EMPA-KIDNEY viimaste alarühma andmete tõlgendamine

Hiinas on üle 130 miljoni kroonilise neeruhaigusega (CKD) patsiendi, mis on maailmas esikohal [1]. Praegu on kroonilise neeruhaiguse ravivõimalused piiratud ja patsientidel on endiselt suur jääkrisk. Selle dilemma lahendamiseks on kiiresti vaja uusi ravimeetodeid. Viimastel aastatel on mitmed kliinilised uuringud, sealhulgas EMPA-KIDNEY, näidanud, et naatrium-glükoosi kaastransporter-2 inhibiitor (SGLT-2i) võib märkimisväärselt aeglustada kroonilise neeruhaiguse progresseerumist, pakkudes uusi ideid ja võimalusi selle raviks. CKD.

Klõpsake kroonilise neeruhaiguse jaoks cistanche tubulosa Australia

Mõni päev tagasi avalikustas Maailma Nefroloogiakongress (WCN) EMPA-KIDNEY uuringu edasised analüüsitulemused. Sellega seoses kutsusime spetsiaalselt professor Zuo Li Pekingi ülikooli rahvahaigla nefroloogiaosakonnast, et anda põhjalik tõlgendus EMPA-KIDNEY uuringu alarühmade tulemustest.

SGLT{0}}i kerkib esile kroonilise neeruhaiguse ravi valdkonnas

Uue suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete klassina on SGLT{0}i esialgsed tõendid renoprotektsiooni kohta mitmetest kardiovaskulaarsetest tulemustest 2. tüüpi diabeedi (T2DM) ravis läbi viidud uuringutest (EMPA-REG OUTCOME, programm CANVAS ja DECLARE-TIMI 58 jne.), Seejärel alustati seotud uuringutega, mille esmaseks tulemusnäitajaks oli neerukahjustus.

Nende hulgas hinnati CREDENCE uuringus kanagliflosiini mõju neerude tulemusnäitajate sündmustele T2DM ja kroonilise neeruhaigusega patsientidel ning kinnitati, et kanagliflosiin võib platseeboga võrreldes oluliselt vähendada neeruhaiguse progresseerumist ja kardiovaskulaarset riski[2]. DAPA-CKD uuring on dapagliflosiini neerude raske tulemusnäitaja uuring kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kellel on T2DM või ilma, ning on kinnitatud, et dapagliflosiin võib oluliselt edasi lükata neerufunktsiooni halvenemist ning vähendada kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi riski[3 ].

EMPA-KIDNEY uuring on empagliflosiini uuring laiemal kroonilise neeruhaigusega patsientidel, mille eesmärk on hinnata empagliflosiini mõju neeruhaiguse progresseerumise või kardiovaskulaarse surma riskile paljudel kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kellel on progresseerumise oht. Kaasatud patsiendid on kroonilise neeruhaiguse progresseerumise osas representatiivsemad [Kokku kaasati 6609 kroonilise neeruhaigusega patsienti, 54 protsenti neist ei olnud diabeetiline krooniline neeruhaigus, kaasatud glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) vahemik oli 20-90ml/min/1,73㎡ , ja keskmine eGFR oli 37,3±14,5 ml/min/1,73 ㎡, keskmine uriini albumiini ja kreatiniini suhe (UACR) 329 mg/g].

Esmane tulemusnäitaja on neeruhaiguse progresseerumise liittulemusnäitaja [lõppstaadiumis neeruhaigus (ESKD), eGFR langes jätkuvalt<10mL/min/1.73㎡, renal death or eGFR continued to drop ≥40% after randomization] or cardiovascular death. The results showed that compared with placebo, empagliflozin significantly reduced the risk of the primary endpoint by 28%, the risk of renal disease progression by 29%, the risk of ESKD or cardiovascular death by 27%, and the rate of all-cause hospitalization by 14%. [4]. In the EMPA-KIDNEY study, the cardiorenal benefits of SGLT-2i were extended from T2DM patients to CKD patients, especially non-diabetic CKD patients, which provided the possibility for more CKD patients to delay the progression of kidney disease.

Saate kasu paljudele kroonilise neeruhaigusega patsientidele ja inspireerige uut kliinilist mõtlemist

EMPA-KIDNEY uuringu edasine analüüs uuris tegureid, mis mõjutavad SGLT{1}i kroonilise neeruhaiguse progresseerumist edasi lükates. Uuringu tulemused näitasid, et erinevates alarühmades [diabeediga või ilma on erinev eGFR tase (<30, 30-<45, ≥45 ml/min/1.73㎡) and different UACR levels (<30, 30-<300, ≥ 300 mg/g)], empagliflozin can delay the decline rate of eGFR in CKD patients, suggesting that the protective effect of empagliflozin on renal function is independent of baseline diabetes, eGFR, UACR and another status[5]. 

