Autoimmuunhaiguste aluseks olevad kaasasündinud ja adaptiivsed immuunhäired: geneetilised seosed (2)

T-raku- ja autoimmuunhaigused

Isereageerivate T-rakkude laienemine on paljude autoimmuunhaiguste biomarker, mis on oluline nii kaasasündinud kui ka adaptiivsete immuunvastuste korraldamisel ja koekahjustuste esilekutsumisel. Nende hulgas on CD4+ T-rakk peamiseks kaasaaitajaks, eritades mitmeid tsütokiine, kemokiine ja raku-raku interaktsiooni. Nagu me eespool arutasime, on GWAS-e laialdaselt kasutatud autoimmuunhaiguste tundlikkuse geenide tuvastamiseks ja tuvastatud on mitmeid seotud mutatsioone T-rakkudes, sealhulgas SNP-d IL23R, IL17A/F, IL21, JAK2, STAT2, CARD9, CCR6 jne. (Kochi, 2016). Antigeeni esitlevate rakkude (APC) aktiveerimisel diferentseeruvad CD4+ T-rakud kontekstist sõltuval viisil erinevateks liinideks, millel on ainulaadsed funktsioonid, sealhulgas T-abistaja (Th) 1, Th2, Th17, Th9, T-folliikulite abistaja. (Tfh) ja reguleerivad T (Treg) rakud.

Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi

T-rakkude alamrühmad ja autoimmuunhaigused

Th1/Th2 rakud

Kolm aastakümmet tagasi jagasid Mosmann ja Coffman T-abistajarakud kahte rühma: Th1 ja Th2 T-rakud. Th1 rakud ekspresseerivad IFN-i ja on olulised rakulise immuunsuse ja autoimmuunhaiguste korral, samas kui Th2 rakud ekspresseerivad IL-4, IL-5 ja IL-13 ning on seotud humoraalse immuunsuse ja allergiliste haigustega (Mosmann ja Coffman, 1989). Th1 / Th2 binaarne paradigma oli valitsenud peaaegu kaks aastakümmet, kuni selle sajandi alguses ilmnesid autoimmuunhaiguste hiiremudelites täiendavad uued mehhanismid. Th1-rakud on autoimmuunhaiguste korral olulised patogeensed osalejad. Th1-rakkude arengut indutseerivad IL-12 ja IFN- ning seda reguleerib tihedalt transkriptsiooni põhifaktor T-bet. Th1-rakkude üks peamisi funktsioone on IFN-i, olulise põletikueelse tsütokiini sekreteerimine, mis aktiveerib makrofaage ja reguleerib MHC-II ekspressiooni APC-del. Kõrgenenud IFN-i ekspressiooni on leitud mitmete autoimmuunhaiguste, sealhulgas IBD, MS, RA, SLE patsientide jne puhul. Eksperimentaalse autoimmuunse entsefalomüeliidi (EAE) ajal kesknärvisüsteemi infiltreerunud T-rakkudel, mis on MS-i hiiremudel, ilmnes suurenenud IFN- ja lümfotoksiinide sekretsioon, kuid mitte IL-4, mis näitab, et Th2 rakkude asemel on selles mudelis olulised Th1 (Ando et al., 1989). IFN-puudulikkusega hiired on siiski EAE-le vastuvõtlikud. Hilisemad uuringud näitasid, et IL-23, mitte IL-12, millel on ühine ahel p40 IL-23-ga, on vajalik EAE patogeensuse jaoks (Cua et al., 2003), mis põhjustab autoimmuun-vahendatud Th17 rakkude tuvastamine ja Th1 rakkude funktsiooni päring autoimmuunhaiguste korral. Järgmised uuringud näitasid, et IL-12 ja IL-23, samuti moduleeritud Th1 ja Th17 rakud kutsuvad esile erinevat tüüpi EAE erinevate patoloogiliste fenotüüpide ja haigete kahjustustega (Kroenke et al., 2008). Lisaks hõlbustavad Th1-rakud Th17-rakkude sisenemist kesknärvisüsteemi (O'Connor et al., 2008). Samamoodi on Th1 rakkude, sealhulgas selle efektormolekuli IFN- või regulatoorsete tegurite T-bet ja STAT4 patogeenset funktsiooni leitud ka teiste autoimmuunhaiguste, sealhulgas eksperimentaalse autoimmuunse uveiidi (EAU), kollageenist põhjustatud artriidi (CIA) ja koliidi korral. (Raphael et al., 2015).

Th2 rakkude arengut indutseerivad peamiselt IL-4 ja IL-2 ning see kasutab peamise transkriptsioonifaktorina GATA3. Võrreldes Th1 ja Th17 rakkudega on Th2 rakkude funktsioon autoimmuunhaiguste reguleerimisel piiratud ja vähem uuritud. Th2-rakkude patogeenset rolli astmas on laialdaselt uuritud ja mitmed Th2-seotud tsütokiinidele suunatud ravimid on heaks kiidetud tõhusaks raskete astmapatsientide puhul (Lee et al., 2021; León ja Ballesteros-Tato, 2021). ). Lyni puudulikkusega hiirtel, mis on oluline Th2 negatiivne regulaator, tekib tugev Th2 vastus raske astmaga (Beavitt et al., 2005). Huvitaval kombel areneb neil hiirtel spontaanne autoimmuunhaigus, mis jäljendab luupusetaolist nefriiti hilises eluetapis koos suurenenud isereaktiivse IgE-ga ja Il4 kustutamine vähendas oluliselt IgE tootmist ja leevendas haiguse tõsidust (Charles et al., 2010). Arvestades IL-4 funktsiooni B-raku immunoglobuliiniklassi IgG1-le ja IgE-le ülemineku indutseerimisel, võib Th2 olla oluline B-rakkudest sõltuvate autoimmuunvastuste vahendamisel.

Th17 rakud

IL-23 ainulaadse funktsiooni avastamine IL-17A-d tootvate T-rakkude ja autoimmuunhaiguste esilekutsumisel, kuid mitte IL-12, Th1-rakkude indutseerija, millel on ühine p40 subühik IL-23 viitab tugevalt erineva T-rakkude alamhulga olemasolule (Cua et al., 2003). 2005. aastal lõi meie rühm koos teistega uue T-rakkude alamhulga Th17 rakud, mis põhinevad nende IL-i sekreteerival funktsioonil ja sõltumatutel arengunõuetel.

Hoolimata nende tähtsusest peremeesorganismi kaitsvates immuunvastustes ja kudede homöostaasi säilitamisel, põhjustavad liigsed Th17-rakulised vastused mitmesuguseid koepõletikke ja mitmeid autoimmuunhaigusi, millele viitab Th17-rakkude kõrge sagedus veres või mõjutatud elundites. Sclerosis multiplex'i korral on aktiivsete patsientide kahjustustes pikka aega leitud kõrgenenud IL-17A-d ning Th17-rakud migreeruvad tõhusalt läbi hematoentsefaalbarjääri ja tapavad neuroneid. Artriidiga patsientidel suurenes IL-17A tase sünoviaalvedelikus oluliselt, mis kutsub otseselt esile osteoklastogeneesi. Samamoodi suurenes IL-17A ekspressioon nii aktiivsetel CD kui ka UC patsientidel (Korn et al., 2009). Veelgi enam, limaskestade IL-23p19, IL-23R ja IL-17A ekspressioon oli kõrgem TNF-i vastase ravi mittereageerivatel patsientidel, võrreldes ravile reageerivate patsientidega (Schmitt et al., 2019). Samuti on GWAS seostanud mitmeid funktsioonivõimendusmutatsioone Th17/IL-17 teljel paljude autoimmuunhaigustega, sealhulgas IL23R, CCR6 ja IL17A/F SNP-dega (Kochi, 2016). Th17-rakkude olulist põhjuslikku rolli on veelgi kinnitanud suur hulk kliinilisi uuringuid, mis on suunatud Th17-seotud radade põhikomponentidele, sealhulgas IL-6, IL-23, IL{{27 }}, STAT3 ja IL-17RA, millest tuleb juttu hiljem. Th17 rakkude arengut reguleerivad tihedalt epigeneetilised modifikatsioonid, transkriptsioonivõrgud ja mitmed tsütokiinid. ROR t ja ROR , mis on teiste liinidega võrreldes tugevalt ekspresseeritud Th17 rakkudes, on Th17 rakkude kaks olulist transkriptsioonifaktorit. TGF- ja IL-6 kombinatsioon on oluline Th17 rakkude initsiatsiooniks ning IL-1 ja IL-23 suurendasid veelgi Th17 vastust. Inimestel on aga IL-21, mitte IL-6, olulisem Th17 rakkude esilekutsumisel kombinatsioonis TGF-ga (Dong, 2021). Th17 rakkude patogeensus on spetsiifiliselt reguleeritud. IL-23 on kriitiline tsütokiin patogeensete Th17 rakkude, samuti TGF- 3 ja SAA-de indutseerimiseks. Üherakuline uuring näitas ka mitmeid patogeensuse regulaatoreid, sealhulgas Gpr65, Plzp, Toso ja Cd5l. Huvitaval kombel leidsid hiljutised uuringud, et IL{51}}A omakorda piirab Th17 patogeensust, kutsudes esile IL-24 autokriinse sekretsiooni (Chong et al., 2020).

