täpne ennustamisvõime ja seda saab määrata vastuvõtja töökõvera (ROC) analüüsi ja kõveraaluse pindala (AUC) (7, 12) määramisega. AUC, mis on suurem kui {{10}},8, loetakse heaks või suurepäraseks ennustamisvõimeks (30). He et al. leidis 5-aastase transplantaadi puudulikkuse (5) korral AUC-ks ainult 0,6. Teisisõnu valides juhuslikult kaks isendit, üks kahest rühmast (need, kellel tekkis siiriku rike ja need, kellel ei esinenud). arenenud siiriku ebaõnnestumise korral on eGFR madalam ainult 60 protsenti ajast. See on ainult veidi parem võrreldes tulemustega, mille saaksite juhuslikult arvates. Ka teised rühmad on teatanud väga sarnastest leidudest (7, 28). Eeldatavasti on siiriku ebaõnnestumise/surma puhul veel mitmeid olulisi sõltumatuid riske. Lisaks on RCT seadistuses potentsiaal, et siiriku lühiajalise funktsiooni parandamiseks kavandatud sekkumised võivad tegelikult suurendada siiriku kadumise või surma riski, kui sekkumine suurendab infektsioone, pahaloomulisi kasvajaid või südame-veresoonkonna haigusi. Scholdet al. (10). Autorid hoiatavad ka lühiajalisusele tuginemise eestneerudfunktsioonisurrogaadid, mis on seni ennustanud pikaajalisi tulemusi.

Asja teeb keeruliseks seerumi kreatiniinisisaldusel põhinevate GFR-i hinnangute hästikirjeldatud ebatäpsus (31). Hinnangute kehv jõudlus on pannud mitmed autorid väitma, et RCT-des tuleks hinnangulise GFR-i asemel kasutada mõõdetud GFR-i (12, 32, 33). Eelmises KTx-i süstemaatilises ülevaates oli pooltel katsetest, mis teatasid nii GFP-st kui ka eGFR-ist, nende kahe meetme tulemused (14). Praeguses uuringus kasutati ainult üheksas (18 protsenti) katses mõõdetud GFR-i, mis oli tõenäoliselt tingitud kulude ja ebapraktilisuse probleemidest. Uuringuid, mis käsitlevad siirdamisjärgse lühiajalise mõõdetud GFR-i võimet ennustada pikaajalist siiriku ebaõnnestumist/surma, ei ole läbi viidud. Kui valitud tulemuseks on eGFR, tuleks kasutada ühte võrrandit. Milline võrrand on vähem oluline, kuna huvi pakuvad pigem eGFR-i erinevused rühmade vahel kui tegelikud punktiväärtused. Uurijad peaksid vältima mitme erineva võrrandi post hoc analüüsi, kuna see võib analüüsisse tuua paljususe (ja I tüüpi vea) probleeme.
Meie uuringu tugevad küljed hõlmavad kliiniliste uuringute registri kasutamist, mis võimaldab hinnata kaasaegseid uuringuid ja esindab seega täpsemalt tõendite kogumise hetkeseisu. Puuduste hulka kuulub ka uuringu tulemusnäitajate üksikasjalike kirjelduste puudumine andmebaasis. Kindlasti on võimalik, et uuringu lõpp-punktid ei ole täpselt sellised, nagu andmebaasis kirjeldatud ja deskriptorite puudumine võis kaasa tuua tulemusnäitajate väära klassifitseerimise pidevaks/kategooriliseks. Samuti ei sisalda register uuringu valimi suuruse ega eeldatava toime suuruse ja mõju varieeruvuse ratsionaliseerimist. Lisaks sisaldab kasutatav uuringute register ainult NIH-s registreeritud uuringuid ja ei sisalda muid teadaolevaid uuringute registreid. Analüüsis ei võetud arvesse "raskeid" kliinilisi tulemusi, nagu transplantaadi rike või surm, kuid arvestades nende sündmuste harva esinemist lühiajalises perspektiivis, eeldame, et leitakse sarnaseid võimsuse puudujääke. Meie analüüs ei võtnud arvesse ka keerukamaid analüüsi lähenemisviise, näiteks järgupõhiseid protseduure, mis võtavad arvesse konkureerivat surmajuhtumit, hinnates pidevat tulemust, näiteks GFR-i teatud ajahetkel järelkontrollis (34). Siiski ei eeldata, et seda tüüpi analüüsid oluliselt mõjutaksid valimi suuruse nõudeid, mille esitasime lihtsamate analüütiliste lähenemisviiside abil.
Kokkuvõtteks, kuigineerudfunktsioonilõpp-punkte kasutatakse tavaliselt KTx-i RCT-des, enamik katseid ei suuda tuvastada "mõistlikke" erinevusi transplantaadi funktsioonis ravirühmade vahel. Tulemused viitavad sellele, et paljudel juhtudel ei määra valimi suurust statistilised kaalutlused, vaid pigem praktilised kaalutlused, nagu aeg, pingutus ja rahalised piirangud. See võib viia kasulike terapeutiliste strateegiate sobimatu kõrvaleheitmiseni, mis on väga problemaatiline, arvestades siiriku kadumise kahjulikke tagajärgi. Siiski on hädavajalik tuvastada lühiajaliselt minimaalselt oluline erinevus GFR-is, mis ennustab pikaajalisi surma ja siiriku ebaõnnestumise tagajärgi, etneerudfunktsiooniet teda üldse vastuvõetavaks surrogaadiks pidada. See nõuab piisava võimsusega katseid koos pikaajalise järelkontrolliga. Kui need lühiajalised asendusained on loodud, saab neid kasutada 1. ja 2. faasi uuringutes, et tuvastada need sekkumised, millel on suur prioriteet testimisel lõplike tulemusnäitajatega suuremates uuringutes.