Lisaks UACR-iga patsientidel<30mg/g at baseline, empagliflozin can also slow down the long-term decline rate of eGFR, indicating that empagliflozin not only protects the kidneys by reducing protein in patients with high urinary protein, but also protects the kidneys with lower urinary protein levels. Or in patients with kidney disease without proteinuria, there is also a protective effect, which further suggests that empagliflozin can be added early in clinical practice to achieve better kidney benefits.

It is worth noting that the subgroup analysis showed that empagliflozin delayed the decline rate of eGFR slightly differently in different subgroups, and delayed the progression of CKD in patients with diabetes mellitus, eGFR>45 ml/min/1,73 ㎡ ja UACR suurem või võrdne 300 mg/g. Mõju on rohkem väljendunud [5].

Selle põhjus väärib põhjalikku uurimist, et saaksime paremini mõista SGLT{1}}i toimemehhanismi kroonilise neeruhaiguse progresseerumise edasilükkamisel ja mõista kroonilise neeruhaiguse progresseerumise spetsiifilist mehhanismi laiemalt. pakkuda uusi ideid kliiniliseks raviks.

eGFR-i kalle kui kehtiv neerusurrogaadi lõpp-punkt

CKD on krooniline progresseeruv haigus. Neeruhaiguse raskete tulemusnäitajate (ESKD, surm) traditsioonilised uuringud nõuavad pikaajalist jälgimist ja suurt valimi suurust, mistõttu on uurimiskulud liiga suured ja patsientide rahaline koormus liiga suur[6]. Kvaliteetsete kliiniliste uuringute läbiviimiseks, võttes arvesse nii ökonoomsust kui ka teostatavust, on kliiniliste uuringute tõhususe hindamiseks vaja valida sobivad neeruasendusnäitajad.

Varasemates uuringutes on üritatud kasutada uriinivalku surrogaat-tulemuspunktina neerude prognoosimisel kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kuid mõned uuringud on leidnud, et proteinuuria lõpp-punktide risk ei ole kliiniliste tulemusnäitajatega väga korrelatsioonis. Mõned uuringud on järjestikku uurinud eGFR-i kalle kui tõhusa surrogaat-tulemuspunkti võimalust kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Metaanalüüs näitas, et mida suurem on eGFR-i langus, seda suurem on ESKD ja surma risk ning eGFR-i kerge langus oli sagedasem kui seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine ning sellel oli tugevam ja püsivam korrelatsioon ESKD riskiga. ja surm[7,8], mis viitab sellele, et eGFR-i kallet saab kasutada surrogaat-tulemuspunktina kroonilise neeruhaiguse progresseerumist hindavates uuringutes.

Praegu saab eGFR-i kallet hinnata kolmes etapis: äge kalle, krooniline kalle ja kogukalle. Ägeda kalle eesmärk on hinnata ravimite mõju eGFR-ile ravi varajases staadiumis (näiteks pärast empagliflosiini varajast manustamist võib täheldada eGFR-i kiiret langust) ning ravimi pikaajaline neerude kaitsev toime ei tohiks lühiajalise ägeda mõju alla. Krooniline kalle hinnata. Normaalsetel täiskasvanutel hakkab eGFR vähenema pärast 45. eluaastat ja neeruhaigusega patsientidel on eGFR langus suurem.

eGFR-i väike langus ennustas kliinilist kasu. Uuringus leiti, et võrreldes platseeborühmaga võib raviefekt, mis viivitab eGFR-i languse tõusu 0,5–1.00 ml/min/1,73 ㎡/aastas, sekkumisrühmas ennustada. 98 protsenti kliinilisest kasust[9]. EMPA-KIDNEY uuring kinnitas, et võrreldes platseeboga lükkas empagliflosiin edasi eGFR-i tõusu langust 1,37 ml/min/1,73 ㎡ võrra, mis näitab, et empagliflosiin võib oluliselt edasi lükata neerufunktsiooni progresseerumist ja avaldada patsientide neerudele kaitsvat toimet[ 4].