Keskkonnategurid on samuti seotud Th17 rakkude arengu ja patogeensuse reguleerimisega. Mikrobioota, nagu kommensaalsed bakterid SFB, on olulised soolestiku Th17 rakkude indutseerimiseks püsiseisundis, samas kui patogeenid, nagu Citrobacter rodentium, indutseerivad transkriptsioonilisi ja metaboolseid erinevaid patogeenseid Th17 rakke (Omenetti et al., 2019). Ketogeensed dieedid vähendavad soolestiku Th17 rakke, pärssides bifidobakterite kasvu (Ang et al., 2020). Veelgi enam, mitte ainult soolestiku mikrobiota, vaid ka suuõõne põletikuga seotud patobiontid kutsuvad esile Th17 raku vastuse ja hõlbustavad koliiti (Kitamoto et al., 2020). Oluline on see, et kahekordse TCR-iga Th17 rakud, mis tunnevad ära nii SFB kui ka eneseantigeeni, kutsuvad esile kopsu autoimmuunsuse (Bradley et al., 2017), rõhutades mikrobiota poolt indutseeritud Th17 rakkude potentsiaalset tähtsust autoimmuunvastustes. Samuti leidsime, et palavik, mis on paljude autoimmuunhaiguste tavaline sümptom, soodustab Th17 rakkude diferentseerumist ja patogeensust, soodustades SMAD4 SUMOüülimist (Wang et al., 2020). Rohke soolasisaldusega dieet suurendab märkimisväärselt ka Th17 rakkude diferentseerumist ja süvendab Th{19}}seotud autoimmuunhaigusi, kutsudes esile põletikuga seotud geeniekspressiooni, nagu Tnf, Ccl20, Il23r ja Csf2 (Kleinewietfeld et al., 2013). Erinevalt suhteliselt stabiilsetest Th1 ja Th2 rakkudest on Th17 rakud vastusena erinevatele keskkonnatingimustele väga heterogeensed ja plastilised. Kasutades Il17acreRosaYFP saatust kaardistavaid hiiri, leidsid teadlased, et Th17 rakud võivad kaotada IL-17sekreteerimisvõime ja hakata ekspresseerima IFN-d EAE mudelis ja peaaegu kogu IFN- -ekspresseerivat CD-d4+ Seljaaju T-rakud muunduvad endistest Th17 rakkudest. Tbx21 puudulikkusega Th17 rakud, mis kodeerivad T-bet, ei saa indutseerida EAE-d, rõhutades veelgi Th17 rakkude plastilisuse tähtsust juhitud autoimmuunhaiguste korral (Kamali et al., 2019). Peyeri plaastris kalduvad Th17 rakud Tfh fenotüübile, mis ekspresseerivad PD-1 ja CXCR5 ning on vajalikud GC B-rakkude IgA tootmiseks (Hirota et al., 2013). Hiljem tuvastati IL-10-d ekspresseerivad Th17 rakud, mis muunduvad Tr1-sarnasteks rakkudeks, nii soolestiku tasakaaluolekus kui ka põletikueelses seisundis (Gagliani et al., 2015). Endised Th17 rakud võivad astmamudelis muutuda ka IL-4- sekreteerivateks rakkudeks (Tortola et al., 2020) ning ROR t ekspressiooni kaotanud Th17 rakud muutuvad spontaanselt IL-4-ekspresseerivateks Th{{ 56}}sarnased rakud (Chi et al., 2022). Kõik need leiud viivad potentsiaalsete kaalutlusteni Th17 rakkude terapeutilise sihtimise kohta. IL-17A, peamine Th17 signatuurtsütokiin, mängib võtmerolli kudede põletiku ja kahjustuste esilekutsumisel mitmesuguste autoimmuunhaiguste korral, moduleerides rakulisi reaktsioone. IL-17A annab mittehematopoeetilistes rakkudes valdavalt signaali IL-17RA ja IL-17RC kaudu, nagu fibroblastid, epiteelirakud ja endoteelirakud (Korn et al., 2009). IL-17A kutsub esile põletikulise reaktsiooni kaskaadi, soodustades nende rakkude sekretsiooni suurt hulka põletikulisi tsütokiine, kemokiine, maatriksi metalloproteinaase ja antimikroobseid valke. CXCL1, CXCL2 ja CXCL8 värbavad veelgi müeloidrakke, nagu neutrofiilid, põletikulistesse kudedesse. IL-17A osaleb ka humoraalses immuunsuses, reguleerides idukeskuse reaktsiooni ja antikehade tootmist. PSS-i patsientidel on suurenenud IL-17A korrelatsioonis GC moodustumise ja autoantikehade tasemega (Verstappen et al., 2018). IL-17A soodustab otseselt Tfh-rakkude lokaliseerumist valgustsoonidesse, B-rakkude proliferatsiooni/isotüübiklasside vahetamist ning T- ja B-rakkude interaktsioone, aktiveerides stroomarakke, et toetada folliikulite organiseerimist (Subbarayal et al., 2016). Lisaks Th17 rakkudele ekspresseerivad IL-17A ka mitmed kaasasündinud immuunrakkude alamrühmad, sealhulgas ILC3, δ T, NK, NKT ja neutrofiilid, mis mängivad sarnaseid või üleliigseid rolle, kuid toimivad esimese rea reageerijatena. vastuseks erinevatele immuunprobleemidele või peremeesorganismi vajadustele (Dong, 2021).

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Tfh rakud

CD4+ T-rakkude üks põhifunktsioone on aidata B-rakkudel ja antikehadel reageerida. Tfh-rakk on spetsiaalne alamhulk, mis aitab moodustada germinaalseid keskusi (GC), mis on sekundaarsete lümfoidorganite folliikulite ainulaadne struktuur, ja aitab B-rakkudel läbida immunoglobuliini somaatiline hüpermutatsioon, antikehade isotüübi klassi vahetus ja diferentseerumine plasma- või mälu-B-rakkudeks. Algselt kirjeldati neid inimese mandlites, kus mitmed rühmad tuvastasid erineva CD4+ populatsiooni, mis ekspresseeris tugevalt pinnamarkerit CXCR5, samuti kaasstimuleerivaid molekule ICOS ja PD-1, tsütokiini IL-21 ja spetsiifiline transkriptsioonifaktor BCL-6. Pinna molekulid ICOS, PD-1 ja CD40L seostuvad otseselt oma B-rakkudel ekspresseeritud retseptoritega ja kutsuvad seega esile B-rakkude proliferatsiooni, küpsemise ja diferentseerumise, mida soodustavad ka Tfh-sekreteeritud tsütokiinid nagu IL{{10 }} (Crotty, 2011). TB interaktsioon ja tsütokiinide tootmine toetavad GC B-rakke, mis toodavad antigeeni stimuleerimisel kõrge afiinsusega antikehi. Tfh-rakud on olulised autoimmuunvastuste tekitamisel, eriti autoantikehade poolt vahendatud või sellega seotud haiguste korral. Aktiivsetel SLE-ga patsientidel on pikka aega täheldatud autoreaktiivseid GC B-rakke ja suurenenud tsirkuleerivaid Tfh-rakke (cTfh) veres, kusjuures cTfh2 on suurenenud, kuid cTfh1 vastus on vähenenud. Muudetud cTfh rakud on korrelatsioonis haiguse tõsiduse, plasmarakkude arvukuse ja autoantikehade tiitritega. Lisaks on luupusnefriidi korral täheldatud funktsionaalseid Tfh-rakke ja TB agregaate (Blanco et al., 2016). Sarnaselt on suurenenud cTfh-rakkude hulk, mis ekspresseerivad kõrgel tasemel ICOS-i ja PD-1, leitud ka mitmete teiste autoimmuunhaiguste, nagu T1D, RA, MS ja pSS puhul (Ueno et al., 2015). Tfh-d on seotud ektoopilise lümfoiditaolise struktuuriga (ELS), mis toetab perifeersetes kudedes B-rakkude poolt autoantikehade vastust, samuti on leitud RA-ga patsientidel sünoviaalkoest, MS-ga patsientide ajukelmetest ja SS-patsientide süljenäärmetest (Pitzalis et al., 2014). Tfh-rakkude patogeenset rolli autoimmuunhaiguste korral on hiiremudelites veelgi kinnitatud. Sanroque (Roquinsan) hiirtel, kellel on kontrollimatu süsteemne autoantikehade tootmine ja suurenenud Tfh-rakkude arv B-raku folliikulites, on luupuselaadsed autoimmuunsed fenotüübid. Bcl6 ammendumine on piisav luupuse fenotüübi parandamiseks, vähendades dramaatiliselt spontaanset GC moodustumist ja Tfh-rakkude arvu, mis määrab otseselt Tfh-rakkude põhjusliku rolli autoimmuunvastuse esilekutsumisel (Linterman et al., 2009). Järjekindlalt on kindlaks tehtud ka BCL-6, ICOS, OX40, CXCR5, SAP ja IL-21 signaaliülekande patogeensed funktsioonid luupuse mudelites, eksperimentaalses Sjögreni sündroomi (ESS) mudelis või RA mudelites (Gensous et al., 2018). Vahepeal on tuvastatud IFN- või IL-4/IL-13 ekspresseerivate Tfh-rakkude oluline roll vastusena viirusinfektsioonile ja allergiale (Feng et al., 2022; Gowthaman et al., 2019). Seda, kas Tfh plastilisusega seotud antikehavastus on seotud autoimmuunhaigustega, tuleb veel analüüsida.

