Sissejuhatus

Harva juhtub teadusuuringutes murrangulisi uuendusi. Nagu tornaado, tuleb katkestus ootamatult ja ootamatult, süstides uusi ideid, mis võivad ületada seiskunud jõupingutusi ja hävitada teaduse arengut takistavaid fikseeritud struktuure. Erinevalt arenguuuringutest, mis ehitavad ja rakendavad pidevalt olemasolevaid teooriaid, tutvustavad häirivad uuringud uusi meetodeid ja kontseptsioone, mis juhivad valdkonda uutes suundades. Nende uuenduste ennustamine ja juhtimine tundub võimatu. Tihtipeale kukuvad tipptasemel uuringud läbi ja murrangulised tähelepanekud juhtuvad mõnikord juhuslikult näiliselt tavalistes projektides. Kuid nagu tornaadod, on ka varajased märgid ja eelsoodumuslikud tingimused. Kui suudame need tundlikkuse tingimused tuvastada ja mõista, võime tekitada "täiusliku tormi", mis hõlbustab teadusuuringute murrangulisi edusamme.

Murrangulisi uuendusi on eriti vaja nefroloogia valdkonnas. Hoolimata nefroloogiakogukonna kiiduväärt jõupingutustest, on AKI-de ja kroonilise neeruhaiguse tõhusa ravi edusammud viimastel aastakümnetel suuresti kasvanud. AKI on endiselt terapeutiline väljakutse kreatiniini "järsu tõusu" tõttu, mis viib refleks-nefroloogia konsultatsioonideni. Meie arusaam AKI-de patofüsioloogiast on puudulik, mistõttu meie kliiniline ravi (vedeliku tarbimine ja nefrotoksiinide vältimine, tähelepanelik ootamine, spetsiifilise ravi puudumine) on toetav ega käsitle haiguse algpõhjust.

Hankimiseks klõpsake siinCistanche eelisedjaCistanche ekstrakti mõju neeruhaigusele

AKI jaoks on mõned FDA poolt heaks kiidetud biomarkeri testid, kuid neil puudub tugevus ja need ei ole piisavad ravi, prognoosi või alatüübi tüpiseerimise mõjutamiseks. Ebasoodsad tagajärjed, nagu surm, dialüüs ja surm äsja tuvastatud kroonilise neeruhaiguse ja südame-veresoonkonna haiguste tõttu, ilmnevad kaua pärast AKI tekkimist. Vähesed olemasolevad ravimeetodid, mis on tõhusad kroonilise neeruhaiguse progresseerumise aeglustamiseks, on mittespetsiifilised, mis võib peegeldada meie piiratud arusaama kroonilise neeruhaiguse patofüsioloogilistest radadest. Kroonilise neeruhaiguse ravimite väljatöötamine on haiguse heterogeensuse ja aeglase progresseerumise tõttu endiselt keeruline. Järgmiste probleemide lahendamiseks vajame suuri valimi: kroonilise neeruhaiguse progresseerumise aeglane trajektoor, kliiniliselt oluliste tulemuste (st dialüüs, surm, kliiniliselt olulised muutused eGFR-is) suhteliselt madal esinemissagedus ja tõhusate alternatiivsete tulemuste puudumine. Kuigi II tüüpi diabeediga patsientide kardiovaskulaarsetes uuringutes tuvastati naatrium-glükoosi kaastransporter 2 inhibiitorid, on hiljutine naatrium-glükoosi kaastransporter 2 inhibiitorite lisamine meie kroonilise neeruhaiguse raviseadmetesse häiriv, kuna need võivad muuta ravi paradigmat. ja anda uusi teadmisi patofüsioloogiast. Molekulaarbioloogia ja geneetika edusammud on võimaldanud uuenduslikke avastusi, nagu APOL1 riskivariantide panus kroonilise neeruhaiguse progresseerumisse ja etnilistesse erinevustesse. Me otsime AKI-de ja kroonilise neeruhaiguse heterogeensust, et algatada individuaalseid ravimeetodeid.

Neeruuuringutele uue hoo sisse andmiseks on riikliku diabeedi, seedehaiguste ja neeruhaiguste instituudi (NIDDK) eesmärk luua ja tugineda varasematele katsetele edendada uuenduslikku uurimis- ja arendustegevust erinevates valdkondades, et paremini mõista, avastada ja avastada. edendada murrangulisi uuendusi nefroloogiauuringutes. See võib võimaldada meil suunata piiratud teadusuuringute rahastamist kõrge riskitasemega teadusuuringutele, millel on suurim tasuvus (säilitades samal ajal arenguuuringute tervist) ning rajada teadusuuringute infrastruktuuri ja võrgustikke, mis hõlbustavad häirivaid avastusi.