Professor Zuo Li ütles, et kliiniliste uuringute kulude säästmiseks, uuenduslike ravimite turuletoomise kiirendamiseks ja suurema hulga patsientide kasu toomiseks võib eGFR-i kallet kasutada neeruhaiguse progresseerumise eelistatud asendusindikaatorina. Tulevikku vaadates muutub eGFR-i kalle laialdaseks ja tööstuses tunnustatud neeru asendamise lõpp-punktiks.

Kroonilise neeruhaiguse progresseerumist mõjutavad tavalised tegurid

Praegu on kroonilise neeruhaiguse progresseerumist mõjutavad tavalised tegurid hüpertensioon, hüperglükeemia, proteinuuria, infektsioon ja aneemia [10]. Neerufunktsiooni progresseerumine on üldiselt seotud neerude hüperfiltratsiooni, hüperperfusiooni ja hüpermetabolismiga. Pikaajaline hüpertensioon muudab glomerulaarkapillaarid kõrge perfusiooni, kõrge filtreerimise ja kõrge transmembraanse rõhu seisundisse, mis süvendab neerukahjustusi, mille tulemuseks on neerufunktsiooni langus ja struktuurimuutused.

Proteinuuria vajab lisaenergiat suure hulga valkude reabsorbeerimiseks ja seedimiseks neerutuubulites, mis võib põhjustada hüpoksiat neerutuubulite rakkudes, mis on kõrge ainevahetusprotsess; samas kui pikaajaline kõrge veresuhkur põhjustab glükosüülimist ja neerukudede degeneratsiooni, kahjustab ka neerurakke. Vähendab glomerulaarfiltratsiooni kiirust, mõjutades seeläbi neerufunktsiooni.

Lisaks, kui nakkust ei ravita õigeaegselt, võib see põhjustada ka neerufunktsiooni häireid. Näiteks 2019-nCoV kahjustus veresoonte endoteelirakkudele süvendab neerukahjustusi ja kui tekib tsütokiinitorm, põhjustab see veelgi neerufunktsiooni halvenemist. Raske aneemiaga patsiendid põhjustavad isheemiat ja hüpoksiat kogu keha organites, mis võib põhjustada ebapiisavat neerude verevarustust ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist.

Lühidalt öeldes mõjutavad kroonilise neeruhaiguse progresseerumist paljud tegurid ja seotud tegurite õigeaegne korrigeerimine võib aidata edasi lükata kroonilise neeruhaiguse progresseerumist ESKD-le.

Uus lootus ja uus valik ulatuslikele kroonilise neeruhaigusega patsientidele Hiinas

EMPA-KIDNEY uuring on verstapost neeruhaiguste ravi valdkonnas. Esiteks pakuvad EMPA-KIDNEY uuringu tulemused uusi tõendeid empagliflosiini kasutamise kohta neerude kaitsmisel, mis võib veelgi aidata kaasata SGLT-2i kroonilise neeruhaiguse standardravisse. Teiseks on EMPA-KIDNEY uuringus osalenud patsiendid laiemad kui varasemates uuringutes: peaaegu pooled normaalse või mikroalbuminuuriaga (UACR) patsientidest<300 mg/g) were included, and a higher proportion and larger scale (54%) of non-diabetic patients were included. 

kroonilise neeruhaigusega patsiendid; sealhulgas madalamad eGFR tasemed (eGFR alumine piir 20ml/min/1,73 m2) ja rohkem 4. staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsiente; annab võimaluse neeruhaiguse progresseerumise edasilükkamiseks laiemale hulgale kroonilise neeruhaigusega patsientidele. EMPA-KIDNEY uuringu alarühmade analüüsi tulemused kinnitasid ka empagliflosiini renoprotektiivset toimet suuremal hulgal kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Empagliflosiin võib neeruhaigust tõhusalt edasi lükata sõltumata sellest, kas patsiendil on diabeet, eGFR staadium või UACR tase. edusammud; see on julgustav mittediabeetilise kroonilise neeruhaiguse, kroonilise neeruhaiguse 4. staadiumis ja mikroalbuminuuria patsientide puhul, kellel on ka rohkem ravivõimalusi; see parandab ka rohkemate SGLT{2}i-ga kroonilise neeruhaigusega patsientide raviväljavaateid ja takistab patsientidel ESKD-le progresseerumist ning pakub tugevamat tõendusmaterjali.

Põnevalt on EMPA-KIDNEY esimene kliiniline uuring, mis viitab sellele, et SGLT{1}i võib vähendada kroonilise neeruhaiguse kõigist põhjustest tingitud haiglaravi määra. EMPA-KIDNEY uuringu 2-aastase jälgimisperioodi jooksul võis empagliflosiin vähendada kroonilise neeruhaigusega patsientide haiglaravi määra 14% võrra. Kroonilise neeruhaigusega patsientide (eriti ESKD-sse progresseeruvate) ravikulud haiglaravi ajal toovad riigile ja patsiendi perele raske majandusliku koormuse.