Tfh-rakkude mitmeastmeline diferentseerumine on rangelt reguleeritud, kuid pole veel täielikult mõistetav. Alalisvoolu aktiveerimine võimaldas CD4+ T-rakkudel, mis reguleerivad CXCR5 üles ja CCR7 ekspressiooni, migreeruda TB piirile. Järgmine tuberkuloosi interaktsioon ICOS-ICOSL-i ja MHC-peptiidi kaudu soodustab veelgi GC-Tfh küpsemist ja soodustab GC moodustumist (Crotty, 2011). Meie rühm on koos teistega tuvastanud BCL-6 kui Tfh-rakkude arengu peamise transkriptsioonifaktori, samas kui ASCL2, kuid mitte BCL-6, soodustab otseselt Cxcr5 transkriptsiooni ja soodustab veelgi Tfh-i rännet folliikulitesse. BCL-6 poolt indutseeritud TOX2 on samuti vajalik optimaalseks Tfh diferentseerumiseks ja soodustab BCL-6 ekspressiooni edasisuunas (Dong, 2021). Tfh-rakkude diferentseerumist reguleerib ka miljon tsütokiini. Nii IL-6 kui ka IL-21 signaalide puudulikkus, kuid mitte kummagi tsütokiini üksi, vähendab oluliselt Tfh arvu, mis viitab nende tsütokiinide potentsiaalsele üleliigsele funktsioonile, samas kui IL-7 ja IL{{21 }} pärsib Tfh arengut. Inimestel on Tfh-rakkude indutseerimiseks vajalik erinev tsütokiinikeskkond. IL-12 on olulisem BCL-6 ekspressiooni esilekutsumisel varases staadiumis koos TGF- ja IL-23-ga, et kutsuda esile erinevate Tfh signatuurgeenide, sealhulgas CXCR5, ICOS, ekspressiooni. IL- 21, BATF ja BCL-6 (Crotty, 2014). Keskkonnategurid, nagu soolestiku mikrobiota, on samuti seotud Tfh-rakkude süsteemse vastusega. RA-ga patsientidel sisenevad Peyeri plaastris olevad SFB-indutseeritud Tfh-rakud süsteemsesse vereringesse ja suurendavad autoantikehade tootmist, et süvendada artriiti (Teng et al., 2016). Artriidi hiirte ravimine antibiootikumidega katkestas oluliselt haiguse progresseerumise, vähendades Tfh-rakkude arvu, idukeskuse moodustumist ja autoantikehade tootmist (Block et al., 2016).

Tregirakud

Pikka aega on täheldatud funktsionaalselt erinevat T-rakkude alamhulka, mis säilitab enesetaluvuse ja homöostaasi, transkriptsioonifaktori FOXP3 spetsiifilise ekspressiooniga, mis on määratud Treg-rakkudena. Treg-rakkude arengut indutseerivad mitmed tsütokiinid, nagu TGF-, IL-2, TSLP, IL-33 ja IL- 6, keskkonnategurid, mikrobioomid, nagu Clostridia tüved, ja metabolismid. soolestiku mikrobiota ja dieedid, nagu sapphapped, retinoehape, lühikese ahelaga rasvhapped ja aminohapped (Kanamori et al., 2016).

Inimestel põhjustab häiritud FOXP3, Treg-rakkude peamine transkriptsioonifaktor immuunsüsteemi düsregulatsiooni, polüendokrinopaatiat ja enteropaatia X-seotud (IPEX) sündroomi, millega kaasnevad mitmesugused autoimmuunhaigused, mis seob Treg-rakkude olulise funktsiooni autoimmuunhaigustega. Inimestel, kellel on CD25, STAT5B ja CTLA4 puudulikkus ning muud Tregiga seotud molekulid, tekivad ka rasked autoimmuunsündroomid, mida IPEX-ist ei eristata. Treg-spetsiifilised variandid on autoimmuunhaiguste tavalised tunnused. FOXP3, CTLA4 ja CD25 polümorfismid on tugevas korrelatsioonis haiguse algusega vastavalt autoimmuunsete kilpnäärmehaiguste, T1D ja hulgiskleroosiga patsientidel (Ohkura et al., 2020). Oluline on see, et MS-i patsientidest eraldatud Treg-rakkudel on tõepoolest puudulik supressioonivõime ja RA-ga patsientide Treg-rakkudel on madal CTLA4 tase võrreldes terve kontrolliga (Mohr et al., 2019). Kooskõlas inimpatsientidega arenevad FOXP3, CD25 ja CTLA4 puudulikkusega hiirtel ka autoimmuunpatoloogia mitmes elundis ning CD4+ CD25hi Treg rakkude ülekanne päästis lümfoproliferatiivsed sündroomid (Fontenot et al., 2003). Tregirakud piiravad immuunvastust mitme mehhanismi kaudu. Treg-rakud sisaldavad TCR-i repertuaare, mis tunnevad tugevalt ära oma-antigeeni/MHC kompleksi tüümuses ja on aktiveerimisel tundlikumad enesepeptiidide suhtes võrreldes perifeerse tavapäraste T-rakkudega, mis võimaldas Tregist sõltuvat enesetaluvust (Sakaguchi et al. , 2008). Tregirakud ekspresseerivad laia spektrit pinnamolekule, sealhulgas CD25, CTLA4, TIGIT, CD39 ja CD73, et konkureerida efektor-T-rakkudega ja pärssida veelgi T-rakkude aktivatsiooni ja laienemist. Samal ajal sekreteerivad Tregs ka immunosupressiivseid tsütokiine, nagu IL-10, TGF- ja IL-35. Nende tsütokiinide täpset funktsiooni autoimmuunhaiguste moduleerimisel ei mõisteta täielikult. IL-10 pärsib otseselt APC-de antigeeni esitlusvõimet ja takistab veelgi efektor-/mälu-T-rakkude, näiteks Th1-rakkude arengut ja talitlust või pärsib otseselt IL-10Ra-d ekspresseerivaid Th17- ja Th1/Th17-rakke. patogeensus (Huber et al., 2011). TGF ei piira mitte ainult T-rakkude proliferatsiooni ja soodustab apoptoosi, antagoniseerides antiapoptootilist BCL-2 ekspressiooni, vaid moduleerib ka DC-sid ja reguleerib otseselt Th17/Treg tasakaalu (Travis ja Sheppard, 2014). Lisaks sekreteerivad Tregi rakud otseselt ka Grzm B-d ja perforiini, et kutsuda esile sihitud rakusurma, sealhulgas APC-sid.

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Tregirakud on heterogeensed. T-bet ekspresseerivad Treg-rakud indutseeritakse IFN-stimulatsiooniga ja need piiravad spetsiifiliselt IFN-i, kuid mitte IL-17A ja IL-4 ekspresseerivaid CD4+ T-rakke. GATA3-ekspresseerivaid Treg-rakke on leitud nii püsiseisundis kui ka põletiku ajal. Nii T-bet kui ka GATA3 ekspressioon on väga dünaamiline ning nii Tbx21 kui ka Gata3 kustutamine Tregis põhjustab hiirtel noores eas tõsiseid autoimmuunseid haigusi (Yu et al., 2015). Samal ajal piiravad ROR-i ekspresseerivad Treg-rakud, mis asuvad peamiselt sooltes püsiseisundis, nii Th1/Th17-vahendatud koliiti kui ka Th2-ga seotud helmintinakkust. STAT3, teise Th17-spetsiifilise transkriptsioonifaktori kustutamine Treg-rakkudest põhjustab surmaga lõppevat soolepõletikku koos suurenenud IL-17A ekspressiooniga, kuid mitte IFN- ja IL4 ekspressiooniga, mis näitab Th17-vahendatud selektiivset düsregulatsiooni. põletik (Qiu et al., 2020). Meie rühm tuvastas ka Treg-rakkude populatsiooni, mis ekspresseerivad nii FOXP3 kui ka BCL-6, nimega Tfr rakud. Need rakud pärinevad perifeersetest nTregidest ja pärsivad idukeskuse reaktsioone (Chung et al., 2011b). Bcl6 puudulikkus Tregides soodustab humoraalset autoimmuunsust ESS mudelis (Fu et al., 2018). Need transkriptsioonifaktorid kontrollivad ühelt poolt pinnamarkerite ekspressiooni Treg-rakkudel, nagu CXCR3, CCR6 ja CXCR5, et soodustada Treg-rakkude migratsiooni põletikulistesse kohtadesse. Teisest küljest reguleeriti Tregide inhibeerivat funktsiooni otseselt, kuna efektormolekuli, nagu Il10 ja Gzmb, ekspressioon vähenes Tregides, millel puudus T-bet.