Tänuavaldused

Täname pr Heather Thiessen-Philbrooki abi eest selles artiklis esitatud võimsuse arvutamisel.

Avalikustamine

Selle käsikirja autoritel ei ole huvide konflikte avalikustada, nagu on kirjeldanud American Journal of transplantation.

Cistanchesaab parandadaneerudfunktsiooni

Viited

1. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL jt. Kõigi dialüüsi saavate patsientide ja dialüüsi ootavate patsientide suremuse võrdlussiirdamineja esimese surnud siirdamise saajad. N Engl J Med 1999; 341: 1725–1730.
2. Laupacis A, Keown P, Pus N jt. Uuring neerusiirdamise elukvaliteedi ja tasuvuse kohta. Kidney Int 1996; 50: 235–242.
3. Russell JD, Beecroft ML, Ludwin D, Churchill DN. Elukvaliteet neerusiirdamisel – perspektiivuuring. Siirdamine 1992; 54: 656–660.
4. USRDS 2008. aasta andmete aruanne – lõppstaadiumis neeruhaiguse atlas. 2008.
5. He X, Moore J, Shabir S jt. Neerutransplantaadi retsipientide suremuse ja transplantaadi ebaõnnestumise eGFR-i valemite ennustava toimivuse võrdlus. Siirdamine 2009; 87: 384–392.
6. Mariat C, Alamartine E, Barthelemy JC jt. Neerutransplantaadi funktsiooni hindamine kliinilistes uuringutes: kas glomerulaarfiltratsiooni kiirust ennustavad testid võivad asendada võrdlusmeetodi? Kidney Int 2004; 65: 289–297.
7. Kaplan B, Schold J, Meier-Kriesche HU. Seerumi kreatiniini kehv prognoositav väärtus neeru allotransplantaadi kadumise korral. Am J Transplant 2003; 3: 1560–1565.
8. Hariharan S, McBride MA, Cohen EP. Neerusiirdamise tulemuse tulemusnäitajate areng. Am J Transplant 2003; 3: 933–941.
9. Vincenti F. Lisaks belatatseptile: FDA kiitus ja edusammud. Am J siirdamine 2012; 12: 513–514.
10. Schold JD, Kaplan B. Elevant ruumis: praeguste kliiniliste tulemusnäitajate ebaõnnestumisedneerudsiirdamine. Am J siirdamine 2010; 10: 1163–1166.
11. Biomarkerite definitsioonide töörühm. Biomarkerid ja surrogaat-lõpp-punktid: eelistatud määratlused ja kontseptuaalne raamistik. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89–95.
12. Lachenbruch PA, Rosenberg AS, Bonvini E, Cavaille-Coll MW, Colvin RB. Biomarkerid ja surrogaat-tulemuspunktid neerudessiirdamine: praegune staatus ja kliiniliste uuringute kavandamise kaalutlused. Am J Transplant 2004; 4: 451–457.
13. Hernandez D, Rufino M, Gonzalez-Posada JM, Torres A, Pascual J. Surrogate endpoints for transplantation rike ja mortality inneerudsiirdamine. Transplant Rev 2007; 21: 97–106.
14. White CA, Siegal D, Akbari A, Knoll GA. Neerufunktsiooni tulemusnäitajate kasutamine neerusiirdamise uuringutes: süstemaatiline ülevaade. Am J Kidney Dis 2010; 56: 1140–1157.
15. Archdeacon P, Dixon C, Belen O, Albrecht R, Meyer J. USA FDA belatatsepti heakskiidu kokkuvõte. Am J siirdamine 2012; 12: 554–562.
16. Vincenti F, Schena FP, Paraskevas S et al. Randomiseeritud mitmekeskuseline uuring steroidide vältimise, varase steroidide ärajätmise või standardse steroidravi kohta neerusiirdamise retsipientidel. Am J Transplant 2008; 8: 307–316.
17. Durrbach A, Pestana JM, Pearson T jt. III faasi uuring belatatsepti ja tsüklosporiini kohta laiendatud kriteeriumidega doonorite neerusiirdamise korral (uuring BENEFIT-EXT. Am J Transplant 2010; 10: 547–557.
18. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J et al. Üleminek kaltsineuriini inhibiitoritelt siroliimuse säilitusravile neerutransplantaadi retsipientidel: 24-kuu efektiivsuse ja ohutuse tulemused uuringust CONVERT. Siirdamine 2009; 87: 233–242.

