Intiimne suhtlus kasvaja mikrokeskkonnas: stroomafaktorid toimivad orkestrina

Abstraktne

Viimase kümnendi laiaulatuslikud kasvaja mikrokeskkonna (TME) uuringud on muutnud arusaama vähist kui kasvajarakukesksest haigusest. Kasvaja mikrokeskkond, mida eriti nimetatakse "seemne ja pinnase" teooriaks, on muutunud vähi arengu ja raviresistentsuse võtmeteguriks. TME koosneb peamiselt kasvajarakkudest, stroomarakkudest, näiteks fibroblastidest, immuunrakkudest ja muudest mittetsellulaarsetest komponentidest. TME-s määrab nende komponentide vaheline intiimne suhtlus suuresti kasvaja saatuse. Strooma, eriti vähiga seotud fibroblastide (CAF), mis on TME kõige levinum komponent, keskset rolli on selgunud tuumorigeneesis, kasvaja progresseerumises, terapeutilises vastuses ja kasvaja immuunsuses. TME funktsiooni parem mõistmine heidab valgust kasvajaravile. Selles ülevaates võtame kokku areneva arusaama stromaalsetest teguritest, eriti CAF-idest, vähi progresseerumisest, ravimiresistentsusest ja kasvaja immuunsusest, rõhutades nende funktsioone epigeneetilises regulatsioonis. Lisaks arutatakse täiendavalt epigeneetilise regulatsiooni tähtsust TME ümberkujundamisel ning epigeneetilise ravi ja immunoteraapia vahelise sünergia aluseks olevaid bioloogilisi põhiprintsiipe.

Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi

Märksõnad: Kasvaja mikrokeskkond, Vähiga seotud fibroblastid, Epigeneetiline regulatsioon, Immunoteraapia

Taust

Vähk on üks peamisi eluohtlikke haigusi kogu maailmas. Kuigi varajase avastamise ja ravi paradigmades on saavutatud olulisi edusamme, on kasvaja kordumine, metastaasid ja terapeutiline resistentsus endiselt peamisteks väljakutseteks peaaegu kõigi vähiliikide puhul. Kasvaja arengu ja progresseerumise aluseks oleva mehhanismi parem mõistmine võib pakkuda võimalusi vähi raviks. Vähirakkude genoomilist ebastabiilsust ja mutatsioone on peetud vähi progresseerumise põhilisteks tunnusteks; seetõttu on olulised uuringud piirdunud suuresti kasvajate epiteeli komponendiga. Kasvaja ei ole aga vähirakkudest pärinev saar, vaid pigem keeruline rakuline ökosüsteem. Seemne ja pinnase teooria pakkus esmakordselt välja Stephen Paget 1889. aastal, et tõlgendada vähirakkude eelistusi organitesse metastaseerumisel [1, 2]. See teooria rõhutab esimest korda lisaks vähirakkude olemuslikele omadustele ka peremeeskeskkonna tähtsust kasvaja metastaaside ilmnemisel. Sellel on ka oluline võrdlusolulisus kasvaja tekke, kasvaja progresseerumise ja vähi ravimiresistentsuse mõistmisel. Kasvajate säilimist ja progresseerumist toetab suurel määral tuumori mikrokeskkond (TME), mida nimetatakse ka kasvaja stroomiks, mis hõlmab peamiselt fibroblaste, immuunrakke, basaalmembraani, rakuvälist maatriksit ja veresooni [3]. TME kõige arvukama rakutüübina mängivad vähiga seotud fibroblastid, mis eristuvad oma peamistest prekursoritest, normaalsetest fibroblastidest, tuumori progresseerumisel keskset rolli. Vähirakkude ja CAF-ide vastastikune mõju, mis mõjutab kasvaja teket ja kasvaja arengut peaaegu igast aspektist, on viimastel aastatel üha enam paljastatud.

Epigeneetilised regulatsioonid, sealhulgas DNA metüülimine, histooni modifitseerimine, kromatiini remodelleerimine ja mittekodeeriva RNA regulatsioon, muudavad geeniekspressiooni, mõjutamata idutee DNA järjestusi. Lisaks geneetilistele mutatsioonidele peetakse vähi oluliseks tunnuseks epigeneetilist düsfunktsiooni. On laialdaselt tunnustatud, et epigeneetilised muutused võivad juhtida onkogeneesi ja soodustada vähi progresseerumist, reguleerides ulatuslikult vähiga seotud ja immuunsüsteemiga seotud geenide ebanormaalset ekspressiooni. Vähirakkudes võimendub protoonkogeenide transkriptsioon tavaliselt promootori hüperatsetüülimise tulemusena, samas kui kasvaja supressorgeene represseerib promootori hüpoatsetüülimine ja DNA hüpermetüleerimine. Paljud vähivormid näitavad DNA metüülimise globaalset kadumist kogu genoomis, kusjuures DNA metüülimine suureneb peamiselt CpG saartel, mis pärsib vähi progresseerumist kontrollivaid geene [4]. Ühe tähtsaima mehhanismina kujundab epigeneetiline düsfunktsioon põhjalikult ümber kasvaja mikrokeskkonna, muutes vähirakkude, kasvajaga seotud stroomarakkude ja immuunrakkude fenotüüpe. Epigeneetiliste modifikatsioonide pöörduvus on võimaldanud farmakoloogilisi sekkumisi potentsiaalsete ravistrateegiatega kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste ravimeetoditega. Eelkõige on epigeneetilised ained näidanud suurt potentsiaali sünergiseerida vähi immunoteraapiaga, näiteks immuunkontrollpunkti blokaadiga (ICB), kuna neil on tugev võime muuta TME immunoopermissiivsemaks tüübiks.

Selles ülevaates võtame kokku uusimad arusaamad stromaalsetest teguritest, eriti CAF-idest, vähi progresseerumise, terapeutilise resistentsuse ja kasvaja immuunsuse kohta, pöörates erilist tähelepanu nende funktsioonidele epigeneetilises regulatsioonis. Lisaks arutatakse täiendavalt epigeneetilise regulatsiooni tähtsust TME ümberkujundamisel ning epigeneetilise ravi ja immunoteraapia sünergia aluseks olevaid bioloogilisi põhiprintsiipe.

Cistanche tubulosa-Antitumor eelised

CAF-kasvajarakkude interaktsioon reguleerib kasvaja progresseerumist ja terapeutilist vastust

Kasvaja stroomi peamise koostisosana mängivad CAF-id tuumorite rakkude vahelises ristsuhtluses keskset rolli. Selles jaotises keskendume peamiselt kolorektaalvähile, mis esindab tahkeid kasvajaid, mille puhul CAF-ide transkriptsioonilised signatuurid, mitte kasvajarakud, olid tugevalt seotud halva haiguse prognoosi ja retsidiiviga erinevates klassifikatsioonides [5, 6]. Konsensusmolekulaarse alatüübi (CMS) klassifikatsioonis, mis kirjeldas põhjalikult uuritud ja tugevat CRC kihistusstrateegiat suurtes patsientide kohortides, olid CAF-id tihedalt seotud CRC arenguga [7, 8]. Alatüüp 4 (CMS4), mesenhümaalne alatüüp, kus strooma signatuur oli üleesindatud, ennustas agressiivsemaid kasvaja staadiume ja halvemat prognoosi.

Sekreteeritud efektorid ja onkogeenne signaalimine

CAF-ide protumorigeenset funktsiooni CRC-s saab avaldada peamiselt sekreteeritud tegurite kaudu, nagu kasvufaktorid, tsütokiinid, kemokiinid või eksosoomid, sealhulgas transformeeriva kasvufaktori (TGF- ) perekond, interleukiin (IL)-6, IL{{ 2}}, IL-11, Wnt, hepatotsüütide kasvufaktor (HGF), IL-17A, netriin-1, leukeemiat inhibeeriv faktor (LIF), sekreteeritav glükoproteiin stanniokaltsiin-1 (STC1), fbroblasti kasvufaktor 1 (FGF1), stroomarakkudest tulenev faktor-1 (SDF-1) ja luu morfogeneetilised valgud (BMP-d) [9–15].

Kontaktivabas kookultuurisüsteemis leiti, et konditsioneeritud sööde CAF-idest, mitte normaalsetest fibroblastidest, soodustab CRC-rakkude proliferatsiooni [16], migratsiooni ja invasiooni [17, 18]. TGF- on üks olulisemaid tsütokiine, mida sekreteerivad peamiselt CAF-id ja mida ekspresseeritakse tugevalt kasvaja-invasiivsetel piiridel. Huvitaval kombel leiti silmapaistev TGF-aktivatsioon ka CRC alatüübis CMS4 [7]. TGF-/Smad2 signaaliülekande aktiveerimine CRC-rakkude poolt stimuleeritud CAF-ides suurendab -SMA ekspressiooni ja CAF-ide diferentseerumist müofibroblastiliseks fenotüübiks, mille tulemuseks on invasiooniga seotud valkude, näiteks maatriksi metalloproteinaaside (MMP) ekspressioon [19]. Patsientidelt saadud mudelite väljatöötamisega CAF-ide ja kasvajarakkude vahelise mikrokeskkonna interaktsiooni lahkamiseks kirjeldasime ka CAF-i poolt sekreteeritud TGF-i - 2, mis on TGF-perekonna liige, mis indutseerib GLI Family Zinc Finger 2 (GLI2) ekspressiooni. , mis on oluline Hedgehogi signaalimise mõjutaja, mis on CRC tüve ja kemoresistentsuse edendamise peamine viis [20] (joonis 1). Endogliin, TGF-i transmembraanne lisaretseptor, mida ekspresseeritakse CAF-ides CRC-s ja selle metastaatilistes proovides, on seotud CAF-i vahendatud invasiooni ja metastaasidega TGF-signaali aktiveerimise kaudu [21]. Lisaks suutis CRC-de poolt ekspresseeritud integriin 6 suurendada CAF-i aktivatsiooni aktiivse TGF- kaudu ja leiti, et aktiveeritud CAF-id soodustavad CRC-rakkude invasiooni [11].