teised

TGM-CSF. Kasutades GM-CSF saatuse kaardistamise hiiri, Becher et al. leidis, et GM-CSF-i tootvad T-rakud on IL-23 ja IL-1 poolt indutseeritud diskreetne alamhulk (Komuczki et al., 2019). Arvestades selle funktsiooni müeloidrakkude migratsiooni, aktiveerimise ja ellujäämise edendamisel, võib GM-CSF olla oluline rakulise immuunvastusest sõltuvate autoimmuunhaiguste korral. Siiani on GM-CSF ainus tsütokiin, mis on leitud, et see kaotab täielikult EAE progresseerumise pärast deletsiooni, kuid mitte IL-17A ega IFN- (Codarri et al., 2011). See leid tuletab meile ka meelde, et Th17 rakud ei pruugi olla IL-23 ainus sihtmärk. GM-CSF-i blokeerimine leevendab ka haiguse tõsidust CIA mudelis (Cook et al., 2001). EAU mudelis esineb põletikku ikka veel IL-17A ja IFN-i topeltpuudulikkusega hiirtel, mis näitab täiendava efektorraja olemasolu. GM-CSF-i blokeerimine nendel hiirtel vähendas veelgi EAU raskust ja eosinofiilide infiltratsiooni (Bing et al., 2020). Nende paljutõotavate eelkliiniliste tulemuste põhjal on GM-CSF-vastaseid ravimeid laialdaselt uuritud RA ja MS-i ravivates kliinilistes uuringutes. CD8+ T-rakud. CD8+ T-rakkude funktsiooni nakkushaiguste ja vähkkasvajate korral on laialdaselt analüüsitud (Guo ja Dong, 2022; Zhao et al., 2020). Huvitaval kombel näitavad üha rohkem tõendeid, et CD8+ T-rakud osalevad ka autoimmuunhaiguste patogeensuses ja kaitses. SM-i patsientide kesknärvisüsteemis on infiltreerunud CD8+ T-rakke isegi rohkem kui CD4+ T-rakke. Veelgi enam, CD8+ T-rakkude poolt vahendatud rasket kesknärvisüsteemi põletikku, mis sarnaneks MS-patsientidega, ei leitud CD4+ T-rakkude poolt vahendatud EAE puhul (Huseby et al., 2001). CD8+ T-rakkude tsütotoksiline funktsioon, sealhulgas FASL-i ja graanulite sekretsioon, võib potentsiaalselt indutseerida rakusurma ja soodustab kokkupuudet omaantigeenidega. Samal ajal on CD8+ T-rakkude sekreteeritud tsütokiinid, nagu IFN-, TNF ja IL-17A, hästi iseloomustatud põletikueelsed autoimmuunvastused. Lisaks CD8+ T-rakkude patogeensele funktsioonile MS, SLE, T1D ja Grave'i tõve korral on regulatiivseid CD8+ T-rakke iseloomustatud ka MS, koliidi, luupuse, RA ja T1D korral. Need rakud aitavad kontrollida haiguse arengut, eritades IL-10, piirates isereaktiivseid CD4+ T-rakke ja muutes APC tolerogeenseks ja tsütotoksiliseks (Li et al., 2022; Yu et al., 2018). ).

Topeltnegatiivsed T-rakud. TCR + CD3+ CD4−CD8− (topeltnegatiivne, DN) T-rakk on väike osa perifeersetest CD3+ T-rakkudest, moodustades 1–3%, mille bioloogiast on vähe aru. DN T-rakkude laienemine on iseloomulik nähtus autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi korral ja DN T-rakkude arv veres on korrelatsioonis autoantikehade tiitri tiitriga (Li et al., 2016a). Samamoodi on DN T-rakkude suurenenud rakkude arv korrelatsioonis ka SLE patsientide haiguse raskusastmega ning need rakud võivad ekspresseerida IL-4, IL-17A, IFN- ja TNF-i. Samal ajal võivad süljenäärmetesse infiltreerunud DN T-rakud toota SS-patsientidel ka IL{11}}A (Brandt ja Hedrich, 2018). Lühidalt, DN T-rakud võivad osaleda süsteemis ja kohalikus põletikus, luues tsütokiine ja moduleerides B-rakkude vastust, ning selle funktsiooni mõistmiseks autoimmuunhaiguste korral on vaja rohkem uuringuid. Kudede residendist mälu T-rakud (Trm). Trm-rakud, sealhulgas CD4+ ja CD8+ Trm-rakud, on pikaealised mälu-T-rakud, mis asuvad perifeersetes kudedes ja kaitsevad patogeenide eest. Trm-rakkude tähtsus autoimmuunhaiguste korral on viimastel aastatel tähelepanu juhtinud, eriti nahahaiguste, sealhulgas psoriaasi, seente mükooside ja fikseeritud ravimipursete korral. IFN- või IL-17A-d ekspresseerivad tsütotoksilised Trm-rakud on tuvastatud vitiliigo ja psoriaasi patsientidel. Oluline on see, et Trm-rakkude arengut soodustava IL-15 retseptori CD122 sihtimine muutis hiiremudelites vitiligo arengut, tõstes esile Trm-rakkude sihtimise võimaliku kliinilise rakenduse (Ryan et al., 2021). IBD-ga patsientide soolestikus kogunenud Trm-rakud ekspresseerivad suurel hulgal põletikueelseid tsütokiine, nagu Il17a, Tnf, Ifng ja Il13. Trm-rakkude, eriti CD4+ Trm-rakkude rikastumine korreleerus oluliselt IBD-ga patsientide kliiniliste ägenemistega (Zundler et al., 2019). Trm-rakud soolestikus annavad perspektiivi ka vedolizumab-ravi mittereageerimisele mõnedel IBD-ga patsientidel, mis blokeerib lümfotsüütide soolestikku. Erinevaid Trm-rakke on leitud ka inimese ajus, sealhulgas MS-i patsientidel. Huvitaval kombel soodustab viirusnakkus varases eas CCL{28}}tootva Trm teket ajus, mis soodustab hiirte EAE mudelis hilisemas elus aju autoimmuunsust (Steinbach et al., 2019). Kõik need tähelepanekud rõhutavad autoantigeenispetsiifiliste Trm-rakkude tähtsust autoimmuunhaiguste soodustamisel ja Trm-rakkude sihtimise potentsiaali raviks.

T-rakkudele suunatud ravi 

Rõhutades T-rakkude tähtsust autoimmuunhaiguste vahendamisel ja piiratud kliiniliste ravimite valikuid, on T-rakkude sihtimine pälvinud laialdast tähelepanu. TNF-i vastased antikehad on saavutanud tohutut edu autoimmuunhaiguste korral. Kui on tuvastatud rohkem sihtmärke, eriti põletikueelseid tsütokiine, on T-rakkude sihtimine saavutanud suurt edu ning uuenduslikke meetodeid on laialdaselt uuritud ka prekliinilistes katsetes.

Th17 rakkude sihtimine

Vahetult pärast nende avastamist on Th17 rakke seostatud paljude autoimmuunhaigustega ja pälvinud suurt tähelepanu nii alusuuringute valdkonna kui ka ravimifirmade poolt. Th17-rakkude olulist põhjuslikku rolli on veelgi kinnitanud suur hulk kliinilisi uuringuid, mis on suunatud Th17-seotud radade põhikomponentidele, sealhulgas IL-6, IL-23, IL{{ 5}}A, STAT3 ja IL-17RA. Seni on FDA poolt erinevate autoimmuunhaiguste raviks heaks kiidetud üheksa monoklonaalset antikeha ja üks väikemolekulaarne inhibiitor, mis on suunatud Th17 rajale (tabel 2). Nende hulka kuuluvad 2 sihtivat IL-6 retseptorit (totsilizumab ja sarilummab), 4 IL-23-le suunatud monoklonaalset antikeha (ustekinumab, tildrakizumab, guselkumab ja risankizumab) ja 3 IL-17 või IL{16. }}RA (Secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab), samuti tofatsitiniib, JAK1/3 inhibiitor, mis pärsib STAT3 aktivatsiooni. Hoolimata kõigist nendest ravimitest, mis blokeerivad Th17 raku vastuseid, on neil erinevatel autoimmuunsündroomidel erinev toime, mis võib olla tingitud nende pleiotroopsest mõjust immuunsüsteemile. Näiteks IL-6→STAT3 rada on oluline ka germinaalse keskuse ja humoraalsete reaktsioonide reguleerimisel, mis võib olla üheks põhjuseks, miks seotud ravimid näitavad paremat efektiivsust suurenenud humoraalse reaktsiooniga liigesepõletike ravis, sealhulgas mõõduka kuni raske RA ja sJIA (Hunter ja Jones, 2015), samas kui need, mille sihtmärgiks on IL-23 või IL-17, on heaks kiidetud peamiselt mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi, PsA ja AS patsientide raviks. Ustekinumab, mis on suunatud nii IL-12 kui ka IL-23 vastu ning inhibeerib nii 1. kui 17. tüüpi immuunsust, on selle kasuliku toime tõttu heaks kiidetud mõõduka kuni raske Cohni tõve (CD) ja UC raviks. . IL-17A-ga seotud monoklonaalsed antikehad, sealhulgas Secukinumab ja Ixekizumab, võivad aga CD-patsientide haigust isegi süvendada, tõenäoliselt tänu nende kaitsefunktsioonile barjäärifunktsioonide säilitamisel (Hueber et al., 2012). Brodalumab, IL-17RA vastane monoklonaalne antikeha, võib suurendada patsientide enesetapuriski, mida ei ole täheldatud IL-17A monoklonaalsete antikehade, sh Secukinumab ja Ixekizumab puhul, võib-olla seetõttu, et IL-17RA on vajalik ka teiste tsütokiinide signaalide edastamiseks (Greig, 2016). Üldiselt laienevad Th17-seotud ravimiturud kiiresti tänu oma suurepärasele tõhususele autoimmuunsündroomide ravis võrreldes traditsiooniliste TNF-ga seotud bioloogiliste regentidega, eriti psoriaasiga seotud haigustega.