Teadust innovatsiooni soodustavate tingimuste mõistmine ja loomine

Teadusuuringute rahastajad on pikka aega otsinud strateegiaid teadusuuringute innovatsiooni optimeerimiseks. Need ei ole imerohi. Meie silmaringi laiendamine meditsiinivaldkonnast kaugemale ja teaduslike suurandmete kasutamine võib anda uusi teadmisi. Innovatsiooni ja seda soodustavaid tegureid on uuritud majanduskirjanduses ja tärkavas valdkonnas "teadus teaduses". Esimene neist on tavaliselt juhtumipõhine, samas kui teine ​​kasutab teaduslike sisendite ja väljundite andmeid ja arvutusmudeleid. Mõlema valdkonna eesmärk on mõista innovatsiooni mehhanisme, protsesse, tegureid ja väljakutseid.

Üks peamisi väljakutseid, millega murrangulised teadusuuringud silmitsi seisavad, on innovatsiooniga kaasnev risk. Ainult väike osa tõeliselt uudsetest ideedest õnnestub. Kuigi innovatsioon nõuab riskivõtjaid, viitab teaduskirjandus sellele, et teadlased on sageli riskikartlikud, eelistades teha uuringuid oma olemasolevate teadmiste piires. Lisaks on traditsioonilisel teadusliku rahastamise infrastruktuuril ja vastastikuse eksperdihinnangu protsessil – sealhulgas NIH-s – raske riskida.

Koostöö on innovatsiooni tõukejõud, kui meeskonnad suudavad luua sünergiat. Ärikirjandus keskendub juhuslikele interaktsioonidele väikestes ruumides (mida esindab akustika ja radari arenduskoha MIT Building 20 ainulaadne disain; kopeeritud Google'i peakorteris). Ettevõtluse innovatsioonialased jõupingutused hõlmavad ka niinimetatud "skangitehaseid" või "sootehaseid", mis on ehitatud väljapoole ettevõtte peakorterit, et eemaldada väikeste meeskondade jaoks standardse äripoliitika ja -protseduuride piirangud ja formaalsused ning luua "stardi" keskkond, mis on avatud ettevõtetele. "kastist välja" ideid. Tsitaatide analüüs viitab sellele, et suure mõjuga teadus on seotud koostööga, eriti kui seda tehakse erinevate uurimisvaldkondade vahel või kohapealsete partneritega (nt ettevõtted, valitsused ja organisatsioonid), kes investeerivad palju lahendusse. See erinev vaatenurk võib innovatsiooni katalüseerida, luues piiriüleseid ideid, tuues innovatsiooni katalüseerimiseks põhimõtteid väljastpoolt. Näiteks Helicobacteri kui seedetrakti patogeeni avastamine on häirinud haavandtõve kirurgilist ravi, onkoloogias toimub aga revolutsioon immunoloogiast laenatud kontrollpunkti inhibiitorite kasutuselevõtuga.

Tistanche täiendus

Koostöö ei ole aga tingimata seotud teaduse progressiga. Nagu hiljuti teatati, ei suurene innovatsioon koos koostööpartnerite arvuga ja tundub, et see väheneb koos meeskonna suurusega. 650,000 paberi, patendi ja tarkvaratoote tsiteerimismustrite analüüs aastatel 1954–2014 näitas, et väikesed meeskonnad olid seotud häiriva innovatsiooni viitemustritega (st uus tsiteerimissõlm, kus tulevane töö viitab seotud tööle, kuid mitte eelnev töö, millega seda luua), samas kui suuri meeskondi seostati arenguuuringute tsiteeritavate mustritega, st suurte meeskondade häirimisvõime vähenemine võib olla demokraatliku teaduse tulemus, milles domineerib enamik meeskondi. Arvestades erinevusi kultuuris, protseduurides, eelistustes ja muudes omadustes, ei ole teaduslikud uuringud veel uurinud, kuidas need mustrid võivad eri valdkondades (st nefroloogias) erineda.