Interleukiini-6/signaali muundur ja transkriptsiooni 3 aktivaator (IL-6/STAT3) signaalimine on ülioluline ja hästi tuntud rada, mis vahendab CRC pahaloomulist progresseerumist [22, 23]. CAF-id kasvaja mikrokeskkonnas mängivad aktiivset rolli STAT3 aktiveerimise säilitamisel CRC-s. Heichler et al. leidis, et CAF-i poolt sekreteeritud IL-6/IL-11 poolt aktiveeritud p-STAT3 tase oli tihedas korrelatsioonis CRC patsiendi elulemusega [24]. TGF- -stimuleeritud CAF-id aktiveerivad vähirakkudes STAT3 signaaliülekande, vahendades kasvaja metastaase IL-11 sekretsiooni kaudu [25]. Lisaks soodustab STAT3 aktiveerimine fibroblastides periostiini, multifunktsionaalse rakuvälise maatriksvalgu ekspressiooni, mis lõppkokkuvõttes hõlbustab CRC arengut Integrin-FAK-Src raja vahendatud YAP / TAZ aktiveerimise kaudu [26]. Hiljuti näitas meie töö, et IL-6 võib soodustada epiteeli-mesenhümaalset üleminekut (EMT), migratsiooni ja CRC rakkude invasiooni leutsiinirikka -2 glükoproteiini 1 (LRG-1 ülesreguleerimise kaudu). ), mis leiti olevat STAT3 otsene transkriptsiooni sihtmärk [18]. IL-6/LRG-1 telje blokeerimine nõrgendab märkimisväärselt metastaase ksenotransplantaadi CRC hiiremudelis. IL-6-aktiveeritud STAT3 CAF-ides reguleerib ka angiogeneesiga seotud transkriptsioonimustreid. Geneetiliselt muundatud hiiremudelis soodustab STAT3 konstitutiivne aktiveerimine fibroblastides CRC kasvu, mida blokeerib proangiogeense signaaliülekande pärssimine [24]. Samuti teatati, et IL-6 sekretsioon CAF-idest soodustab angiogeneesi, suurendades peamise angiogeense faktori, vaskulaarse endoteeli kasvufaktori A (VEGFA) tootmist endoteelirakkudest [27]. Samuti teatati, et IL-6 soodustab kolorektaalse vähi tüvele sarnaseid omadusi fos-seotud antigeen 1 (FRA1) deatsetüülimise indutseerimise kaudu [28]. Seega võib mikrokeskkonna sihtimine STAT3 ja sellega seotud signaalimise kaudu pakkuda paljutõotavat terapeutilist võimalust CRC raviks. Sanchez-Lopez jt. teatasid, et insuliinitaolise kasvufaktori -1 retseptori (IGF-1R) ja STAT3 sihtimine vähendas CRC proliferatsiooni ja suurendas apoptoosi, pärssides CAF-i aktivatsiooni ja põletikku [29].

Joonis fig 1 CAF-id reguleerivad kasvaja progresseerumist ja ravivastust. Meie hiljutine töö näitas, et CAF-id soodustavad kasvaja progresseerumist ja terapeutilist resistentsust erinevate mehhanismide kaudu. CAF-id sekreteerivad IL6 ja IL8, mis aktiveerivad JAK2-STAT3 raja. JAK2-sõltuv fosforüülitud BRD4 interakteerub STAT3-ga, et moduleerida kromatiini ümberkujunemist (võimendaja/supervõimendi ümberprogrammeerimine) ja soodustada onkogeeni ekspressiooni, põhjustades BETi resistentsust ja kasvaja progresseerumist. IL6 indutseerib ka LRG1 ekspressiooni STAT{11}}sõltuva transaktivatsiooni kaudu, mis soodustab EMT ja metastaase. CAF-i sekreteeritud TGF- 2 indutseeris GLI2 ekspressiooni, mis sünergiseerub hüpoksiast põhjustatud HIF1-ga, et edendada CRC tüve ja kemoresistentsust

Wnt / beeta-kateniini signaaliülekannet, mis on üks CRC kõige aktiveeritumaid teid, täheldati eelistatavalt kasvajarakkudes, mis paiknesid stromaalsete müofibroblastide lähedal. Müofbroblastide sekreteeritud tegurid, täpsemalt hepatotsüütide kasvufaktor (HGF), aktiveerivad beeta-kateniinist sõltuvat transkriptsiooni ja seejärel taastavad vähi tüvirakkude fenotüübi diferentseerunud kasvajarakkudes nii in vitro kui ka in vivo [30]. Lisaks Straussman et al.

leidis, et CAF-i sekreteeritud HGF aktiveerib MAPK ja PI3K-AKT signaaliülekanderadasid, mille tulemuseks on resistentsus RAF-i inhibiitorite suhtes BRAF-mutantsetes vähirakkudes [31]. Lisaks võib CAF-st tuletatud Wnt2 suurendada kasvaja angiogeneesi [32] mõnede proangiogeensete valkude ülesreguleerimise kaudu ning soodustada rakkude invasiooni ja migratsiooni CRC-s [33].

Epigeneetiline regulatsioon

Signaaliülekande ja kasvajarakkude transkriptoomi ulatusliku reguleerimisega kaasnev epigeneetilise maastiku ümberkujundamine kasvajarakkudes või CAF-ides võib samuti moduleerida kasvajavastase ravi vastuse ulatust ja kvaliteeti ning haiguse üldist tulemust. Agrawal et al. avastasid, et fibroblastid soodustavad rakkude proliferatsiooni ja mõjutavad erinevalt DNA metüülimist reguleerivate ensüümide ekspressiooni, parandades seeläbi detsitabiini poolt indutseeritud demetülatsiooni CRC rakkudes ja suurendades nende tüve [34]. Bromodomeeni sisaldav valk 4 (BRD4), histooni atsetüülimise epigeneetiline lugeja, ekspresseerub tugevalt erinevat tüüpi kasvajarakkudes ja see võib kaitsta neid kasvajarakke sihipärase ravi [35–38] ja immunogeense rakusurma [39–41] eest. . Meie hiljutine töö näitas kasvaja mikrokeskkonna mehhanismi, mille abil CAF-iga seotud põletikuline parakriinne IL6/IL{11}}JAK2 signaalimine indutseerib CRC-s fosforüülimise teel BRD4 aktivatsiooni, mis viib kromatiini ümberprogrammeerimiseni tänu suurenenud võimendaja ja supervõimendi aktiivsusele. Huvitav on see, et CAF-st saadud IL6 / IL8 poolt indutseeritud kromatiini ümberkujundamine loodi p-BRD4 ja STAT3 kaashaaramise konvergentsi kaudu tuumori kasvu ja metastaasidega seotud oluliste onkogeenide kogumiga, nagu MYC, CXC motiivi kemokiini ligand (CXCL). )1 ja CXCL2. Lisaks on mittekodeerivad RNA-d seotud ka CAF-vahendatud kasvaja progresseerumisega ja terapeutilise resistentsusega. Mitmed uuringud on teatanud, et CAF-id täidavad oma rolli, kandes eksosoome otse CRC rakkudesse, mis toob kaasa mittekodeeriva RNA taseme olulise tõusu CRC rakkudes [42–44]. Leiti, et kõik eksosoomide kaudu üle kantud CAF-ist tuletatud lncRNA CCAL (kolorektaalse vähiga seotud lncRNA) [44], lncRNA H19 [43] ja miR-92a-3p [42] võivad aktiveerida Wnt/- kateniini rada CRC-s, seejärel pärsib raku apoptoosi, soodustab raku tüve ja/või annab resistentsuse keemiaravi suhtes.

cistanche taime suurendav immuunsüsteem

Lisaks vähirakkudele reguleerivad CAF-e ulatuslikult ka TME epigeneetilised mehhanismid. Leukeemia inhibeeriv faktor (LIF) on CRC rakkudes kõrgelt ekspresseeritud tsütokiin, mis võib STAT3 signaaliülekande aktiveerimise kaudu inhibeerida raku apoptoosi ja soodustada kemoresistentsust [45]. Huvitaval kombel teatati, et LIF aktiveerib epigeneetilise lüliti abil ka rahulikud CAF-id. Mehhaaniliselt võib DNA metüültransferaas 3 beeta (DNMT3B), de novo DNA metüültransferaas, mis aktiveeritakse LIF/STAT3- sõltuval viisil, metüülida CpG saite ja vaigistada SHP-1 fosfataasi ekspressiooni, põhjustades CAF-ide aktiveerimine [46]. Adenosiin-inosiin (A-I) RNA redigeerimine on äsja kirjeldatud epigeneetiline modifikatsioon, mis arvatakse olevat inimese pahaloomuliste kasvajate oluline kantserogeenne mehhanism. Takeda jt uuring, mis hõlmas 627 kolorektaalse vähi (CRC) proovist koosnevat suurt rühma. näitas, et RNA-le (ADAR), mis on A-to-I RNA redigeerimises osalev võtmeensüüm, toimiv adenosiindeaminaas oli nii vähirakkudes kui ka vähiga seotud fibroblastides ülesreguleeritud, mis suurendas antisüümi inhibiitori 1 (AZIN1) RNA väljaande taset. Huvitaval kombel põhjustas vähirakkude konditsioneeritud sööde nii ADAR1 ekspressiooni indutseerimise kui ka AZIN1 RNA redigeerimise aktiveerimise CAF-ides, mille tulemuseks oli CAF-ide suurenenud invasiivne potentsiaal TME-s käärsooles [47].

Need uuringud näitasid selgelt, et kasvaja mikrokeskkond on terviklik ökosüsteem, milles vähirakkude ja CAF-ide vaheline intiimne suhtlus reguleerib põhimõtteliselt kasvaja arengut ja progresseerumist. Need uuringud kinnitasid ka seda, et peamiselt kasvajarakkudele suunatud terapeutilised strateegiad võivad olla ebapiisavad vähi ravitulemuse saavutamiseks, mida on kliinilises praktikas korduvalt täheldatud. Kasvaja strooma toetab vähirakkude ellujäämist ja ravimiresistentsust pärast kokkupuudet nende kasvajale suunatud ravimeetoditega, mis viib surmava progresseerumiseni. Huvitaval kombel Lotti jt. avastas keemiaravi ajal CAF-ide arvu märkimisväärse suurenemise CRC-ga patsientidel. Need CAF-id säilitavad vähki initsieerivate rakkude iseeneslikku uuenemist ja suurendavad resistentsust keemiaravi suhtes [48]. Seega tuleb vähi kõrvaldamiseks kaaluda CAF-ide sihtimist. Eelkõige on prekliinilistes ja kliinilistes mudelites välja töötatud mitu strateegiat CAF-ide ja nendega seotud radade sihtimiseks [49, 50]. Sellegipoolest ei ole CAF-ide sihtimine üksi tõenäoliselt tõhus kogu kasvaja kõrvaldamisel. Kombineeritud strateegiad, mis on suunatud kasvajarakkudele ja CAF-idele, võivad esile kutsuda kasvaja likvideerimise. See tugineb nii mehhaanilistel uuringutel, mis lahkavad kasvajarakkude keerulist koosmõju, kui ka usaldusväärsete biomarkerite avastamisel patsientide kihistamiseks, kes võivad ravist kasu saada.