Kõik ülaltoodud ravimid on suunatud Th17 rakkude diferentseerumise ja efektorfunktsioonidega seotud võtmetähtsusega tsütokiinide signaaliradadele. Viimasel ajal on ravimifirmade suurt tähelepanu pälvinud ka Th17 rakkude peamine transkriptsioonifaktor ROR t. 2011. aastal demonstreerisid kolm rühma sõltumatult, et loommudelites Th17-seotud autoimmuunhaiguste ravis on ROR t sihtimise põhimõte tõestatud. Sellest ajast alates on psoriaasi, kuiva silmahaiguse ja MS-i raviks I või II faasi kliinilistesse uuringutesse jõudnud enam kui 10 RORt väikemolekulaarset inhibiitorit. Eeldatakse, et need ROR t inhibiitorid võivad pakkuda alternatiivset, kuid kulukat tõhusat ravi Th17--ga seotud autoimmuunhaiguste ravis bioloogiliste regentide asemel. Need leiud mitte ainult ei kinnita Th17/IL-17 telje olulist rolli inimese autoimmuunhaiguste korral, vaid viitavad ka nende haiguste keerukusele ning mõned neist võivad hõlmata mitut põletikulist telge ja riskitegureid, mille puhul võib osutuda vajalikuks terapeutiline strateegia ja seda tuleb tulevikus täiendavalt uurida.

Tabel 2 Th17 rakkudega seotud FDA poolt heaks kiidetud ravimite kokkuvõte

teised

Rakkude migratsiooni sihtimine. Lümfoidsetes organites praimimisel sisenevad T-rakud uuesti vereringesüsteemi ja migreeruvad erinevatesse perifeersetesse kohtadesse, sõltuvalt ekspresseeritud pinnaretseptoritest, nagu integriinid ja kemokiini gradientid. Lümfotsüütide sihtmolekul 4 leevendab märkimisväärselt spontaanset ja T-rakkude ülekandest põhjustatud koliiti (Neurath, 2019). Need tähelepanekud viivad ravimite väljatöötamiseni, mis on suunatud IBD ravis lümfotsüütidega kaubitsemisele. Natalisumabil, mille sihtmärk on 4, on aga potentsiaalselt tõsine kõrvalmõju progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia esilekutsumisel, mis võib olla tingitud mõjutatud 4 1 integriinidest, mis kaitsevad ajuinfektsiooni korral (Van Assche et al., 2005). Hiljem saavutas Vedolizumab, mis on suunatud spetsiifilisele soolestiku retseptorile 4 7, suure kliinilise kasu ja FDA on selle heaks kiitnud nii UC kui ka CD raviks. Lisaks lümfotsüütide soolestikku sattumise inhibeerimisele on kliinilist kasu näidanud ka muud strateegiad, sealhulgas E7-le suunatud antikeha, mis blokeerib lümfotsüütide peetust soolestikus, ja S1PR1 agonist, mis eraldab T-rakud lümfoidorganites (Neurath, 2019). Vahepeal on natalisumab heaks kiidetud ka MS-raviks koos hoiatustega.

Kaasstimuleerivate molekulide sihtimine. GWAS-id näitasid mitmeid SNP-sid, mis on seotud kaasstimuleerivate molekulidega nagu CD28, CTLA4, ICOS, CD40 ja OX40L, mis on olulised T-raku vastuse moduleerimisel. CTLA4-Ig molekul Abatacept on RA raviks heaks kiidetud ja 3. faasi kliinilise uuringu kohaselt on see efektiivne ka juveniilse idiopaatilise artriidi (JIA) ravis. Prekliinilistes või varajastes kliinilistes uuringutes on uuritud ka ravimeid, mille sihtrühmaks on CD40-CD40L, OX40-OX40L ja teised. BAFF-vastane ravim Belimumab on heaks kiidetud SLE raviks ning see näitas kasu ka 2. faasi kliinilistes uuringutes, mis ravisid primaarset Sjögreni sündroomi ja RA-d ning anti-OX40 antikeha GBR830 mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidi parandamisel (Edner et al., 2020). Testimisel on kaasstimuleerivate molekulide ja teiste immunosupressorite kombinatsioon. Treg rakuteraapia. Arvestades Treg-rakkude tähtsust põletikulise vastuse inhibeerimisel, on paljulubavaid prekliinilisi tulemusi saadud Treg-i adoptiivse ülekandmise kohta autoimmuunhaiguste, nagu MS, SLE, T1D ja transplantaat-peremeeshaiguse ravis. Antigeenispetsiifilised Treg-rakud näitavad polüklonaalsete Tregidega võrreldes paremat terapeutilist toimet. CRISPR-põhise geenide redigeerimise kombinatsioon Treg-rakkudega võib edendada selle funktsiooni immuunvastuse kontrollimisel (Ferreira et al., 2019).

TNF retseptori signaaliülekande ja autopõletikulised haigused: NF-κB ja nekroptoos

Kasvaja nekroosifaktori (TNF) retseptori signaaliülekanne on keerukalt reguleeritud ja mitmekomponentne rada, mis osaleb erinevates rakuprotsessides, sealhulgas rakkude proliferatsioon, rakkude ellujäämine, rakusurm ja põletik. TNF-i retseptori signaaliülekande düsregulatsioon geneetiliste mutatsioonide poolt on seotud paljude inimeste ja loomade autoimmuunhaigustega, sealhulgas IBD, psoriaas ja RA. Seni on enamik nendes autoinflammatoorsetes haigustes TNF-i retseptorist allavoolu uuritud geenivariante seotud NF-κB düsreguleeritud aktivatsiooniga, nagu OTULIN-i puudulikkus ja A20 haploinsufektiivsus. Hiljutised edusammud on aga uurinud ebanormaalse TNFR-vahendatud rakusurma signaali, eriti nekroptoosi kriitilist rolli nendes autoinflammatoorsetes haigustes. Selles ülevaates käsitleme nekroptoosi olulist rolli NF-κB rajaga seotud geenide, sealhulgas NEMO, LUBAC, OTULIN ja A20 mutatsioonidest põhjustatud autoimmuunhaiguste patogeneesis. Samuti võtame kokku hiljutised edusammud nekroptoosi signaalikomponentide geneetilistes mutatsioonides autopõletikuliste haiguste korral, sealhulgas RIPK{7}}seotud autopõletik ja muud nekroptoosi poolt vahendatud põletikulised häired. Üheskoos laiendab see ülevaade teadmisi NF-κB ja nekroptoosi keerulisest koosmõjust TNF-i retseptori signaaliülekandest allavoolu autoimmuunhaiguste korral ning pakub tulevasi suundi terapeutilise sihtmärgi nekroptoosi kohta seotud inimeste haiguste moduleerimisel.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Praegused teadmised TNF retseptori signaalimisest

TNF-TNFR1 indutseeritud NF-κB aktiveerimine ellujäämiseks Kasvaja nekroosifaktor (TNF) on kriitiline põletikueelne tsütokiin, mis võib seostuda sugulasretseptoritega TNFR1 ja TNFR2, et algatada põletikuline signaaliülekanne, samuti mitu rakusurma rada, sealhulgas apoptoos ja nekroptoos (Apostolaki et al., 2010). TNF-i ligeerimisel läbib TNFR1 trimerisatsiooni ja moodustab kiiresti mitmekomponendilise signaalikompleksi, mida nimetatakse TNFR1 signaalikompleksiks (TNFR1-}SC) või kompleksiks I (Micheau ja Tschopp, 2003). Ligeeritud TNFR1 võib veelgi värvata adaptervalke, sealhulgas retseptoriga interakteeruvat proteiinkinaasi -1 (RIPK1) ja TRADD-d, mis omakorda seostub TRAF2 ja TRAF5-ga. Seejärel saaks E3 ubikvitiini ligaasid cIAP1 ja cIAP2 värvata TNF-RSC-sse ja genereerida K63-seotud ubikvitiini ahelaid erinevatel regulaatoritel, nagu RIPK1 ja cIAP1 ise. See ubikvitinatsiooni sündmus võib veelgi värvata lineaarset ubikvitiini ahela komplekti (LUBAC), et luua lineaarseid ubikvitiini ahelaid (tuntud ka kui Met{24}}seotud) kompleksi I erinevatel komponentidel, sealhulgas RIPK1 ja NEMO. Need K63-seotud ja lineaarsed (Met1-lingitud) ubikvitiini ahelad vahendavad TAK1-TAB1-TAB2 ja IKK1-IKK{ värbamist ja aktiveerimist {32}}IKK kinaasi kompleksid ubikvitiini sidumise teel. TAK1 fosforüülib ja aktiveerib IKK kompleksi, mis viib fosforüülimiseni, sellele järgnevale ubikvitinatsioonile ja proteasoomide poolt vahendatud IKB lagunemisele ning NF-KB aktiveerimisele. Lisaks võib TAK1 ka fosforüülida ja aktiveerida MAPK signaaliülekannet, mis koordineerub NF-κB vahendatud põletikulise vastusega, et soodustada rakkude ellujäämist (Yuan et al., 2019) (joonis 3).