Õppimine hiljutistest ja käimasolevatest uuendustest nefroloogias

Neeruhaiguste teadlased kasutavad tipptasemel tehnoloogiaid ja strateegiaid, nagu indutseeritud pluripotentsed tüvirakud, üherakuline histoloogia, molekulaarbioloogia ja geneetika, mudelsüsteemid (koe mikrokiibid, organoidid), masinõpe, ümberkujundatud terviseteabetehnoloogiad, muutes patsiendid võrdseks. koostööpartnerid ja uudsed kliinilise ravi osutamise mudelid, mis lubavad selles valdkonnas edusamme juhtida. Paljud neist on selles ajakirjas hiljuti avaldatud ülevaadete objektiks. Toome esile tekkiva valdkonna.

2017. aastal ühendas neeru täppismeditsiini projekt (KPMP) jõupingutused AKI-de ja kroonilise neeruhaiguse patobioloogia mõistmiseks. Selle jõupingutuse keskmes on neeru biopsia proovide omandamine uuringuteks ja vahendite väljatöötamine neeruhaiguste mehhanismide mõistmiseks. Neerude täppismeditsiini uuringud, milles kasutatakse üherakulisi tehnikaid ja täiustatud molekulaarset kuvamist, nagu KPMP ja Trident, parandavad oluliselt meie võimet tõlgendada neerude histoloogiat (kasutades vigastuste asemel objekte) ja avastada erinevaid haiguste alarühmi, millel on spetsiifilised sihtrajad. Kuid me ei mõista veel, kuidas fenotüüpida nendes uuringutes osalejate patofüsioloogiat (välja arvatud neerubiopsiad) või kuidas seda teavet kasutada rikkalike histoloogiliste andmete paremaks mõistmiseks.

Hiljuti on neerukahjustusmehhanismide optiliseks tuvastamiseks reaalajas välja töötatud lõhustuvad optilised sondid. Neid sonde lõhustavad superoksiidi ja tsüsteiini aspartaatproteaasid (kaspaasid), mis on koekahjustusi põhjustavad patogeensed molekulid. Lõhustumisproduktid on tuvastatavad hiirtel kogu looma kujutisega ja need ilmuvad uriinis. Need näivad olevat AKI väga varajased biomarkerid. Miks see kasulik on? Kui neid või sarnaseid sonde saab inimestel valideerida ja transleerida, saab neid kasutada neerukahjustuse varajaseks mitteinvasiivseks tuvastamiseks, vigastusmolekulide kõrge taseme tuvastamiseks ja annuse kohandamise suunamiseks (ravimiga kaasnevate biomarkerite kombinatsioonina). Kuna 2019. aasta koroonaviiruse haigusest tingitud AKI näib põhjustavat mitut neerukahjustust (tsütokiinide torm, lokaalne tromboos, otsene viiruse invasioon, rabdomüolüüs), vajame loomingulisi sonde ja biomarkereid, mis suudavad eristada seda tüüpi vigastusi patsientidel ja neil, kes ei talu neeruhaigust. biopsia.

Herba Cistanche

Riiklik diabeedi ja seede- ja neeruhaiguste instituut jõupingutused innovatsiooni stimuleerimiseks

Uurijate algatatud uuendusliku teaduse paremaks toetamiseks uurib NIDDK paindlikumaid ja vähem konservatiivseid rahastamisvõimalusi. Need võimalused nõuavad vähem esialgseid ja teostatavusandmeid ning kasutavad uudseid läbivaatamisstrateegiaid, julgustades seeläbi kõrge riskiga ja kõrge tasuga uurimisideid, mis erinevad nendest, mida saab toetada traditsiooniliste R01 rahastamismehhanismide kaudu. Peamised fookusvaldkonnad hõlmavad tõenäoliselt tehnoloogilist innovatsiooni, kontseptsiooni tõestamise uuringuid ja varajasi prototüüpide uuringuid, mis pakuvad võimalusi uutele teedele. Kuna isegi kõige ettenägelikumad teadlased ja arvustajad ei suuda täpselt ennustada, millised uuringud õnnestuvad paradigmat muuta, eeldame, et paljud neist uuringutest ebaõnnestuvad. Märkimisväärse ebaõnnestumise riski kompenseerib aga potentsiaalselt suur mõju inimeste tervisele ja sellega seotud teadusuuringutele. Näiteks hiljuti välja antud võimalus "Neeru-, uroloogiliste ja hematoloogiliste haiguste katalüütilised tööriistad ja tehnoloogiaarendus" nõuab rakendusi uute vahendite ja tehnoloogiate väljatöötamiseks, mis võimaldavad uusi teaduslikke avastusi ja/või neeruhaiguste ravi, ennetamist või diagnoosimist.