Väärib märkimist, et ülalmainitud stromaalne mehhanism kasvaja progresseerumise ja terapeutilise vastuse reguleerimiseks moduleerib sügavalt ka kasvaja immuunsust TME-s, mida arutatakse allpool. Näiteks lisaks meie rahastamisele, et CAF-i sekreteeritud TGF-i signaaliülekanne ja hüpoksilisest keskkonnast põhjustatud HIF-1 indutseerivad sünergistlikult GLI2 ekspressiooni kasvaja tüve ja kemoresistentsuse reguleerimiseks, on hästi teada, et TGF-i signaalimine mängib olulist rolli kasvaja immuunsus TME-s, represseerides erinevate immuunrakkude populatsioonide, sealhulgas T-rakkude ja looduslike tapjarakkude kasvajavastaseid funktsioone [51]. Huvitaval kombel on leitud, et GLI2 ja HIF-1 reguleerivad ka T-rakkude ja NK-rakkude infiltratsiooni ja aktiivsust kasvajates [52–59]. Jällegi on intrigeeriv, et lisaks angiogeneesi ja metastaaside otsesele reguleerimisele [18, 60] on LRG1 näidanud, et see soodustab neutrofiilide ekstravasatsiooni ja aktivatsiooni ning reguleerib NEToosi [61], mis on seotud kasvaja immuunsupressiooniga ja neutrofiilide ekstratsellulaarse aktiivsusega. püünistest (NET) sõltuvad metastaasid [62, 63]. Seega on vähiravi jaoks vaja põhjalikumat arusaamist kasvaja mikrokeskkonnas toimuvast suhtlusest.

Stromaalsed mehhanismid, mis kujundavad ümber TME ja kasvaja immuunvastuse

Immunoteraapia, täpsemalt immuunkontrollpunkti blokaad (ICB), on viimase kümnendi jooksul olnud vähiravi kõige lootustandvam paradigma. Tuumorit paisuvate lümfotsüütide arvukuse järgi liigitati kasvajad meelevaldselt kõrge või madala pumbatud lümfotsüütidega "kuumadeks kasvajateks" või "külmadeks kasvajateks" [64]. Kuigi ICB on näidanud efektiivsust mitme vähi, näiteks melanoomi ja kopsuvähi korral, ei saa enamik patsiente ravist kasu, eriti need, kellel on külmetuskasvajad, nagu CRC ja rinnavähk. Nendes "külmakasvajates" põhjustab ICB-ravi kasvaja T-rakkude infiltratsiooni puudumise või vähesuse tõttu harva tugeva immuunvastuse, mis põhjustab ICB ebaõnnestumist [65]. Tuginedes ICB toime aluseks olevale mehhanismile, arvatakse, et mitmed potentsiaalsed tunnused on seotud immunoteraapia vastusega, sealhulgas programmeeritud surma ligandi 1 (PD-L1) ekspressioonitase, immuunkoostis TME-s (immuunskoor), neoantigeenid ja kasvaja mutatsioonikoormus. 66]. Neid kasvajate tunnuseid ei määra mitte ainult kasvajarakkude geneetiline staatus (nagu kasvaja antigeenide ja mutatsioonikoormusega seotud geneetilised mutatsioonid), vaid ka stroomamehhanismid, mille abil CAF-id immuunrakkudega koosmõjul TME-d ümber kujundavad. Samal ajal on neid sündmusi kontrolliva TME epigeneetiline mehhanism samuti põhjalikult dokumenteeritud, mis tähendab, et teatud epigeneetilisi muutusi võib kasutada immunoteraapia potentsiaalsete sihtmärkidena.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

CAF-ide ja immuunrakkude koosmõju kasvaja immuunsuse moduleerimiseks

Hiljutised uuringud on näidanud, et TME CAF-id on erinevate mehhanismide kaudu seotud immunoteraapia vastusega. Näiteks CAF-id ja sekreteeritud ECM toimivad füüsilise barjäärina, mis takistab ravimite kohaletoimetamist ja immuunrakkude infiltratsiooni, piirates seega immunoteraapia efektiivsust [67, 68]. Veelgi enam, immuunsüsteemi kontrollpunkti molekulide, nagu PD-L1, PD-L2 ja B7-H3 indutseerimine CAF-i sekreteeritud faktorite, vähirakkude eksosoomide või CAF-ide endi poolt indutseerib oluliselt T-rakkude kurnatust ja deaktiveerumist, mis viib sisemise resistentsus immunoteraapia suhtes [69]. Lisaks on tsütokiinid, nagu IL-1, IL-6 ja TGF-, mida võivad toota aktiveeritud immuunrakud, laialdaselt kaasatud CAF-i aktiveerimisse [19, 70, 71]. Suheldes immuunrakkudega, nagu T-lümfotsüüdid, müeloidist pärinevad supressorrakud, dendriitrakud ja teised TME-s, võivad CAF-id luua niinimetatud immunosupressiivse mikrokeskkonna (joonis 2).

CAF-id ja T-lümfotsüüdid

T-lümfotsüüdid toimivad oluliste modulaatoritena, mis vahendavad immuunvastust, mis hõlmab erinevaid alatüüpe, nagu tsütotoksilised CD{0}}T-lümfotsüüdid (CTL), Fox3p+ regulatoorsed T-rakud (Treg-id) ja CD4+T-abistaja (T). ) rakud. CTL-e, kasvajavastase immuunsuse kõige kriitilisemaid immuunrakke, moduleerivad CAF-id oluliselt, et vähendada nende põletikku, kasvu ja kasvajavastast aktiivsust. CAF-i sekreteeritud TGF- inhibeerib tsütolüütiliste geenide ekspressiooni CTL-ides, mis vastutavad CTL-vahendatud kasvaja tsütotoksilisuse eest [72]. Üllataval kombel Lakins et al. leidis, et hiire melanoomist ja kopsukasvajatest eraldatud CAF-id võivad otseselt osaleda antigeeni esitlemises, mis viib kasvajaga reaktiivsete CD{11}}T-lümfotsüütide antigeeni poolt vahendatud aktivatsioonist põhjustatud rakusurma (AICD) PD-L2 ja Fas-i seotuse kaudu. ligand vähi immuunsuse vältimise soodustamiseks [73]. Lisaks teatati, et CAF-id stimuleerivad märkimisväärselt Treg-rakkude migratsiooni ja suurendavad nende infiltratsiooni kasvajakohtadesse CRC-s [74]. CAF-st pärinevad sekreteeritud tegurid, nagu TGF- või CCL5, vastutavad ka Tregide värbamise ja naiivsete T-rakkude diferentseerumise eest Tregideks, põhjustades lõpuks immuunsupressiooni [75–77]. Mitmed uuringud on näidanud CAF-ide olulist mõju T-rakkude polarisatsioonile. Näiteks vähendas laktaadi vabanemine CAF-idest kasvajavastaste T1-rakkude protsenti ja suurendas samaaegselt Treg-i, põhjustades seega eesnäärmevähi immunosupressiooni [78]. Üks CAF-ide poolt kõige sagedamini sekreteeritud tsütokiine võib TGF-i pärssida 2. tüüpi immuunsust, represseerides T2-rakkude vastuseid vähi korral [79].

CAF-id ja MDSC-d

Müeloidist pärinevad supressorrakud (MDSC-d) on oma immunosupressiivse rolli osas TME-s hästi dokumenteeritud. Teatati, et maksakasvajate CAF-idest vabanenud C-C motiivi kemokiini ligand 2 (CCL2) soodustas STAT3 aktiveerimise kaudu MDSC-de värbamist [80]. Samamoodi suutsid CAF-i toodetud IL-6 ja IL-33 kasvatada MDSC-sid TME-s 5-lipoksügenaasi (5-LO) hüperaktiveerimise kaudu, tugevdades seega MDSC-de võimet. vähi tüve suurendamiseks [81]. Kusjuures Yang et al. leidis, et mittealkohoolse rasvmaksahaigusega (NAFLD) seotud hepatotsellulaarne kartsinoom (HCC) väljendas CCL2 ja teiste tsütokiinide, nagu CCL4, CXCL2 ja CXCL6, madalat taset võrreldes mittekasvajaliste kudedega [82]. Kuigi see uuring on kuidagi vastuolus CCL2 immunosupressiivse funktsiooniga, näitas see uuring, et CCL4, T-rakkude migratsiooni jaoks ülioluline kemokiin, on selles olukorras vastutustundlikum. Huvitav on see, et histooni deatsetülaas 8 (HDAC8), histooni H3 lüsiin 27 (H3K27)-spetsiifilise isosüümi, mis on üleekspresseeritud paljudes inimese vähkkasvajates, farmakoloogiline pärssimine suurendas H3K27 globaalset ja võimendavat atsetüülimist, et taasaktiveerida HCC rakkude CCL4 tootmist, seega summutades. HCC tuumorigeensus T-rakkudest sõltuval viisil.