TNF-vahendatud surmasignalisatsioon: RIPK1-sõltuv apoptoos, nekroptoos ja püroptoos

Lisaks ellujäämise geeni induktsioonile võib TNFR1 aktiveerimine esile kutsuda ka programmeeritud rakusurma apoptoosi, nekroptoosi ja püroptoosi signaalimise kaudu. Sarnaselt teistele surmadomeeni sisaldavatele retseptori- ja adaptervalkudele, nagu Fas ja FADD, sisaldab TNFR1 rakusisest surmadomeeni, mis interakteerub RIPK1 ja TRADD-ga TNF-i stimuleerimisel, mis hõlmab TNF-i indutseeritud apoptoosi või nekroptoosi (Yuan et al., 2019). Seega toimib RIPK1 TNF-i retseptori signaaliülekande olulise regulaatorina, kontrollides rakkude ellujäämise ja rakusurma vahelist tasakaalu. RIPK1 koosneb N-terminaalsest kinaasi domeenist (KD), vahepealsest domeenist (ID) ja C-terminaalsest surmadomeenist (DD). Kinaasi domeen on kriitiline RIPK1 autofosforüülimisel S166-l ja kinaasi aktiveerimisest sõltuva apoptoosi ja nekroptoosi indutseerimise jaoks TNF-i poolt. RIPK1 vahepealne domeen on oluline NF-κB ja MAPK ellujäämise soodustamiseks erinevate ubikvitinatsiooni modifikatsioonide kaudu. Vahedomeen sisaldab ka retseptoriga interakteeruva valgu homotüüpse interaktsiooni motiivi (RHIM), mis vahendab koostoimeid teiste RHIM-i sisaldavate valkudega, näiteks RIPK3-ga nekroptoosi esilekutsumiseks. RIPK1 surmadomeen osaleb seondumises teiste surmadomeeni perekonna adaptervalkudega, nagu TNFR1, TRADD ja FADD, et see värbada TNF-RSC-sse, et soodustada ellujäämist või rakusurma komplekse apoptoosi esilekutsumiseks (Yuan et al., 2019).

Ainuüksi TNF-i stimulatsiooniga normaalses olukorras pärsitakse rakusurma signaaliülekannet anti-apoptootiliste geenide, nagu cIAP1 ja c-FLIP, NF-KB ja MAPK-vahendatud ekspressiooni tõttu. Kuna c-FLIP-il on kaspaasiga-8 väga sarnane struktuur, kuid sellel puudub ensümaatiline aktiivsus, võib c-FLIP koos kaspaasiga-8 heterodimeeruda ja pärssida kaspaasi-8 täielikku aktiveerimist. Kui valgusünteesi inhibiitor tsükloheksimiid (CHX) inhibeerib NF-κB aktivatsiooni, blokeeritakse apoptootiline c-FLIP ekspressioon ja kaspaas-8 võib seejärel moodustada aktiivseid homodimeere ja rakusurma kompleksi II koos TRADD ja FADD-ga, et vallandada apoptoos. . Kuid RIPK1 kinaasi aktiivsus on selle protsessi jaoks hädavajalik, kuna RIPK1 kinaasi inhibeerimine ei mõjuta apoptoosi esilekutsumist (Wang et al., 2008). Teisest küljest võib TNF-RSC moodustumise häirimine kas cIAP1/2, LUBAC, TAK1, MK2, TBK1 või NEMO/IKK puudulikkuse tõttu, mis pärsib RIPK1 ubikvitinatsiooni ja fosforüülimise staatust, soodustada RIPK1 kinaasi aktiivsuse aktiveerumist ja RIPK1-FADDCaspaas-8 kompleksi moodustumine RIPK1-sõltuva apoptoosi vallandamiseks (Delanghe et al., 2020; Peltzer et al., 2016). Sellegipoolest, kui apoptoosi blokeerib kaspaasi puudulikkus või inhibeerimine, on rakud endiselt tundlikud TNF-indutseeritud kaspaasist sõltumatu rakusurma suhtes. Apoptoosi asemel võib see kaspaasist sõltumatu rakusurm, mida nimetatakse nekroptoosiks, vallandada rakumembraani rebenemise ja põletiku. Nekroptoosi indutseerimise ajal fosforüülitakse RIPK1 automaatselt ja aktiveeritakse, moodustades RIPK3-ga nekrosoomi, mis soodustab veelgi fosforüülitud MLKL oligomerisatsiooni (He et al., 2009). Seega reguleerib nekroptoosi tihedalt RIPK1 ja RIPK3 kaspaasist sõltuv lõhustumine ja kinaasi aktiivsus. Lisaks vallandab RIPK1/Caspsae-8/FADD kompleksi moodustumine mittepõletikulise apoptoosi poolt vahendatud rakusurma. Hiljutised uuringud näitasid aga, et RIPK1 ja kaspaas-8 aktiveerimine TNF-i poolt koos TAK1 või IKK inhibiitoritega makrofaagides võib vallandada nii apoptoosi kui ka püroptoosi, mis on veel üks kaspaasist põhjustatud rakusurma lüütiline ja põletikku soodustav vorm.{49}} GSDMD vahendatud lõhustamine (Orning et al., 2018). Seega on RIPK1 ja kaspaas{52}} peamised kontrollpunktid TNF-i indutseeritud apoptoosi, nekroptoosi ja püroptoosi reguleerimisel (joonis 3).

Translatsioonijärgsed modifikatsioonid: kontrollpunktid raku saatuse määramisel

Praegu pole veel väga selge, mis määrab lüliti, mis otsustab, kas RIPK1 hoitakse kompleksis I, et pärssida rakusurma või transiiti II kompleksi ja nekrosoomi, et soodustada apoptoosi ja nekroptoosi. Selle võimalikuks selgituseks võivad olla kontrollpunkti valgu RIPK1 translatsioonijärgsed modifikatsioonid, eriti ubikvitineerimine, fosforüülimine ja lõhustamine (Yuan et al., 2019). Rakusurma ja ellujäämist soodustava NF-κB signaaliülekande reguleerimises osalevad mitmed ubikvitineerivad ja deubikvitineerivad ensüümid (Peltzer et al., 2016). Laialdaselt uuritud ubikvitiini E3 ligaasid, mis reguleerivad positiivselt NF-κB aktivatsiooni ja allavoolu geeniekspressiooni, on cIAP1/2 ja LUBAC kompleks (koosneb HOIP-st, HOIL-st{11}} ja SHARPINist). Lisaks on hiljutised uuringud näidanud, et nende E3 ligaaside teine ​​​​oluline funktsioon on RIPK1 kinaasi aktiivsuse pärssimine ja rakusurma esilekutsumine. CIAP1/cIAP2 või LUBAC kompleksi defitsiit kahjustab K63-seotud või Met1--seotud ubikvitinatsiooni RIPK1-l ja soodustab RIPK1 kinaasi aktivatsiooni ja üleminekut kompleksist I kompleksile II indutseeritud apoptoosile ja nekroptoosile (Peltzer et al. , 2018; Zhang et al., 2019b). Lisaks toimivad ka mitmed deubikvitineerivad ensüümid (DUB), mis toimivad TNF-i retseptori signaaliradades ja reguleerivad negatiivselt ubikvitinatsiooni staatust kompleksis I, et moduleerida nii NF-KB kui ka rakusurma signaaliülekannet, mis kõige tähtsam on A20, CYLD, SPATA2 ja OTULIN (Lork). et al., 2017). A20 reguleeritakse üles vastusena TNF-i stimulatsioonile ja see võib negatiivselt reguleerida NF-KB-sõltuvat geeniekspressiooni, eemaldades K63 ubikvitiini mitmel substraadil, nagu RIPK1 ja NEMO. A20-l on ka kriitiline funktsioon RIPK1 aktiivsuse reguleerimisel rakusurmas, kuna A20 puudulikkus võib vastusena TNF-ile pärssida RIPK1 Met1 ubikvitineerimist ja soodustada RIPK1 kinaasist sõltuvat apoptoosi ja nekroptoosi (Draper et al., 2015). Veelgi enam, hiljutine uuring näitas ka, et A20 värbamiseks olulise ABIN1 kadumine võib kahjustada A20 fosforüülimist ja suurendada RIPK1 K63 ubikvitineerimist, et soodustada RIPK1 kinaasi aktivatsiooni ja rakusurma (Dziedzic et al., 2018). OTULIN on spetsiifiline proteaas, mis hüdrolüüsib Met1 ubikvitiini ahelaid ja arvatakse, et see piirab LUBAC-vahendatud NF-κB aktivatsiooni. OTULINi kadumine võib samuti pikendada põletikueelset tsütokiini tootmist ja põhjustada põletikku (Fiil et al., 2013). Sellegipoolest leiti hiljutises uuringus, et katalüütiliselt inaktiivne OTULIN suurendab üllatavalt LUBAC auto-Met1 ubikvitineerimist, avaldades vähe mõju NF-κB aktivatsioonile ja sarnaneb LUBAC puudulikkusega, et soodustada RIPK1 kinaasist sõltuvat rakusurma ja põletikku (Heger et al., 2018). Seega viitavad need uuringud K63 ja Met{58}}seotud kompleksi I ubikvitinatsiooni oleku keerulisele ja kriitilisele rollile RIPK1 kinaasi aktiveerimise ümberlülitamisel, et määrata kindlaks raku saatus. Siiski on endiselt ebaselge mehhanism, mille abil rakud eristavad kompleksis I erinevaid ubikvitinatsiooni staatusi, et määrata kindlaks raku saatuse otsus TNF retseptori signaaliülekandes. Praegune mudel on hästi tõestatud, et ubikvitiini siduvad valgud, nagu TAB2/3 ja NEMO, on peamised andurid, mis edastavad signaali erinevatest ubikvitiini sündmustest kompleksis I, kuna K63 ja Met1 ubikvitiini ahelatel on kõrge afiinsus TAB2/TAB3 ja NEMO suhtes. täielikult aktiveerida TAK1-TAB2-TAB3 ja IKK / IKK /NEMO kompleks ning allavoolu NF-κB ja MAPK signaalimine (Yuan et al., 2019). Lisaks on hiljutised uuringud näidanud, et mitmed kinaasid, sealhulgas TAK1, IKK /IKK , TBK1 ja MK2, võivad RIPK1 otseselt või kaudselt fosforüülida, pärssides veelgi RIPK1 kinaasi aktiivsust ning RIPK{76}}sõltuvat apoptoosi ja nekroptoosi (Delanghe et al., 2020). . Seega võib kinaasi vahendatud regulatsioon toimida allavoolu mitmesugustest ubikvitinatsiooni modifikatsioonidest, et dikteerida signaalikomplekside üleminekut ja raku saatuse määramist. TNFR1 kompleksi I ülemineku regulatsiooni kompleksiks II on põhjalikult uuritud, kuid see, kuidas kompleks II apoptoosi ajal kaspaas-8 inhibeerimisega vahendatud nekroptoosi kaudu nekrosoomile läheb, pole veel väga selge. On tõestatud, et apoptoosi käigus aktiveeritud kaspaas-8 lõikab NF-κB ja nekroptoosi signaalimises mitu kontrollpunkti valku, nagu cFLIP, HOIP, RIPK1, RIPK3 ja CYLD (Newton, 2020). Kuna RIPK1 ja RIPK3 on nekrosoomide moodustumise jaoks olulised, võib RIPK1 ja RIPK3 kaspaas{89}vahendatud lõhustamine olla nekroptoosi põhiregulatsioon. Kaspaas -8 lõhustab RIPK1 D325 juures ja lõhustumata inaktiivset D325A RIPK1 näitab varajast embrüonaalset letaalsust ja põhjustab nii suurenenud apoptoosi kui ka nekroptoosi (Lalaoui et al., 2020; Newton jt, 2019a; Tao et al., Zhang2020; et al., 2019c). In vitro uuringud näitavad ka, et RIPK3 võib D328 juures lõhustada kaspaasiga{104}}, et pärssida nekroptoosi (Feng et al., 2007). Kuna RIPK3-l on ka funktsioon apoptoosi ja põletiku korral, vajab RIPK3 D{107}}sõltuva lõhustamise funktsionaalne tulemus veel täiendavat uurimist.