Innovatsiooniteaduse kiirendi programm pakub algrahastamist paindliku läbivaatamisprotsessi kaudu, rakendab ranget välist vastastikust eksperdihinnangut, juhendab, koolitab ja julgustab aktsepteerima kõrge riskitaluvust ning loob koostöökeskkonna ideede ja ressursside vahetamiseks. edukad strateegiad, et luua raamistiku nihe NIDDK juhitavates ülevaateosakondades, et edendada retsensentide valmisolekut võtta riske potentsiaalselt kõrge tasuga teadusega. Lisaks on ekspertide huvide teatis (NOSI) polütsüstilise neeruhaiguse (PKD) teadusuuringute edendamiseks katalüütiliste tööriistade ja tehnoloogia arendamise kaudu eesmärk hõlbustada uute vahendite ja tehnoloogiate väljatöötamist, mis võimaldavad uusi suundi teadusuuringuteks ja/või raviks, ennetamiseks, või PKD diagnoosimine, millel on suur potentsiaal teaduslikuks läbimurdeks.

Neeruhaigustega patsientide ja nefroloogide jaoks on vaja häirivat innovatsiooni. Neeruuuringute käivitamiseks on NIDDK eesmärk paremini mõista, avastada ja edendada häirivaid uuendusi, kasutades ära kasvavat kirjandust majanduse, äri, tehnoloogia, teaduse ja muude valdkondade innovatsiooni päritolu ja mudelite kohta. Tuginedes hiljutistele edusammudele neeruuuringutes, julgustavad need jõupingutused kõrge riskiga, kõrge tasuga teaduslikke ja interdistsiplinaarseid lähenemisviise, et luua piire nihutavaid ideid ja parandada neerude tulemusi.

Cistanche tubulosa

VIITED

1. Peters T: The Circle of Innovation: You Can't Shrink Your Way to Greatness, New York, Vintage Books, 1999

2. Fortunato S, Bergstrom CT, Borner K, Evans JA, Helbing D, Milojevi c S, Petersen AM, Radicchi F, Sinatra R, Uzzi B, Vespignani A, Waltman L, Wang D, Baraba´siA-L: Science of teadus. Science 359: eaao0185, 2018

3. Ogle R: Smart World: Breakthrough Creativity and the New Science of Ideas, Cambridge, MA, Harvard Business Review Press, 2007

4. Shneiderman B: Twin-win mudel: inimkeskne lähenemine teaduse edule. Proc Natl Acad Sci USA 115: 12590–12594, 2018

5. Wu L, Wang D, Evans JA: Suured meeskonnad arenevad ja väikesed meeskonnad häirivad teadust ja tehnoloogiat. Nature 566: 378–382, 2019

6. Kimmel PL, Jefferson N, Norton JM, Star RA: kuidas kogukonna kaasamine tõhustab NIDDK uuringuid. Clin J Am Soc Nephrol 14: 768–770, 2019

7. Norton JM, Ketchum CJ, Narva AS, Star RA, Rodgers GP: NIDDK täiendavad algatused neerude tervise edendamiseks. Clin J Am Soc Nephrol 12: 1544–1547, 2017

8. Townsend RR, Guarnieri P, Argyropoulos C, Blady S, Boustany Kari CM, Devalaraja-Narashimha K, Morton L, Mottl AK, Patel U, Palmer M, Ross MJ, Sarov-Blat L, Steinbugler K, Susztak K; TRIDENT Study Investigators: Diabetic Nephropathy Transformative Research (TRIDENT) uuringu põhjendus ja ülesehitus [avaldatud parandus ilmub Kidney Int 97: 809, 2020]. Kidney Int 97: 10–13, 2020

9. Huang J, Li J, Lyu Y, Miao Q, Pu K: Molekulaarsed optilised kuvamissondid ravimitest põhjustatud ägeda neerukahjustuse varaseks diagnoosimiseks. Nat Mater 18: 1133–1143, 2019

10. Hewitt SM, Star RA: valgustav neerupatofüsioloogia. Nat Mater 18: 1034–1035, 2019