Joonis fig 2 CAF-id moduleerivad immunosupressiivset mikrokeskkonda. CAF-id soodustavad immuunsupressiooni ja kaotavad immuunseire TME-s. CAF-id sekreteerivad TGF-i ja CCL5, et eristada naiivseid T-rakke Tregideks ja värvata Tregisid. CAF-ide poolt sekreteeritud CCL2, IL6 ja IL33 aitavad värvata MDSC-sid ja tugevdada nende immunosupressiivset funktsiooni. CAF-id soodustavad TMA-de NEToosi ja M2 polarisatsiooni TME-s, vabastades amüloidi või IL8. Kuid CAF-ide poolt sekreteeritud TGF pärsib Th-rakkude funktsiooni ja vähendab CTL-i infiltratsiooni. PD-L2 ja FasL ekspressioon indutseerib CTL-ides AICD-d. CAF-id võivad pärssida DC-vahendatud kasvajavastast T-raku vastust ja inaktiveerida NK-rakkude poolt vahendatud kasvaja tapmist PGE2 ja IDO sekretsiooniga. TME: kasvaja mikrokeskkond; Th: T-abistajarakk; Treg: reguleeriv T-rakk; MDSC: müeloidist tuletatud supressorrakk; TAM: kasvajaga seotud makrofaag; NK rakk: looduslik tapjarakk; AICD: aktiveerimisest põhjustatud rakusurm

CAF-id ja muud immuunrakud

Paljud aruanded on avastanud ka CAF-ide tähtsust kasvaja immuunvastuse vahendamisel, reguleerides kaasasündinud immuunrakke, nagu dendriitrakud (DC-d), kasvajaga seotud makrofaagid (TAM), neutrofiilid, looduslikud tapjarakud (NK) ja müeloidrakud. CRC-s põhjustas CAF-i sekreteeritud Wnt2 immuunseirest kõrvalehoidumise, surudes alla DC-vahendatud kasvajavastase T-raku vastuse SOCS3/p-JAK2/p-STAT3 signaalikaskaadide kaudu [83]. Lisaks on hiljuti kujutatud põhjalikku kaarti CRC TME erinevat tüüpi rakkude interaktsiooni väljatöötamiseks, kasutades kliinilisi proove kasutades scRNA-seq [84]. Pange tähele, et SPP1+TAM-idel ilmnes otsene interaktsioon CAF-idega, mis võis olla tingitud CAF-idest ja SDC2-st toodetud MMP2 seondumisest, mida eelistatult ekspresseeriti SPP{15}}TAM-ides [84]. Sellega kooskõlas on Zhangi jt teine ​​​​töö. kinnitas ka, et CAF-id soodustasid TAM-i infiltratsiooni ja sellele järgnevat M2 polarisatsiooni CRC-s IL-8 kaudu [85]. Lisaks võivad TAM-id sünergiseerida CAF-idega, et pärssida NK-rakkude tapmisvõimet, soodustades seega CRC progresseerumist. Neutrofiilid vabastavad histooniga seotud tuuma DNA ja tsütotoksilised graanulid ekstratsellulaarsete lõksudena (NET). Uudne leid näitas, et CAF-i sekreteeritud amüloid soodustab kasvajaga seotud NET-ide (t-NET) moodustumist, toetades seega kasvaja progresseerumist [86]. Veelgi huvitavam on see, et t-NET-id võivad CAF-e vastastikku aktiveerida, soodustades nende laienemist, kontraktiilsust ja maatriksi komponentide ladestumist [86]. CAF-id inhibeerivad NK-rakke mitmesuguste mehhanismide kaudu. Näiteks CAF-id vähendavad NK-rakke aktiveerivate retseptorite, sealhulgas NKp30 ja NKp44, ekspressiooni ja viivad NK-rakud inaktiveeritud olekusse, sekreteerides prostaglandiini E2 (PGE2) ja indoolamiini 2, 3-dioksügenaasi (IDO) [87, 88]. Üllataval kombel võivad NK-rakud seda supresseerivat ahelat tugevdada, suurendades PGE2 vabanemist CAF-ide poolt [87]. Samuti on teatatud, et CAF-id vähendavad kaudselt NKG2D-sõltuvat tsütotoksilist aktiivsust ja NK-rakkude interferooni (IFN) sekretsiooni, vähendades melanoomirakkude NK-aktiveerivate retseptorite ligande [89]. Varasemad uuringud on näidanud, et CRC vähi korral laienevad mitmesugused müeloidrakkude alamrühmad. Kuid neil kasvajat paisutavatel müeloidrakkudel on CRC progresseerumisel nii kasvajat soodustav kui ka kasvajavastane roll. Salman et al. avastas, et kaugelearenenud staadiumiga patsientide CD33+ müeloidrakud ekspresseerisid rohkem proangiogeenseid ja hüpoksiaga seotud geene, kuid vähem immuun- ja põletikuvastuse geene võrreldes varajases staadiumis haigustega [90]. See uuring viitab sellele, et immuunrakkude värbamine ja aktiveerimine võib olla ohustatud TME all, mis areneb dünaamiliselt koos kasvaja progresseerumisega. Need tööd rõhutasid, et CAF-id ja immuunrakud moodustasid TME-s intiimse ühenduse, mis viitab paljutõotavale potentsiaalsele strateegiale immuunsüsteemi mikrokeskkonna ümberkujundamiseks, häirides kahe rakupopulatsiooni vahelist läbirääkimist.

TME epigeneetilised mehhanismid moduleerivad immunoteraapia efektiivsust

Stroomi, immuun- ja vähirakkude kompleksne koosmõju muudab üksteise epigenoomi, mis on oluline kasvajavastase immuunsuse jaoks. Idee muuta mittepõletikulised külmakasvajad epigeneetilise sekkumise abil kuumadeks kasvajateks võib aidata saavutada paremat vastust immunoteraapiale [91]. Epigeneetiliste ainete ja immunoteraapiate kombineerimise terapeutilise potentsiaali varajane testimine näitas kõrgenenud immuunsüsteemiga seotud geeniekspressiooni ja püsivat vastust anti-CTLA4 või anti-PD1 ravile [92–94]. Immuunsüsteemiga seotud geenide epigeneetilised modifikatsioonid võivad tugevdada immuunseiret ja suurendada immunoteraapia efektiivsust kolme peamise mehhanismi kaudu (joonis 3): (1) immuunradade aktiveerimine või kasvaja mikrokeskkonna ümberprogrammeerimine immuunsupressiooni vastu võitlemiseks. (2) Kasvaja antigeensuse suurendamine kasvajaantigeenide töötlemise ja esitlemise tõhustamise kaudu (3), mis pöörab tagasi infiltreerunud tsütotoksiliste immuunrakkude ammendumise kasvajas.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Peamiste immuunsignalisatsiooniradade moduleerimine TME-s

Nagu näitab IFN-le reageeriva geeniprofiili olemasolu mõnes kasvajas, sobib põletikuline "kuum" TME tõhusate IFN-vahendatud kasvajavastaste immuunvastustega. IFN-i signaaliülekanne, sealhulgas I tüüpi IFN (IFN ja IFN) ja II tüüpi IFN (IFN-), on hästi kontrollitud molekulaarne võrgustik, mis mängib tuumori immuunsuses keskset rolli. I tüüpi interferoonid kontrollivad kaasasündinud ja adaptiivsete immuunvastuste arengut, aktiveerides rakusiseseid viiruse kaitseradasid. Viiruse kaheahelaline DNA (dsDNA) või dsRNA võivad aktiveerida I tüüpi interferoonide tootmist, kui nende andurid kinni püüavad. Väärib märkimist, et tsütosoolne dsDNA tuvastusrada, eriti tsükliline GMP-AMP süntaas ja interferoonigeenide stimulaator (cGAS-STING) vaigistatakse tavaliselt inimese vähkkasvajate korral DNA hüpermetüleerimise kaudu nende promootoripiirkondades [95–98]. Iidsete endogeensete retroviiruste (ERV) ja retrotransposoonide taasaktiveerimine meie genoomis, mis on tavaliselt vaigistatud (nn viiruse mimikri), on kujunenud tugevaks strateegiaks immuunvastuse suurendamiseks vähi korral [99, 100], indutseerides I tüüpi IFN-i aktiveerimist. pärast dsRNA andurite, nagu RIG-I ja MDA5, tuvastamist. Hiljutised uuringud on näidanud, et ERV-sid saab taaselustada ravimitega, mis on suunatud epigeneetilistele modulaatoritele, sealhulgas DNMT-d, HDAC-id või HMT-d. Paljude vähivormide, sealhulgas CRC korral võivad DNA metüültransferaasi inhibiitorid (DNMTis) indutseerida dsRNA ekspressiooni, mis tuleneb peamiselt ERV-dest ja seejärel vallandada dsRNA tsütosoolse sensatsiooni, põhjustades I tüüpi interferooni reaktsiooni ja apoptoosi [93, 101]. Huvitav on see, et sarnaselt DNMT1 inhibeerimisega parandab histooni demetülaasi LSD1 eemaldamine, mis on suurenenud erinevate vähivormide korral, tuumori immunogeensust, aktiveerides samaaegselt dsRNA-IFN rada, stimuleerides ERV ekspressiooni ja vähendades RNA-indutseeritud vaigistamiskompleksi (RISC) [102]. Need leiud võivad anda võimaluse taasaktiveerida rada ja soodustada immuunvastust, suunates spetsiifilised epigeneetilised regulaatorid.

Veelgi enam, Morel et al. näitas, et EZH2 pärsib eesnäärmevähi katalüütilise funktsiooni kaudu dsRNA ja geenide tootmist, mis on seotud IFN vastuse, antigeeni esitlemise ja T-rakkude külgetõmbega [103]. Histooni metüültransferaasina leiti, et SETDB1 vaigistab esmalt transponeeritavaid elemente (TE-sid), mis põhjustavad dsRNA-de tootmist ägeda müeloidse leukeemia (AML) korral [104]. SETDB1 paikneb paljude teiste tahkete kasvajate kromosoomi 1q21.3 sageli amplifitseeritud kromosoomipiirkonnas, mis oli samuti seotud rinnavähi kasvaja halvema prognoosiga [105]. SETDB1 (1q21.3) amplifikatsioon kasvajates on seotud immuunsüsteemi tõrjutuse ja resistentsusega immuunkontrollpunkti blokaadi suhtes [106]. SETDB1 kadu derepresseerib nendes piirkondades varjatud TE-st tuletatud regulatoorseid elemente, immunostimuleerivaid geene ja TE-ga kodeeritud retroviiruse antigeene ning käivitab in vivo TE-spetsiifilised tsütotoksilised T-raku vastused. Kasutades mudelitena melanoomi ja käärsoolevähki, Zhang et al. avastas, et KDM5B-an H3K4 demetülaas värbab H3K9 metüültransferaasi SETDB1, et represseerida endogeenseid retroelemente demetülaasist sõltumatul viisil [107]. Ehkki tuleb veel kindlaks teha, kas need epigeneetilised regulatsioonid esinevad sageli käärsoolevähi korral, annab epigeneetilise sekkumisega indutseeritud viiruse mimikri ilmse strateegia tugeva IFN-vastuse ja kasvajavastase immuunsuse käivitamiseks TME-s. Hämmastavalt määrab ERV regulatsioon ka T-abistajarakkude liini terviklikkuse. Immuunse T-abistajarakkudes kontrollib SETDB1 piirava H3K9me3 märgi ladestumist piiratud ja rakutüübispetsiifiliste endogeensete retroviiruste komplekti, mis paiknevad immunoloogiliste protsessidega seotud geenide läheduses [108]. Need retrotransposoonid toimivad T1 geeni võimendajatena või mõjutavad T1 geeni cis-regulatiivseid elemente. Supresseerides T1 geenivõrgu kujundamiseks ja juhtimiseks mitmesuguseid ERV-sid, tagab H3K9me3 ladestumine SETDB1 poolt T-rakkude liini täpsuse.