Joonis 3 Ülevaade geenide aktiveerimisest ja rakusurmast TNF retseptori signaaliülekandes. A, TNF-i stimuleerimise korral saab kiiresti värvata RIPK1 ja teisi signaalmolekule, sealhulgas TRADD, TRAF2/5, E3 ligaasi cIAP1/2 ja lineaarset ubikvitiini ahela komplekti (LUBAC, mis koosneb HOIL-1, HOIP ja SHARPIN). moodustada TNFR1 signaalikompleks (TNF-RSC, mida nimetatakse ka kompleksiks I). E3 ubikvitiini ligaasid cIAP1/cIAP2 ja lineaarne ubikvitiini ahela komplekteerimiskompleks (LUBAC) võivad tekitada K63-- või Met{14}}-seotud ubikvitiiniahelaid erinevatel regulaatoritel, nagu RIPK1 ja NEMO. Need K63-seotud ja lineaarsed Met1-seotud ubikvitiini ahelad võivad vahendada TAK1-TAB1-TAB2 ja IKK1-IKK{{ värbamist ja aktiveerimist 22}}IKK kinaasi kompleksid ubikvitiini sidumise teel, mis seejärel aktiveerib allavoolu soodustava MAPK ja NF-κB signaaliülekande. B. Kui TNF-RSC moodustumine on häiritud (cIAP1/2, LUBAC, TAK1, MK2, TBK1 või NEMO/IKK puudulikkus) või NF-KB aktivatsioon on blokeeritud, võivad RIPK1 ja/või TRADD TNF-RSC-st üle kanda moodustavad tsütoplasmas FADD ja kaspaasiga -8 kompleksi II, mis vallandab järelikult apoptoosi. Kui aga apoptoosi inhibeerib kaspaas-8 inaktiveerimine, võib RIPK1 tsütosoolses kompleksis II soodustada ka RIPK1-RIPK3-MLKL nekrosoomide moodustumist kinaasist sõltuval viisil, et vallandada nekroptoosi aktivatsioon. . C, Yersinia infektsiooni ajal põhjustab TLR ja TNF signaaliülekanne NF-κB aktiveerimist ja põletikueelsete geenide transkriptsiooni makrofaagides. Yersinia efektorvalgu YopJ sekretsioon viib TAK1 ja IKK inhibeerimiseni ning käivitab RIPK1-sõltuva kaspaasi-8 aktivatsiooni ja apoptoosi. Samal ajal lõhustab kaspaas -8 ka GSDMD-d, mille tulemuseks on GSDMD pooride moodustumine ja NLRP3 põletikuline aktivatsioon, indutseerides veelgi püroptoosi.

Geenimutatsioonid TNF-i retseptori signaalikomponentides põhjustavad autoinflammatoorseid haigusi

TNF-i retseptori signaalikomponentide mutatsioonidest põhjustatud inimese geneetilised haigused on kokku võetud tabelis 3.

NF-κB-ga seotud geenimutatsioonid ja autopõletikulised haigused: koosmõju nekroptoosiga TNF-indutseeritud NF-κB signaaliülekande tähtsust autopõletikuliste haiguste korral on laialdaselt uuritud nii inimpatsientidel kui ka hiiremudelitel. TNF, TNFRSF1A (TNFR superperekonna liige 1A), A20 ja OTULINi mutatsioone, mis põhjustasid konstitutiivse TNF sekretsiooni NF-κB aktivatsiooni suurendamiseks, on seostatud erinevate autopõletikuliste haigustega inimestel nagu astma, steatohepatiit ja reumatoidartriit (Rezaei). , 2006; Valenti et al., 2002). Lisaks on hiljutised edusammud tugevdanud meie arusaamist NF-κB ja põletikueelse nekroptoosi protsessi vahelisest regulatsioonist. Selles osas käsitleme NF-κB-ga seotud geenide, sealhulgas NEMO, LUBAC, OTULIN ja A20 geenimutatsioonide mõju nekroptoosile autoinflammatoorsete haiguste patogeneesis. i) NEMO-ga seotud haigused. X-kromosoomis paikneva NEMO / IKBKG mutatsioonid on seotud mitme erineva X-seotud geneetilise haigusega, sealhulgas X-seotud retsessiivne ektodermaalne düsplaasia ja immuunpuudulikkus (EDA-ID) ja incontinentia pigmenti (IP). EDA-ID-ga patsientidel ilmnes ektodermaalsete kudede ebanormaalne areng koos immuunpuudulikkuse, madala antikehade taseme ja NK-rakkude düsfunktsiooniga, mis on peamiselt tingitud NEMO valgu kadumisest ja häiritud NF-KB aktivatsioonist (Mancini et al., 2008). Ligikaudu 20% EDAID-ga inimestest on aga häired, mis hõlmavad ebanormaalset põletikku, sealhulgas IBD ja SLE (Hanson et al., 2008). Veelgi enam, incontinentia pigmenti (IP), esimene tuvastatud NEMO-puudulik haigus, iseloomustab tõsine nahapõletik, sealhulgas põletikuline lööve ja keratinotsüütide hüperproliferatsioon epidermises (Smahi et al., 2000). Need täheldatud NEMO puudulikkuse põletikulised fenotüübid inimpatsientidel on põletikulise NF-KB aktivatsiooni tõttu ebatõenäolised.

