Neeruhaigus: PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1)
Mar 16, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Ⅰ osa: PKD1 üleekspressioon põhjustab polütsüstilist neeruhaigust
Caroline Thivierge, Almira Kurbegovic, Martin Couillard, Richard Guillaume, Olivier Coté ja Marie Trudel
ADPKD (autosoomne dominantne polütsüstiline neeruhaigus) on üks levinumaid geneetilisi haigusi inimestel. Seda iseloomustab mitmete neerutsüstide järkjärguline areng, mis mõjutavad kõiki nefroni segmente. Teised ilmingud hõlmavad tsüstide moodustumist maksas ja kõhunäärmes, samuti intrakraniaalseid aneurüsme ja kardiovaskulaarseid defekte. ADPKD (autosoomne dominantne polütsüstiline neeruhaigus) põhjustab tavaliselt neerupuudulikkust, mis progresseerub hilises keskeas lõppstaadiumis neeruhaiguseks.
Ligikaudu 85 protsenti ADPKD (autosoomne dominantne polütsüstiline neeruhaigus) juhtudest on seotud PKD1 mutatsioonidega(polütsüstiline neeruhaigus 1) geen. See PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) geen on suur, ulatub 54 kb ja koosneb 46 eksonist. See genereerib 142-kb transkripti ja kodeerib 4,302-aminohappelist valku, mida nimetatakse polütsüstiiniks-1(4, 9-11). Inimese PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) ja polütsüstiini-1 ekspressiooni on analüüsitud normaalsetes ja ADPKD (autosoomne dominantne polütsüstiline neeruhaigus) neerudes. Neerude arengu ajal tuvastatakse polütsüstiini -1 kergesti glomerulaarsetes ja tubulaarsetes epiteelirakkudes (vaadatud viites 37 ja selles sisalduvates viidetes). Tavalistel täiskasvanutel oleme meie ja teised näidanud, et PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) RNA ja valk ekspresseeritakse mõõdukal kuni madalal tasemel kogumis- ja distaalsetes tuubulites, samas kui ADPKD (autosoomne dominantne polütsüstiline neeruhaigus) neerudes on tase suurenenud (~{0}} korda) (22, 39). Huvitav on see, et püsiv või tugevnenud polütsüstiini-1 ekspressioon tuvastatakse enamikus neeruepiteeli tsüstides, kuigi värvumine puudus olulisel osal tsüstidest (29). Lisaks neerudele on PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) ekspressioon on tavaliselt laialt levinud teistes täiskasvanud kudedes, sealhulgas epiteeli- ja mittepiteelirakkudes (6, 14, 18, 29, 30, 39).
Tistanche neeruhaiguste ja neerupuudulikkuse korral
Rohkem kui 200 erinevat PKD1(polütsüstiline neeruhaigus 1) on kirjeldatud mutatsioone, millest enamik on deletsioon-sisestamine, kaadrinihe või nonsenssmutatsioonid. Eeldatakse, et need põhjustavad valgu kärbitud vorme, mis on kooskõlas ühe alleeli inaktiveerimisega. Märkimisväärsed osad on aga missense või kaadrisisesed mutatsioonid, mida leidub kogu geenis ja mis on sageli konkreetse perekonna jaoks ainulaadsed (33, 34). Nagu nimigi viitab, on ADPKD (autosoomne dominantne polütsüstiline neeruhaigus) domineeriv ja edasi kandub muteerunud PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) alleel on haiguse tekitamiseks piisav. Neerutsüstide fokaalne olemus ADPKD-s (autosoomne domineeriv polütsüstiline neeruhaigus) viitab siiski sellele, et PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) mutatsioonimehhanism võib olla kahe tabamuse või heterosügootsuse kaotus. Selle mehhanismi tugi saadi PKD1 tuvastamisega (polütsüstiline neeruhaigus 1) klonaalsed somaatilised mutatsioonid märkimisväärse osa tsüstide rakkudes (3, 21, 32). Heterosügootsuse kadumise mehhanism võib olla tingitud väga erinevast fenotüübist, mida tavaliselt täheldatakse üksikutes peredes.