19. Fellstrom B, Holdaas H, Jardine AG jt. Fluvastatiini mõju neerude lõpp-punktidele Lescol in Neerutransplantaadi (ALERT) uuringus. Kidney Int 2004; 66: 1549–1555.

20. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A jt. Vähendatud kokkupuude kaltsineuriini inhibiitoriteganeeru-siirdamine. N Ingl J Med 2007; 357: 2562–2575.

21. Asberg A, Midtvedt K, Line PD jt. Kaltsineuriini inhibiitori vältimine daklizumabi, mükofenolaatmofetiili ja prednisolooniga DR-iga sobitatud de novo neerutransplantaadi retsipientidel. Siirdamine 2006; 82: 62–68.
22. Kuypers DR, Neumayer HH, Fritsche L jt. Kaltsiumikanali blokaad ja neerutransplantaadi funktsiooni säilitamine tsüklosporiiniga ravitud patsientidel: prospektiivne randomiseeritud platseebokontrollitud 2-aastane uuring. Siirdamine 2004; 78: 1204–1211.
23. Vincenti F, Charpentier B, Vanrenterghem Y jt. III faasi uuring belatatseptil põhinevate immunosupressioonirežiimide ja tsüklosporiini vahel neerutransplantaadi retsipientidel (uuring BENEFIT. Am J Transplant 2010; 10: 535–546.
24. Larson TS, Dean PG, Stegall MD jt. Kaltsineuriini inhibiitorite täielik vältimine neerusiirdamisel: randomiseeritud uuring, milles võrreldi siroliimust ja takroliimust. Am J Transplant 2006; 6: 514–522.
25. Flechner SM, Kurian SM, Solez K jt. De novoneeru siirdamine ilma kaltsineuriini inhibiitorite kasutamiseta säilitab neerude struktuuri ja funktsiooni kahe aasta pärast. Am J Transplant 2004; 4: 1776–1785.
26. Vincenti F, Larsen CP, Alberu J jt. Täiskasvanud neerutransplantaadi retsipientide randomiseeritud aktiivse kontrolliga paralleelrühmade uuringu BENEFIT kolme aasta tulemused. Am J siirdamine 2012; 12: 210–217.
27. Kasiske BL, Israni AK, Snyder JJ, Skeans MA.; Patsiendi tulemused neerusiirdamisel (PORT) uurijad. Seos neerufunktsiooni ja siiriku pikaajalise elulemuse vahel pärast neerusiirdamist. Am J Kidney Dis 2011; 57: 466–475.
28. Foucher Y, Daguin P, Akl A jt. Kliiniline hindamissüsteem, mis ennustab suurel määral neerutransplantaadi pikaajalist ellujäämist. Kidney Int 2010; 78: 1288–1294.
29. Stevens LA, Greene T, Levey AS. Surrogaat-tulemuspunktid neeruhaiguse progresseerumise kliiniliste uuringute jaoks. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 874–884.
30. Lint TG. Diagnostiliste testide tõlgendamine.
31. White CA, Huang D, Akbari A, Garland J, Knoll GA. GFR kreatiniinipõhiste hinnangute toimivusneerud siirdaminesaajad: süstemaatiline ülevaade. Am J Kidney Dis 2008; 51: 1005–1015.
32. Levin A, Beaulieu MC. Uute ainete, uudsete biomarkerite ja pidurdamise katsed ja katsedneeru-progresseerumist. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 992–993.
33. Mariat C, Maillard N, Phayphet M jt. Hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus neerusiirdamise uuringu lõpp-punktina: kus me seisame? Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 33–38.
34. FHN proovirühm; Chertow GM, Levin NW, Beck GJ jt. Keskne hemodialüüs kuus korda nädalas versus kolm korda nädalas. N Ingl J Med 2010; 363: 2287–2300