Joonis 3 Immuunvastuse epigeneetiline regulatsioon kasvaja mikrokeskkonnas. DNA metüülimine ja histooni modifitseerimine reguleerivad kasvaja immuunvastust TME-s. DNMT poolt indutseeritud DNA metüülimise epigeneetilised mehhanismid, EZH2 transkriptsiooni supressioon ja HDAC mängivad olulist rolli immuunsüsteemiga seotud signaalide inaktiveerimisel, immuunrakkude värbamisel, antigeenide töötlemisel ja esitlemisel ning immuunrakkude kurnamisel, pärssides ERV-de, MHC I geenide ekspressiooni. , antigeenide töötlemise masinad ja vähimunandite antigeenid TME-s. TME: kasvaja mikrokeskkond; IFN-id: interferoonid

IFN- seondub gamma-interferooni retseptoritega (IFNGR) ja aktiveerib Januse kinaasi (JAK) signaali muunduri ja transkriptsiooni aktivaatori (STAT) signaaliraja, mis moduleerib immuunvastust, aktiveerides IFN-stimuleeritud geeni (ISG) transkriptsiooniprogrammi. IFN- -tundliku geenisignatuuri olemasolu ennustab paremat vastust immunoteraapiale võrreldes kasvajatega, millel puudub IFN-signatuur [109]. Epigeneetilised histooni modifikatsioonid ja DNA metüülimine on tihedalt seotud kolorektaalse vähi IFN-i signaaliülekande raja reguleerimisega. CXCL9 ja CXCL10, mis on T1--tüüpi kemokiinid, tootmist tuumorites saab represseerida kas koore homoloogi 2 (EZH2, PRC2 kompleksi tuum) vahendatud histooni H3 lüsiin 27 trimetüülimise või DNA metüültransferaasi 1 abil ( DNMT1)-indutseeritud DNA metüülimine, mille tulemuseks on IFN{20}}tootvate immuunrakkude vähenemine [110]. Seevastu ARID1A, SWItch/Sahharose Non-Fermentable (SWI/SNF) kompleksi tuumliige, soodustab CXCL9 ja CXCL10 kasvaja ekspressiooni [111]. On teatatud, et ARID1A geneetiline puudulikkus vähendab kromatiini ligipääsetavust nendes kemokiini lookustes kolorektaalse vähi rakkudes. ARID1A interakteerub EZH2-ga selle karboksüülotsa kaudu, takistades EZH2-l inhibeerimast IFN-i signaalide vahendatud geeniekspressiooni. Veelgi enam, meie eelmine töö avastas, et EZH2 võib pärssida IFN-i signaaliülekande rada, vaigistades otseselt interferooni retseptori 1 (IFNGR1) ekspressiooni [112] ja ISG aktivatsiooni [113], mis viis vähirakkude tundlikkuseni IFN-ravi või IFN-ravi suhtes. resistentsed vastavalt trastuzumabravile. Kasvaja antigeensuse paranemine Hälbivad epigeneetilised mehhanismid, mis põhjustavad kasvajaantigeenide töötlemisel või esitlemisel osalevate geenide düsregulatsiooni, mis on olulised T-rakkude aktiveerimiseks, on immuunseire alt põgenevate vähirakkude korduv tunnus. Lisaks IFN-i signaaliülekande aktiveerimisele suurendavad globaalset hüpometülatsiooni kutsuvad DNMT-d, nagu 5-asatsütidiin, detsitabiin ja guade tsitabiin, oluliselt MHC I klassi geenide ja PD-L1 ekspressiooni [114, 115]. Lisaks võib DNMTi suurendada ka vähi-munandi antigeenide (CTA-de) ekspressiooni, mis on paljutõotavad immunoteraapia sihtmärgid, nagu MAGE-11 ja NY-ESO-1, mida ekspresseeritakse varajastes embrüonaalsetes rakkudes, kuid mis on alla surutud küpsetes somaatilistes rakkudes. promootori CpG saare DNA metüülimise tõttu [116, 117]. Vähirakkudes on histooni lüsiinijääkide deatsetüülimine sageli seotud hüpermetüleeritud ja represseeritud geenidega. Histooni deatsetülaasi inhibiitorid (HDACis), nagu trihhostatiin A (TSA), taastavad geeniekspressiooni, suunates need piirkonnad. On näidatud, et HDAC-id võimendavad erinevate antigeenitöötlusmasinate komponentide, nagu TAP-1, TAP-2, LMP-2 ja tapasin, ekspressiooni. Metastaatilise vähirakkude ravi TSA-ga suurendab MHC I klassi ekspressiooni rakupinnal, mis funktsionaalselt tähendab suurenenud haavatavust antigeenispetsiifiliste CTL-ide poolt tapmise suhtes [118]. Samuti teatati, et PRC2 vaigistab MHC-I antigeeni töötlemise ja esitlusraja ning väldib immuunseiret. EED või EZH2 ja EZH1 farmakoloogiline inhibeerimine muudab nende radade vaigistamise ümber, mis viib tõhusa T-rakkude poolt vahendatud kasvajavastase immuunsuse taastamiseni.

Vastupidine immuunkurnatus

Kasvajasse infiltreeruvad lümfotsüüdid, eriti tsütotoksilised CD8+T-rakud (CTL-id), näitavad sageli düsfunktsiooni ja kurnatust, mis on tingitud püsivast antigeenistimulatsioonist ja muudest teguritest TME-s, nagu hüpoksia ja metaboolne stress [119]. Nad kaotavad sageli võime toota tsütokiine nagu tuumorinekroosifaktor-, IFN- ja interleukiin (IL)-2, kuid säilitavad inhibeerivate retseptorite ekspressiooni, nagu programmeeritud rakusurma valk (PD)-1, lümfotsüütide aktiveerimise geen (LAG)-3 või T-raku immunoglobuliini ja mutsiini domeeni sisaldav (TIM)-3 [120, 121]. Konkreetsed kromatiinile ligipääsetavad alad, mis on seotud muutunud transkriptsiooniprofiiliga, leitakse CD8+T-rakkude ammendumisel, sealhulgas geenide rikastumine interferooni signaaliülekandes, PD-1 signaaliülekandes ja tsütokiini IL-10 vastuses [122]. Immuunsuse kontrollpunkti blokaad, nagu anti-PD-1 antikehade ravi, on näidanud osaliselt CD8+T-rakkude kurnatuse peatamist; kuid ulatuslik epigeneetiline ümberprogrammeerimine T-rakkude kurnatuse ajal, mis erineb oluliselt efektor- ja mälu-T-rakkude omast, piirab immunoteraapiate püsivat edu [123]. Iseloomustades T-rakkude kurnatuse kriitilisi epigeneetilisi ümberprogrammeerimismehhanisme, võib kurnatuse olek olla pöörduv [124–127]. Ghoneim et al. näitasid, et ammendatud fenotüübi omandamiseks on vaja DNA metüültransferaasi DNMT3A poolt sisse viidud epigeneetilisi muutusi [126]. DNMT3A metüleerib de novo tuhandeid geene, millest paljud on efektor-CD{27}}T-rakkude funktsiooni jaoks kriitilised. Seni jt uurimus ammendunud CD{28}}T-rakkudest inimestel ja kroonilise viirusinfektsiooni hiiremudelist. näitas, et ammendumise jaoks on vaja olekuspetsiifilist epigeneetilist maastikku, mis on organiseeritud võimendajate funktsionaalseteks mooduliteks [124]. Kasutades in vitro süsteemi, mis modelleerib inimese T-rakkude kurnatust, teatasid meie andmed hiljuti, et hüpoksia TME-s kutsub esile immuunefektorite IFN-, tuumori nekroosifaktori (TNF) ja gransüüm B transkriptsiooni supressiooni, mille tulemuseks on immuunefektorrakkude düsfunktsioon ja resistentsus. immunoteraapiasse [128]. Lisaks on HIF1 interaktsioonist HDAC1-ga jõustatud kromatiini ümberkujundamine ja sellele järgnev sõltuvus PRC-st identifitseeritud kui ülioluline epigeneetiline mehhanism, mis annab immuunefektori supressiooni. Lisaks indutseerib hüpoksia pideva stimulatsiooni korral kasvaja antigeeniga TIM{35}}-i ja ITGIT-i, et tugevdada T-rakkude kurnatust HIF{36}}sõltumatult. Lisaks võivad mikrokeskkonna stressorid, mis on kooskõlastatud T-rakkude retseptorite stimulatsiooni ja PD-1 signaaliülekandega, soodustada T-rakkude lõplikku kurnatust mitokondriaalse düsfunktsiooni tagajärjel tekkinud epigeneetilise ümberprogrammeerimise kaudu [129].

Epigeneetiliste modulaatorite mõju vähi sekkumisele

Paljud uuringud on keskendunud immunoteraapiate kombinatsioonide hindamisele erinevate ravimeetoditega, sealhulgas keemiaravi, kiiritusravi ja sihtraviga, et suurendada CTL-ide põletikku [130]. Ideega muuta "külmakasvajad" "kuumadeks kasvajateks", pakub epigeneetiline teraapia ainulaadset võimalust muuta TME immunosupressiivsest immuunopermissiivseks, reguleerides strooma- ja immuunrakke mitme mehhanismi kaudu [91]. Mitmed prekliinilised uuringud on avastanud, et epigeneetilised ained võivad erinevate kasvajatüüpide immuunvastust taaselustada. Nagu eelmistes osades arutatud, võivad DNA hüpometüleerivad ained nagu DNMTi (5-AZA), EZH2 inhibiitorid või HDACi (TSA) parandada ICB efektiivsust, vähendades immuunsupressiooni I tüüpi IFN-i vastuse algatamise kaudu. dsRNA tootmine. 5-AZA suurendas nii CD8+T kui ka looduslike tapjarakkude (NK) infiltratsiooni ning vähendas makrofaagide ja MDSC-de protsenti TME-s. Huvitaval kombel Zhou et al. hiljuti selgus, et p53 aktiveerimine MDM2 inhibiitorite poolt kutsus esile I tüüpi IFN-vastuse, kaotades tuumori immuunvastuse ja soodustades kasvajavastast immuunsust LSD-st{8}} ja DNMT{9}}-sõltuval viisil [131]. P53 tähtsus vähi progresseerumise ajal on ühemõtteline, kuna enam kui pooltel kõigist juhuslikest vähkidest ilmneb p53 düsfunktsioon. Lisaks indutseeris MDM2 inhibiitor ALRN-6924 melanoomipatsientidel viiruse mimikrireaktsiooni ja kasvajapõletiku tunnusgeenid, mis andis aluse MDM2 inhibiitorite ja immunoteraapia sünergilisele strateegiale. Lisaks vähendas hiire rinnanäärme kasvaja mudelites (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) ning rinna- ja käärsoolekartsinoomiga patsientidel ravi CDK4/6 inhibiitoritega DNMT1 ekspressiooni, mille tulemuseks oli immuunsüsteemiga seotud geenide hüpometüleerimine, suurendades kasvajavastast immuunsust. soodustades nii antigeeni esitlust kui ka vähendades Treg-rakkude laienemist [132]. Need sündmused soodustasid lõppkokkuvõttes kasvajarakkude kliirensit tsütotoksiliste T-rakkude poolt, mida saaks veelgi parandada immuunkontrollpunkti blokaadi (anti-PD-L1) lisamisega, avades seega uue võimaluse vähi raviks kombineeritud raviskeemide abil, mis sisaldavad CDK4/6 inhibiitoreid ja immunoteraapiad.