Empagliflosiin võib aidata vähendada patsientide rahalist koormust, kaitstes samal ajal patsiendi neere ja parandades. Elukvaliteet on andnud suure panuse ka riikliku ravikindlustuse koormuse leevendamisse.

Epiloog

Nagu me kõik teame, ei saa kroonilist neeruhaigust praegu täielikult välja ravida ning selle progresseerumist saab edasi lükata vaid erinevate sekkumismeetmete abil. SGLT{0}}i, mida esindab Empagliflozin, kui uus relv kroonilise neeruhaiguse progresseerumise edasilükkamiseks, on toonud uut lootust paljudele Hiina kroonilise neeruhaigusega patsientidele. Samas ootame huviga tulevikku, mil tuleb välja rohkem uusi kroonilise neeruhaigusega patsientide ravivõimalusi, millest on patsientidele tõeliselt kasu!

Professor Zuo Li

Peaarst/professor, doktoriõppe juhendaja

Pekingi ülikooli rahvahaigla nefroloogiaosakonna direktor; ajakirja "China Blood Purification" peatoimetaja asetäitja; Ajakirja "Verepuhastus" toimetuskolleegiumi liige; Zhongguancuni neeruvere puhastamise innovatsiooniliidu esimees; Hiina Haiglate Liidu verepuhastuskeskuse juhtkonna esimees; puhastusseadmete tehnilise komisjoni esimees; Hiina teadushaiglate assotsiatsiooni verepuhastusosakonna esimees.

Juhtinud mitmeid riikliku loodus-, tervise- ja tervisekomisjoni, Pekingi looduse, Pekingi teadus- ja tehnoloogiakomisjoni jt kliinilisi ja alusuuringute projekte, juhatanud või osalenud mitmetes rahvusvahelistes ühisuuringutes; on viimase 10 aasta jooksul esimese või vastutava autorina avaldanud üle 70 SCI artikli; peatoimetaja viimase 5 aasta jooksul Või koostada viis monograafiat.

Kuidas taimne Cistanche ravib kroonilist neeruhaigust

Taimset tsistanši on Hiina meditsiinis traditsiooniliselt kasutatud erinevate terviseseisundite, sealhulgas kroonilise neeruhaiguse raviks. Arvatakse, et tsistanš võib aidata parandada neerufunktsiooni, vähendada põletikku ja kaitsta kroonilise neeruhaiguse põhjustatud rakukahjustuste eest.

Cistanche sisaldab aktiivseid ühendeid, nagu ehhinakosiid, akteosiid ja verbaskosiid, millel on tõestatud põletikuvastased ja antioksüdantsed omadused, mis võivad kaitsta neere kahjustuste eest. Lisaks võib tsistanš parandada elektrolüütide ja mineraalide tasakaalu kehas, mis on kasulik kroonilise neeruhaigusega inimestele.

Uuringud on samuti näidanud, et tsistanš võib aidata reguleerida vererõhku ja veresuhkru taset, mis on kroonilise neeruhaiguse ravis olulised tegurid.

Viide

1. GBD kroonilise neeruhaiguse koostöö. Lancet. 2020, 29. veebruar;395(10225):709-733.

2. Perkovic V et al. N Engl J Med. 2019, 13. juuni; 380 (24):2295-2306.

3. Heerspink HJL jt. Nephrol Dial siirdamine. 2020, 1. veebruar, 35(2):274-282.

4. Herrington WG et al. N Engl J Med. 2023, 12. jaanuar; 388(2):117-127.

5. Dr Natalie Staplin MRC-PHRU, NDPH, Oxfordi Ülikool Abstract number: WCN23-0342

6. Jun M et al. J Am Soc Nephrol. 2015 september 26(9):2289-302.

7. Orlandi PF et al. J Am Soc Nephrol. 2020 detsember;31(12):2912-2923.

8. Coresh J et al. JAMA. 2014 25. juuni; 311(24): 2518–2531.

9. Inker LA, et al. J Am Soc Nephrol. 2019 september 30(9):1735-1745.

10. Päike Shilan. Kroonilise neeruhaiguse progresseerumist mõjutavad tegurid ja kliinilised vastumeetmed [J]. Journal of Internal Medicine Emergency and Critical Care, 2020, 26(04):265-268.