Cistanche võib ravida neeruhaigust
Uuringud hiire PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) geen võib anda väärtuslikku teavet PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) funktsiooni(de) kohta, kuna inimese ja hiire geenid ja geeniproduktid on väga sarnased. Normaalses arengus ekspresseerub hiire PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) kõrgel tasemel alates morula staadiumist ja seda tuvastatakse kõigis närviharirakkude derivaatides, sealhulgas täiskasvanu ajus, aordikaares, kõhres ja mesenhümaalses kondensatsioonis (16, 17). PKD1-le suunatud homosügootsed mutantsed hiired (polütsüstiline neeruhaigus 1) on teatatud, et deletsioon sureb emakasisene ja areneb neeru- ja pankrease tsüstid (2, 19, 24-26, 40). Need varasemad katsed luua hiiremudeleid ei andnud kahjuks sünnijärgselt elujõulisi loomi. Sellegipoolest oleks neerutsüstide esinemine sellel homosügootsel PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) mutantsel hiirtel kooskõlas hüpoteesiga kahe tabamuse mutatsioonimehhanismi kohta inimestel, mis hõlmab idutee mutatsiooni ja normaalse alleeli somaatilist inaktiveerimist. Kuid hiired on PKD1 suhtes heterosügootsed (polütsüstiline neeruhaigus 1) suunatud deletsioon näitas ka PKD-d koos aeg-ajalt maksa- ja pankrease tsüstidega, hoolimata hilisest täiskasvanueast, toetades haploinsufektiivsuse või geeniannuse vähendamise mehhanismi. Lisaks ei pruugi heterosügootsuse või haploinsufektiivsuse kaotus olla ADPKD (autosoomne domineeriv polütsüstiline neeruhaigus) patogeneesi ainus mehhanism. Tõepoolest, need mehhanismid on vastuolus PKD1 püsiva või suurenenud ekspressiooniga (polütsüstiline neeruhaigus 1), mida esineb enamikus inimese neerutsüstides, välja arvatud juhul, kui toodetakse mittefunktsionaalseid valke. See püsiva või suurenenud PKD1 leidpolütsüstiline neeruhaigus 1) avaldis tõstatab küsimuse, kas funktsiooni võimendus või üleekspressioon võib olla operantne.
JOONIS 1.Hiire PKD1 skemaatiline esitus ja üksikasjalik restriktsioonikaardi analüüs (polütsüstiline neeruhaigus 1)-BAC. PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1)-BAC genoomse DNA seedimise mustreid võrreldi PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) lookuse omadega 129Sv ja C57Bl/6J inbred hiiretüves. Valmistati seitse sondi, mis hõlmasid suuremat osa hiire PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) geenist: (a)ekson1, (b)ekson2-3, (c)ekson 7-15, (d) ekson {{14 }},(e) ekson25-34,(f)ekson36-45 ja(g)ekson 45-46, mis on genoomse PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) esituses märgistatud a kuni g ja üksikute plekkide üle. Southern blot analüüs pärast PKD1 genoomse DNA restriktsioonide lõikamist (BamHI, EcoRI, HindIII ja KpnI).polütsüstiline neeruhaigus 1)-BAC ja hiire PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) lookused näitasid kõigi seitsme sondiga identseid mustreid. M,λ HindlII marker; 129,129/Sv; C57, C57Bl/6J.
PKD1 uurimiseks (polütsüstiline neeruhaigus 1) funktsiooni suurenemise patogeneetiline mehhanism, oleme isoleerinud ja iseloomustanud hiire PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) bakteriaalse kunstliku kromosoomi PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1)-BAC), mida hiljem modifitseeriti homoloogse rekombinatsiooniga Escherichia colis, et saavutada PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) eriti neerudele. Teatame kolme transgeense liini tootmisest, mis ekspresseerisid PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) transgeen erinevatel tasemetel. Kõigil hiirtel oli reprodutseeritavalt mitmeid sarnasusi inimese ADPKD-ga (autosoomne domineeriv polütsüstiline neeruhaigus) ja neil tekkis järjekindlalt varane algus koos neerude morfoloogiliste ja funktsionaalsete muutuste kiire progresseerumisega ning nad surid keskeas neerupuudulikkusesse. Lisaks kirjeldab käesolev uuring in vivo mehhanismi, mille abil PKD1 (polütsüstiline neeruhaigus 1) võib seda PKD fenotüüpi vahendada. Need hiired esindavad PKD esimest mudelit (polütsüstiline neeruhaigus)tekib ortoloogilise PKD1 ainsa neeru üleekspressiooni tõttu (polütsüstiline neeruhaigus 1) geen.
Tistanche ravi PKD 1 (polütsüstiline neeruhaigus 1)
OSA Ⅱ saamiseks klõpsa SIIA