Huvitav on see, et paljud epigeneetilised modulatsiooniained mängivad rolli immuunmodulatsioonide erinevates aspektides. Näiteks võib DNMTi algatada I tüüpi IFN vastuse ja tal on funktsioonid kasvaja antigeeni esitluse reguleerimisel. HDACis võib taastada kasvaja antigeeni ekspressiooni ja pöörata tagasi T-rakkude ammendumise. Kuigi neid funktsioone võib mängida erinevates kontekstides, on huvitav kindlaks teha, kuidas neid kasvajavastase immuunsuse suurendamiseks kasutada. Mõnel juhul võib erinevate epigeneetiliste ainete ja ICB kombinatsioon anda parima kasvajavastase toime. Näiteks DNMTi/HDACi ja immuunkontrollpunkti inhibiitori -PD-1 kolmekordne kombinatsioon tagab munasarjavähi mudelis kõige pikema üldise elulemuse [133]. Samamoodi töötati hiljuti melanoomi raviks välja histooni deatsetülaasi 6 (HDAC6) inhibiitorid, millel on PL-L1-vastase immunoteraapia tugevdatud kasvajavastane immuunsus [134]. Mure on see, et paljud epigeneetilised inhibiitorid piiravad T-rakkude kasvu, mis võib kahjustada püsival T-rakkude populatsioonil põhineva immunoteraapia pikaajalist efektiivsust. Näiteks on näidatud, et EZH2 inhibeerimine kahjustab T-rakkude funktsiooni [135]. EZH2 on vajalik T-mälurakkude genereerimiseks ja säilitamiseks, mis vastutavad efektor-T-rakkude tootmise ja kasvajavastase toime eest. Kokkuvõttes on vaja rohkem uuringuid, et teha kindlaks, kas epigeneetilise ravi ja immunoteraapia kombineerimise eelised sõltuvad vähi tüübist või muudest asjaoludest. Hiljuti on arvukates kliinilistes uuringutes hinnatud paljusid strateegiaid, mis ühendavad epigeneetilist ravi ja immunoteraapiat (kokkuvõte tabelis 1), mis võivad tulevikus kliinilist praktikat parandada.

Lõppsõna

Kokkuvõttes käsitleb see ülevaade laialdaselt hiljutisi uuringuid, mis uurivad keerulisi interaktsioonivõrgustikke TME põhirakkude komponentide vahel, mis koosnevad CAF-idest, kasvajarakkudest ja immuunrakkudest. Erinevate rakupopulatsioonide vastastikune läbirääkimine määrab lõpuks kasvaja progresseerumise erinevate "vahepealsete masseerijate" kaudu. Epigeneetiline düsfunktsioon on kujunenud vähi uueks tunnuseks. Kuigi põhjalikud uuringud on näidanud epigeneetilise regulatsiooni kriitilist mõju vähirakkudele, on üha rohkem tõendeid osutanud epigeneetiliste modulaatorite teistele atraktiivsetele omadustele TME ümberkujundamisel, eriti kasvajale soodsa immunosupressiivse seisundi loomise seisukohast. Nagu ülalpool põhjalikult öeldud, aitavad mitmesugused epigeneetilised modulaatorid kaasa immuunvastuse vältimisele ja seega võib nende sihtimine väikeste molekulidega suurendada immuunvastust. Seega kujutavad need leiud endast paljutõotavat strateegiat epi-ravimite kombineerimiseks teiste ravimeetoditega, näiteks immuunkontrollpunkti blokaadi (ICB) raviga, mis nõuab eduka ravi eeltingimusena immuunsüsteemi lubavat TME-d. Veelgi enam, kuigi ICB-ravist sai kahtlemata üks võimsamaid vahendeid mitmete vähivormide ravimiseks, millel on püsiv reaktsioon ja vastuvõetav toksilisus, ilmnes kuni umbes 85% patsientidest sisemine või omandatud resistentsus ICB suhtes, mis piirab oluliselt selle kasulikkust kliinikus. Seetõttu väärib tulevikus täiendavat uurimist epigeneetiliste markerite tuvastamine, mis võivad ennustada ICB-ravist kasu saavaid patsiente.

Tabel 1 Kliiniline uuring, mis ühendab epigeneetilised sihtmärgid immunoteraapiatega

Tabel 1 (jätkub)

Viited

1. Paget S. Sekundaarsete kasvajate jaotus rinnavähi korral. Cancer Metastasis Rev. 1889;8(2):98–101.

2. Fidler IJ, Poste G. "Seemne ja pinnas" hüpotees uuesti läbi vaadatud. Lancet Oncol. 2008;9(8):808.

3. Anderson NM, Simon MC. Kasvaja mikrokeskkond. Curr Biol. 2020;30(16):R921–5.

4. Lister R, Pelizzola M, Downen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J jt. Inimese DNA metüloomid aluse eraldusvõimega näitavad laialdasi epigenoomilisi erinevusi. Loodus. 2009;462(7271):315–22.

5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A jt. Stromaalne panus kolorektaalse vähi transkriptoomi. Nat Genet. 2015;47(4):312–9.

6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M jt. Stromaalse geeni ekspressioon kaitseb kolorektaalse vähi halva prognoosi alatüüpe. Nat Genet. 2015;47(4):320–9.

7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C jt. Kolorektaalse vähi konsensuslikud molekulaarsed alatüübid. Nat Med. 2015;21(11):1350–6.

8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L jt. Kolorektaalse vähi immuun- ja stromaalne klassifikatsioon on seotud molekulaarsete alatüüpidega ja oluline täppis-immunoteraapia jaoks. Clin Cancer Res. 2016;22(16):4057–66.

9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH jt. STC1 ekspressioon vähiga seotud fibroblastide poolt põhjustab kolorektaalse vähi metastaase. Cancer Res. 2013;73(4):1287–97.

10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B jt. Kolorektaalsed vähirakud aktiveerivad külgnevaid fibroblaste, mille tulemuseks on FGF1 / FGFR3 signaaliülekanne ja suurenenud invasioon. Olen J Pathol. 2011;178(3):1387–94.

11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N jt. Integrin v 6 mängib kahesuunalist reguleerivat rolli käärsoolevähi rakkude ja vähiga seotud fibroblastide vahel. Biosci Rep. 2018;38(6):BSR20180243.

12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C jt. Müofibroblastide poolt in vitro toodetud tenastsiin-C ja SF/HGF annavad RhoA ja Rac kaudu inimese käärsoolevähi rakkudele koonduvaid proinvasiivseid signaale. FASEB J. 2004;18(9):1016–8.

13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y jt. GREM1 ja ISLR-i vahendatud stromaalse BMP signaalide tasakaal juhib kolorektaalset kantserogeneesi. Gastroenteroloogia. 2021;160(4):1224–39.

14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. Vähiga seotud fibroblastide mitmekülgsed rollid kolorektaalvähis ja terapeutilised tagajärjed. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 733270.

15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D jt. Vähiga seotud fibroblastid toodavad Netriini-1, et kontrollida vähirakkude plastilisust. Cancer Res. 2019;79(14):3651–61.

16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A jt. Vähiga seotud stromaalsete fibroblastide roll metastaatilise käärsoolevähi korral maksas ja nende ekspressiooniprofiilid. Onkogeen. 2004;23(44):7366–77.

17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartínezIniesta M jt. Maksakartsinoomiga seotud fibroblastid soodustavad adaptatiivset vastust kolorektaalse vähirakkudes, mis pärsivad proliferatsiooni ja apoptoosi: mitteresistentsed rakud surevad mitteapoptootilise rakusurma tõttu. Neoplaasia. 2011;13(10):931–46.

18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF jt. Kolorektaalse vähiga seotud fibroblastid soodustavad metastaase, reguleerides LRG1 üles stromaalse IL-6/STAT3 signaaliülekande kaudu. Cell Death Dis. 2021;13(1):16.

19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K jt. Koostoime käärsoolevähi rakkudega hüperaktiveerib TGF-i signaaliülekande vähiga seotud fibroblastides. Onkogeen. 2014;33(1):97–107.

20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G jt. Hüpoksiline kasvaja mikrokeskkond aktiveerib GLI2 HIF-1alfa ja TGF-beeta2 kaudu, et soodustada kemoresistentsust kolorektaalse vähi korral. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(26):e5990–9.

21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW jt. Endogliini ekspressioon vähiga seotud fibroblastidel reguleerib invasiooni ja stimuleerib kolorektaalse vähi metastaase. Clin Cancer Res. 2018;24(24):6331–44.

22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S jt. IL-6 ja Stat3 on vajalikud sooleepiteelirakkude ellujäämiseks ja koliidiga seotud vähi tekkeks. Vähirakk. 2009;15(2):103–13.

23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK jt. Interleukiin-11 on domineeriv IL-6 perekonna tsütokiin seedetrakti tuumorigeneesi ajal ja seda saab terapeutiliselt sihtida. Vähirakk. 2013;24(2):257–71.

24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S jt. STAT3 aktiveerimine IL-6/IL-11 kaudu vähiga seotud fibroblastides soodustab kolorektaalse kasvaja arengut ja on korrelatsioonis halva prognoosiga. Soolestik. 2020;69(7):1269–82.

25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV jt. Kolorektaalvähi sõltuvus TGF- -põhisest programmist stroomarakkudes metastaaside initsieerimiseks. Vähirakk. 2012;22(5):571–84.

26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D jt. Periostiin soodustab kolorektaalse tuumori teket Integrin-FAK-Src raja vahendatud YAP / TAZ aktiveerimise kaudu. Cell Rep. 2020;30(3):793–806.

27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. ​​Käärsoolevähiga seotud fibroblastide poolt vabanev interleukiin-6 on tuumori angiogeneesi jaoks kriitiline: interleukiini-6-vastased antikehad on alla surutud angiogenees ja inhibeeritud kasvaja-strooma interaktsioon. Br J Vähk. 2014;110(2):469–78.

28. Wang T, Song P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q jt. Põletikuline tsütokiin IL-6 indutseerib FRA1 deatsetüülimist, soodustades kolorektaalse vähi tüvele sarnaseid omadusi. Onkogeen. 2019;38(25):4932–47.

29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A jt. Kolorektaalse vähi sihtimine selle mikrokeskkonna kaudu, inhibeerides IGF-1 retseptor-insuliini retseptori substraati ja STAT3 signaaliülekannet. Onkogeen. 2016;35(20):2634–44.

30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T jt. Wnt aktiivsus kaitseb käärsoolevähi tüvirakke ja seda reguleerib mikrokeskkond. Nat Cell Biol. 2010;12(5):468–76.

31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J jt. Kasvaja mikrokeskkond kutsub HGF sekretsiooni kaudu esile kaasasündinud resistentsuse RAF-i inhibiitorite suhtes. Loodus. 2012;487(7408):500–4.

32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H jt. Vähiga seotud fibroblastidest tuletatud WNT2 suurendab kasvaja angiogeneesi käärsoolevähi korral. Angiogenees. 2020;23(2):159–77.

33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S jt. Vähiga seotud fibroblastid sekreteerivad Wnt2, et soodustada vähi progresseerumist kolorektaalse vähi korral. Cancer Med. 2019;8(14):6370–82.

34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. Metülatsiooni reguleerivate ensüümide diferentsiaalne reguleerimine vananevate stroomarakkude poolt juhib kolorektaalse vähi rakkude vastust DNA-d demetüleerivatele ravimitele. Stem Cells Int. 2018;2018:6013728.

35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z jt. BRD4 fosforüülimise stromaalne indutseerimine põhjustab kromatiini remodelleerumist ja BET-i inhibiitori resistentsust kolorektaalse vähi korral. Nat Commun. 2021;12(1):4441–57.

36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L jt. Eesnäärmevähiga seotud SPOP mutatsioonid annavad BRD4 stabiliseerimise kaudu resistentsuse BET inhibiitorite suhtes. Nat Med. 2017;23(9):1063–71.

37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z jt. Sisemist BET-i inhibiitori resistentsust SPOP-muteeritud eesnäärmevähi korral vahendavad BET-valgu stabiliseerimine ja AKT-mTORC1 aktiveerimine. Nat Med. 2017;23(9):1055–62.

38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A jt. Vähitüübispetsiifiliste SPOP-mutantide vastandlikud mõjud BET-valgu lagunemisele ja tundlikkusele BET-i inhibiitorite suhtes. Nat Med. 2017;23(9):1046–54.

39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ jt. BET bromodomeeni inhibeerimine soodustab kasvajavastast immuunsust, pärssides PD-L1 ekspressiooni. Cell Rep. 2016;16(11):2829–37.

40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M jt. BET bromodomeeni inhibeerimine suurendab T-rakkude püsivust ja funktsiooni adoptiivsetes immunoteraapia mudelites. J Clin Invest. 2016;126(9):3479–94.

41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A jt. Bromodomeeni valk BRD4 juhib ja toetab CD8 T-rakkude diferentseerumist infektsiooni ajal. J Exp Med. 2021;218(8):e20202512.

42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR jt. CAF-ide sekreteeritud eksosoomid soodustavad metastaase ja keemiaravi resistentsust, suurendades raku tüve ja epiteeli-mesenhümaalset üleminekut kolorektaalse vähi korral. Mol Vähk. 2019;18(1):91.

43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S jt. Kartsinoomiga seotud fibroblastid soodustavad kolorektaalse vähi tüve ja kemoresistentsust, kandes üle eksosomaalse lncRNA H19. Teranostika. 2018;8(14):3932–48.

44. Deng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H jt. Eksosoomide kaudu fibroblastidest üle kantud pikk mittekodeeriv RNA CCAL soodustab kolorektaalse vähi rakkude kemoresistentsust. Int J Vähk. 2020;146(6):1700–16.

45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C jt. LIF reguleerib kolorektaalvähi korral negatiivselt kasvaja supressorit p53 Stat3 / ID1 / MDM2 kaudu. Nat Commun. 2014; 5:5218.

46. ​​Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I jt. Epigeneetiline lüliti juhib fibroblastide muundamist proinvasiivseteks vähiga seotud fibroblastideks. Nat Commun. 2015; 6:10204.

47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S jt. AZIN1 RNA redigeerimise aktiveerimine on uudne mehhanism, mis soodustab vähiga seotud fibroblastide invasiivset potentsiaali kolorektaalse vähi korral. Cancer Lett. 2019;444:127–35.

48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A jt. Keemiaravi aktiveerib vähiga seotud fibroblaste, et säilitada kolorektaalvähki initsieerivaid rakke IL-17A abil. J Exp Med. 2013;210(13):2851–72.

49. Saw PE, Chen J, Song E. CAF-ide sihtimine vähivastase terapeutilise resistentsuse ületamiseks. Trendid Vähk. 2022;8(7):527–55.

50. Wang W, Cheng B, Yu Q. Vähiga seotud fibroblastid kui kaasosalised vähi raviresistentsuse andmisel. Vähiravimite vastupanu. 2022;5:889–901.

51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. TGF-i bioloogia vähi progresseerumisel ja immunoteraapias. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):9–34.

52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI jt. Transkriptsiooni aktivaator Gli2 moduleerib T-raku retseptori signaaliülekannet AP-1 ja NFkB aktiivsuse nõrgenemise kaudu. J Cell Sci. 2015;128(11):2085–95.

53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J jt. Hedgehog signaalimine indutseerib maovähi korral PD-L1 ekspressiooni ja kasvajarakkude proliferatsiooni. Oncotarget. 2018;9(100):37439.

54. Furler RL, Uittenbogaart CH. GLI2 reguleerib TGF- 1 inimese CD4+ T-rakkudes: mõju vähile ja HIV patogeneesile. PLoS ONE. 2012;7(7): e40874.

55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI signaalimine kasvaja immuunsuses – uued ravivõimalused ja kliinilised tagajärjed. Kärje ühissignaal. 2019;17(1):172.

56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J jt. Sihtotstarbeline hüpoksia vähendamine taastab T-rakkude põletiku ja muudab eesnäärmevähi sensibiliseerivaks immunoteraapia suhtes. J Clin Invest. 2018;128(11):5137–49.

57. Ni J, Wang X, Stojanovic A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L jt. Kasvajasse infiltreeruvate NK-rakkude üherakuline RNA sekveneerimine näitab, et transkriptsioonifaktori HIF-1alfa inhibeerimine vallandab NK-rakkude aktiivsuse. Immuunsus. 2020;52(6):1075–87.

58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. Hüpoksia vahendatud põgenemise mehhanism vähirakkude adaptiivsest immuunsusest. Cancer Res. 2014;74(3):665–74.

59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL jt. Pidevast stimulatsioonist hüpoksia all põhjustatud mitokondriaalne stress põhjustab kiiresti T-rakkude kurnatuse. Nat Immunol. 2021;22(2):205–15.

60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB jt. LRG1 soodustab angiogeneesi, moduleerides endoteeli TGF-signaali. Loodus. 2013;499(7458):306–11.

61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: esilekerkiv mängija haiguste patogeneesis. J Biomed Sci. 2022;29(1):6.

62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J jt. Neutrofiilide ekstratsellulaarsete püüniste DNA soodustab vähi metastaase CCDC25 kaudu. Loodus. 2020;583(7814):133–8.

63. Hedrick CC, Malanchi I. Neutrofiilid vähis: heterogeensed ja mitmetahulised. Nat Rev Immunol. 2022;22(3):173–87.

64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y jt. Gastroösofageaalsete adenokartsinoomide erinevate alamklasside kasvaja-immuunse mikrokeskkonna mitmekesisuse iseloomustamine. Ann Oncol. 2020;31(8):1011–20.

65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S jt. Külmakasvajad: immunoteraapia terapeutiline väljakutse. Front Immunol. 2019; 10:168.

66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Kontrollpunkti inhibiitori immunoteraapia biomarkerite arenev maastik. Nat Rev Vähk. 2019;19(3):133–50.

67. Sorokin L. Ekstratsellulaarse maatriksi mõju põletikule. Nat Rev Immunol. 2010;10(10):712–23.

68. Joyce JA, Fearon DT. T-rakkude välistamine, immuunsüsteemi privileeg ja kasvaja mikrokeskkond. Teadus. 2015;348(6230):74–80.

69. Barrett RL, Pure E. Vähiga seotud fibroblastid ja nende mõju kasvaja immuunsusele ja immunoteraapiale. Elife. 2020;9:e57243.

70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Vähiga seotud fibroblastid aktiveeritakse algava neoplaasia korral, et korraldada kasvajat soodustavat põletikku NF-kappaB-sõltuval viisil. Vähirakk. 2010;17(2):135–47.

71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A jt. ROCK ja JAK1 signaalimine teevad koostööd aktomüosiini kontraktiilsuse kontrollimiseks kasvajarakkudes ja stroomas. Vähirakk. 2011;20(2):229–45.

72. Thomas DA, Massague, J. TGF-beeta on otseselt suunatud tsütotoksiliste T-rakkude funktsioonidele tuumori immuunseirest kõrvalehoidmise ajal. Vähirakk. 2005;8(5):369–80.

73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Vähiga seotud fibroblastid kutsuvad esile CD8+T-rakkude antigeenispetsiifilise deletsiooni, et kaitsta kasvajarakke. Nat Commun. 2018;9(1):948.

74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J jt. Vähiga seotud fibroblastide CD{1}}positiivse alamhulga avalikustamine, mida iseloomustab migratsiooni soodustav aktiivsus ja edukas regulatoorsete T-rakkude akumulatsioon. Onkoimmunoloogia. 2018;7(7): e1440167.

75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM jt. Kasvajat infltreerivad regulatoorsed T-rakud stimuleerivad rinnavähi metastaase RANKL-RANK signaaliülekande kaudu. Loodus. 2011;470(7335):548–53.

76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW jt. Kasvaja stroomas sisalduvad mesenhümaalsed tüvirakud soodustavad rinnavähi metastaase. Loodus. 2007;449(7162):557–63.

77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N jt. Perifeersete CD4+CD25- naiivsete T-rakkude muundamine CD4+CD25+ regulatoorseteks T-rakkudeks transkriptsioonifaktori Foxp3 TGF-beeta indutseerimise teel. J Exp Med. 2003;198(12):1875–86.

78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M jt. Laktaat moduleerib CD4 (+) T-rakkude polarisatsiooni ja kutsub esile immunosupressiivse keskkonna, mis toetab eesnäärme kartsinoomi progresseerumist TLR8 / miR21 telje kaudu. Onkogeen. 2019;38(19):3681–95.

79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W jt. TGF-beeta pärsib 2. tüüpi immuunsust vähi vastu. Loodus. 2020;587(7832):115–20.

80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W jt. FAP soodustab vähiga seotud fibroblastide immunosupressiooni kasvaja mikrokeskkonnas STAT3 – CCL2 signaaliülekande kaudu. Can Res. 2016;76(14):4124–35.

81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L jt. CAF-id kujundavad müeloidist pärinevaid supressorrakke, et soodustada intrahepaatilise kolangiokartsinoomi tüve teket 5-lipoksügenaasi kaudu. Hepatoloogia. 2022;75(1):28–42.

82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J jt. Selektiivne HDAC8 inhibiitor võimendab kasvajavastast immuunsust ja immuunsüsteemi kontrollpunkti blokaadi efektiivsust hepatotsellulaarse kartsinoomi korral. Sci Transl Med. 2021;13(588):eaaz6804.

83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS jt. Vähiga seotud fibroblastide sekreteeritud WNT2 sihtimine taastab dendriitrakkude poolt vahendatud kasvajavastase immuunsuse. Soolestik. 2022;71(2):333–44.

84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA jt. Üherakulised analüüsid annavad teavet käärsoolevähi müeloid-sihitud ravi mehhanismidest. Kamber. 2020;181(2):442–59.

85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X jt. Vähiga seotud fibroblastid suurendavad kasvajaga seotud makrofaagide rikastamist ja pärsivad NK-rakkude funktsiooni kolorektaalse vähi korral. Cell Death Dis. 2019;10(4):273.

86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP jt. Stroomapõhine ja amüloid-beetasõltuv neutrofiilide ekstratsellulaarsete püüniste indutseerimine moduleerib kasvaja kasvu. Nat Commun. 2021;12(1):683.

87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X jt. Kolorektaalsest kartsinoomist pärinevad fibroblastid moduleerivad looduslikku tapjarakkude fenotüüpi ja kasvajavastast tsütotoksilisust. Med Oncol. 2013; 30 (3): 663.

88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C jt. Hepatotsellulaarse kartsinoomiga seotud fibroblastid käivitavad NK-rakkude düsfunktsiooni PGE2 ja IDO kaudu. Cancer Lett. 2012;318(2):154–61.

89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M jt. Melanoomiga seotud fibroblastid moduleerivad NK-rakkude fenotüüpi ja kasvajavastast tsütotoksilisust. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(49):20847–52.

90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM jt. Kasvajasse infiltreeruvate CD33 (+) müeloidrakkude diferentsiaalne geeniekspressioon kaugelearenenud ja varajases staadiumis kolorektaalse vähi korral. Vähk Immunol Immunother. 2021;70(3):803–15.

91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Külma kasvajate kuumaks muutmine: molekulaarsetest mehhanismidest kliiniliste rakendusteni. Trends Immunol. 2022;43(7):523–45.

92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV jt. DNA-demetüleerivate ainete mööduvad väikesed annused avaldavad hematoloogilistele ja epiteeli kasvajarakkudele püsivat kasvajavastast toimet. Vähirakk. 2012;21(3):430–46.

93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B jt. DNA metüülimise inhibeerimine põhjustab vähi korral interferooni vastuse dsRNA, sealhulgas endogeensete retroviiruste kaudu. Kamber. 2015;162(5):974–86.

94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F jt. Mitteväikerakk-kopsuvähi immuunvastuse muutused asatsütidiiniga. Oncotarget. 2013;4(11):2067–79.

95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Barber GN. STING-i signaaliülekande pärssimine epigeneetilise vaigistamise ja missense-mutatsiooni kaudu takistab DNA kahjustuste poolt vahendatud tsütokiinide tootmist. Onkogeen. 2018;37(15):2037–51.

96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK jt. STING-i pärssimine, mis on seotud LKB1 kadumisega KRAS-i põhjustatud kopsuvähi korral. Cancer Discov. 2019;9(1):34–45.

97. Xia T, Konno H, Barber GN. Korduv STING-signaali kadumine melanoomi korral korreleerub vastuvõtlikkusega viirusliku onkolüüsi suhtes. Can Res. 2016;76(22):6747–59.

98. Xia T, Konno H, Ahn J, Barber GN. STING-i signaaliülekande dereguleerimine kolorektaalse kartsinoomi korral piirab DNA kahjustuse vastuseid ja korreleerub tuumorigeneesiga. Cell Rep. 2016;14(2):282–97.

99. Janin M, Esteller M. Viiruse mimikri epigeneetiline ärkamine vähi korral. Cancer Discov. 2020;10(9):1258–60.

100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Endogeensed retroelemendid ja viiruse mimikri vastus vähiravis ja raku homöostaasis. Cancer Discov. 2021;11(11):2707–25.

101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY jt. DNA demetüleerivad ained on suunatud kolorektaalvähi rakkudele, kutsudes endogeensete transkriptidega esile viiruse mimikri. Kamber. 2015;162(5):961–73.

102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR jt. LSD1 ablatsioon stimuleerib kasvajavastast immuunsust ja võimaldab kontrollpunkti blokaadi. Kamber. 2018;174(3):549–63.

103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y jt. EZH2 inhibeerimine aktiveerib dsRNA-STING-interferooni stressitelje, mis võimendab vastust PD-1 kontrollpunkti blokaadile eesnäärmevähi korral. Nat Vähk. 2021;2(4):444–56.

104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA jt. Retrotransposoonide vaigistamine SETDB1 poolt pärsib interferooni vastust ägeda müeloidse leukeemia korral. J Cell Biol. 2017;216(11):3535–49.

105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL jt. Kromosoomi 1q21.3 amplifikatsioon on jälgitav biomarker ja kasutatav sihtmärk rinnavähi kordumise korral. Nat Med. 2017;23(11):1319–30.

106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T jt. Epigeneetiline vaigistamine SETDB1 poolt pärsib kasvaja sisemist immunogeensust. Loodus. 2021;595(7866):309–14.

107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH jt. KDM5B soodustab immuunsuse vältimist, värbades SETDB1 retroelementide vaigistamiseks. Loodus. 2021;598(7882):682–7.

108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM jt. Histooni metüültransferaas SETDB1 kontrollib T-abistajarakkude liini terviklikkust, represseerides endogeenseid retroviirusi. Immuunsus. 2019;50(3):629–44.

109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR jt. IFN-gamma-seotud mRNA profiil ennustab kliinilist vastust PD-1 blokaadile. J Clin Invest. 2017;127(8):2930–40.

110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W jt. TH1--tüüpi kemokiinide epigeneetiline vaigistamine kujundab kasvaja immuunsust ja immunoteraapiat. Loodus. 2015;527(7577):249–53.

111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M jt. Epigeneetilised juhimutatsioonid ARID1A-s kujundavad vähi immuunfenotüüpi ja immunoteraapiat. J Clin uurimine. 2020;130(5):2712–26.

112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH2-vahendatud IFN-gamma-JAK-STAT1 signaaliülekande inaktiveerimine on tõhus terapeutiline sihtmärk MYC-st tingitud eesnäärmevähi korral. Cell Rep. 2014;8(1):204–16.

113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y jt. IFI16-sõltuv STING-signaalimine on HER2-vastase immuunvastuse oluline regulaator HER2+ rinnavähi korral. Proc Natl Acad Sci USA. 2022;119(31): e2201376119.

114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F jt. HLA I klassi antigeenide ekspressioon ja antigeenispetsiifilise CTL vastuse taastamine melanoomirakkudes pärast ravi 5-asa-2'-desoksütsütidiiniga. Int J Vähk. 2001;94(2):243–51.Lk ​​16/17 Cheng et al. Journal of Biomedical Science (2023) 30:1

115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R jt. DNA metüülimise inhibeerimine aktiveerib vähi-munandite antigeene ja antigeenide töötlemise ja esitlemise masinate ekspressiooni käärsoole- ja munasarjavähirakkudes. PLoS ONE. 2017;12:e0179501.

116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. Androgeeniretseptori kaasregulaatori MAGE-11 suurenenud ekspressioon eesnäärmevähi korral DNA hüpometüleerimise ja tsüklilise AMP abil. Mol Cancer Res. 2009;7(4):523–35.

117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Promootorist sõltuv mehhanism, mis viib kasvajarakkudes selektiivse hüpometülatsioonini geeni MAGE-A1 5' piirkonnas. Mol Cell Biol. 2004;24(11):4781–90.

118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R jt. Antigeeni töötlemise ja esitlemise epigeneetiline tõhustamine soodustab kasvajate immuunsüsteemi äratundmist. Can Res. 2008;68(23):9601–7.

119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. Kasvaja mikrokeskkond on metaboolne barjäär efektor-T-rakkudele ja immunoteraapiale. Elife. 2020;9:e55185.

120. Wherry EJ, Kurachi M. Molekulaarne ja rakuline ülevaade T-rakkude kurnatusest. Nat Rev Immunol. 2015;15(8):486–99.

121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. T-rakkude diferentseerumine kroonilise infektsiooni ja vähi korral: funktsionaalne kohanemine või kurnatus? Nat Rev Immunol. 2014;14(11):768–74.

122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW jt. Ammendatud CD8 (+) T-rakkude alamhulgad vahendavad erinevalt kasvaja kontrolli ja reageerivad kontrollpunkti blokaadile. Nat Immunol. 2019;20(3):326–36.

123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O jt. Ammendatud T-rakkude epigeneetiline stabiilsus piirab PD-1 blokaadi taaselustamise vastupidavust. Teadus. 2016;354(6316):1160–5.

124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB jt. T-rakkude kurnatuse epigeneetiline maastik. Teadus. 2016;354(6316):1165–9.

125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW jt. T-raku seisundite määratlemine, mis on seotud vastusega kontrollpunkti immunoteraapiale melanoomi korral. Kamber. 2018;175(4):998–1013.

126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P jt. De novo epigeneetilised programmid inhibeerivad PD-1 blokaadi vahendatud T-rakkude noorendamist. Kamber. 2017;170(1):142–57.