Oluline on see, et arvukad geneetilised hiireuuringud on andnud meile uue ülevaate NEMO puudulikkuse autoinflammatoorsetest sündroomidest. NEMO puudulikkusega hiired põhjustasid isastel embrüonaalset letaalsust ja heterosügootsetel emastel põletikulisi nahakahjustusi (Makris et al., 2000). NEMO puudulikkus naha epiteelis põhjustas tõsist nahapõletikku ja TNF-vahendatud apoptoosi ja nekroptoosi, mida võib edasi lükata TNFR1 kaasdeletsiooniga (Nenci et al., 2006). Samuti ilmnes sooleepiteeli-spetsiifilistel NEMO-puudulikel hiirtel Panethi rakkude tõsine surm ja tekkis spontaanne koliit, mis on ära hoitud, kui TNF-i tootmine on blokeeritud. Oluline on see, et koliiti võib blokeerida RIPK1 kinaasi geneetiline või farmakoloogiline inhibeerimine, mis näitab RIPK{8}}vahendatud nekroptoosi olulist rolli NEMO puudulikkusest põhjustatud autopõletikulistes haigustes (Vlantis et al., 2016). Hiljutised uuringud näitasid lisaks, et NEMO-vahendatud IKK kompleks võib fosforüülida RIPK1 Ser25 juures ja pärssida RIPK1 kinaasi aktiivsust ja nekroptoosi, et reguleerida põletikku ja bakteriaalset infektsiooni hiirtel (Dondelinger et al., 2019). Need uuringud viitavad sellele, et NEMO-mutatsioonid inimpatsientidel on tõenäoliselt seotud ka RIPK{14}}sõltuva nekroptoosi signaaliülekandega, mis kutsub esile ebanormaalse põletiku. (ii) A20 haploinsufektiivsus. A20, ubikvitiini redigeeriv ensüüm, mida kodeerib TNF-indutseeritud valgu 3 (TNFAIP3) geen, on oluline NF-κB aktivatsiooni põletikuvastane regulaator, mis on seotud nii Toll-like retseptori (TLR) kui ka TNF-i retseptori (TNFR) signaaliülekandega. TNFAIP3 geeni polümorfisme on seostatud paljude autoimmuunhaigustega, sealhulgas SLE, RA, psoriaas, 1. tüüpi diabeet, koronaararterite haigus, põletikuline soolehaigus ja astma (Zhou et al., 2016a). Lisaks inhibeerivale toimele põletikueelsele NF-κB aktiveerimisele on A20-l oluline roll RIPK1 aktiivsuse piiramisel apoptoosi ja nekroptoosi signaaliülekandes K63-, K48- ja Met1- moduleerimise kaudu. seotud ubikvitinatsioon (Draper et al., 2015; Dziedzic et al., 2018). Need uuringud viitavad veel nekroptoosi poolt vahendatud põletiku võimalikule rollile patogeneesis, mis on tingitud A20 haploinsufektiivsusest. A20 tähtsust autopõletikuliste haiguste korral demonstreeriti veel A20-puudulike hiirte puhul, kellel oli mitmesuguseid rakuspetsiifilisi fenotüüpe. A20 rakuspetsiifiline deletsioon keratinotsüütides põhjustab autoinflammatoorseid sümptomeid, sealhulgas polüartriiti ja enteriiti, mis sarnanevad inimese autoimmuunhaigustega (Lippens et al., 2011). Enamik uuringuid on seostanud A20 haploinsufektiivsuse autoimmuunsust NF-κB signaalide inhibeerimise kadumisega. Need geneetilised uuringud hiirtel annavad aga otseseid tõendeid selle kohta, et RIPK1 kinaasist sõltuv nekroptoos mängib patogeneesis domineerivat rolli, kuna kas RIPK3 või RIPK1 inhibeerimine võib päästa A{50}}puudulike hiirte süsteemse põletiku (Onizawa et al., 2015). ). Hiljuti leidsid teadlased, et A20 ZnF7 ubikvitiini siduva domeeni mutatsioon põhjustas spontaanse põletikulise artriidi, aktiveerides RIPK{55}}sõltuva nekroptoosi, mis viitab sellele, et A20 ubikvitiini reguleeriv funktsioon on rakusurma ja põletiku piiramisel kriitilise tähtsusega (Polykratis et al., 2019). Seega tuleb täiendavates uuringutes uurida A20 karkassi, deubikvitineerivat ja K48- ubikvitineerivat ensüümi funktsiooni nekroptoosi, põletike ja sellega seotud inimeste haiguste korral. (iii) LUBAC-i puudulikkus (HOIP/HOIL/SHARPIN). LUBAC-kompleks, mis koosneb HOIP-st, HOIL-1-st ja SHARPIN-ist, on ainus E3 ligaasikompleks, mis suudab immuunsignalisatsiooni reguleerimiseks tekitada Met{63}}seotud ubikvitinatsiooni mitmel substraadil (Peltzer et al., 2016). . LUBAC-i komponentide defektidega patsientidel arenevad immuunpuudulikkus ja autoimmuunhaigused, mida iseloomustavad korduvad infektsioonid, lihaste amülopektinoos ja perioodilised palavikud. HOIP ja HOIL -1 funktsionaalsuse kaotuse mutatsioonid põhjustavad kärbitud valgu ekspressiooni ja destabiliseerivad teisi LUBAC komponente, mis kahjustab veelgi allavoolu NF-κB aktivatsiooni ja immuunpuudulikkust (Boisson et al., 2015; Boisson et al., 2012). Siiski võib LUBAC genereerida RIPK1-l ka Met{71}} ubikvitiini ahelaid ja pärssida RIPK1 kinaasi poolt vahendatud rakusurma (Peltzer et al., 2018), mis võib põhjustada nende mutatsioonidega patsientide autopõletikulisi fenotüüpe. LUBACi olulist funktsiooni autoimmuunhaiguste korral on hästi uuritud geneetiliselt puudulike hiiremudelite abil. HOIP- ja HOIL-i-1 puudulikkusega hiired põhjustavad varajase embrüonaalse letaalsuse ja neil on tõsine TNFR-iga seotud rakusurm ja -põletik. TNFR1 või TNF defitsiit ei suutnud siiski täielikult päästa, vaid seda ainult edasi lükata, samas kui kaspaas-8- ja MLKL-i topeltpuudus võivad täielikult ära hoida embrüonaalse letaalsuse (Peltzer et al., 2018; Peltzer et al., 2014). Need tulemused viitavad LUBAC-i kriitilisele rollile rakusurma ja põletiku ärahoidmisel, et võimaldada embrüogeneesi. Lisaks kannatavad SHARPIN-i puudulikkusega hiired, tuntud ka kui kroonilise proliferatiivse dermatiidi hiired (cpdm), naha tõsise autopõletiku all, mis sarnaneb atoopilise dermatiidi ja inimestel psoriaasi tekkega (Seymour et al., 2007). Cpdm-hiirte nahapõletikku võib blokeerida TNF-i puudulikkus või RIPK1 kinaasi aktiivsuse inaktiveerimine (Berger et al., 2014), mis viitab veelgi RIPK1 kinaasi aktiivsuse ja nekroptoosi kriitilisele rollile LUBAC-i puudulikkusest põhjustatud haiguse patogeneesis. (iv) Otulipeenia/OTULINiga seotud autoinflammatoorsed sündroomid. OTULIIN (nimetatakse ka gumbyks) on ainus teadaolev deubikvitileeriv ensüüm, mis reguleerib TNFR-i põletikusignaale LUBAC-kompleksi sihtmärkidel, nagu NEMO, RIPK1, TNFR1, moodustunud Met{92}}-seotud ubikvitiini ahelate hüdrolüüsi kaudu (Damgaard et al., 2016). ). Patsientidel, kellel on OTULINi pärilikud funktsioonikaotuse mutatsioonid, tekib raske autopõletikuline haigus, mida tuntakse OTULIPEENIA või OTULINiga seotud autoinflammatoorse sündroomina (ORAS). Need OTULINi puudulikkuse varajased süsteemsed põletikusümptomid hõlmavad liigeste turset, pikaajalist palavikku, kõhulahtisust, steriilset neutrofiiliat ja lipodüstroofiat (Damgaard et al., 2016; Zhou et al., 2016b). Erinevalt LUBAC-i puudulikkusega patsientidest ei ole OTULIN-i puudulikkusega mutatsioonidega patsientidel üleaktiveeritud NF-κB tõttu ilmne immuunpuudulikkus. OTULIN-i puudulikkusega või katalüütiliselt inaktiivsetel C129A hiirtel on aga varajane embrüonaalne letaalsus raske RIPK{107}}sõltuva rakusurma ja põletiku tõttu, mida võib edasi lükata TNF-i blokeerimine, RIPK1 kinaasi inhibeerimine või RIPK3 puudulikkus (Damgaard et al., 2016; Heger jt, 2018). Oluline on see, et OTULIN-i puudulikkus või katalüütiline inaktiveerimine põhjustab ka LUBAC-i aktiivsuse vähenemist, mida reguleerib negatiivselt ka enese-Met1 ubikvitineerimine. Need tulemused viitavad sellele, et RIPK{114}}sõltuva rakusurma tõsine tundlikkus OTULIN-puudulike või katalüütiliselt inaktiivsete hiirte embrüogeneesi ajal võib olla tingitud LUBACi aktiivsuse kadumisest. Kokkuvõttes näitavad inimpatsientide ja hiiremudelite geneetilised uuringud, et OTULIN-i puudulikkus põhjustab Met1 ubikvitinatsiooni suurenemist ja soodustab põletikueelset NF-KB ja nekroptoosi aktiveerimist autoimmuunhaiguste vallandamiseks.

Tabel 3 TNF-i retseptori signaaliülekande ja autopõletikuliste haiguste geneetiliste mutatsioonide kokkuvõte

Nekrotoosiga seotud autopõletik

Hiljuti on näidatud, et krooniline TNF-indutseeritud põletikueelne rakusurm, eriti nekroptoos, mängib olulist rolli autoimmuunhaigustes, nagu neurodegeneratiivsed haigused, psoriaas ja põletikuline soolehaigus. TNF-indutseeritud nekroptootiline rakusurm võib vabastada kahjustusega seotud molekulaarmustrid (DAMP), mis soodustavad patoloogilisi põletikulisi reaktsioone. Seega käsitleme selles osas nekroptoosi signaalikomponentide geenimutatsioone autopõletikuliste haiguste patogeneesis. (i) RIPK1-vahendatud põletikuline haigus. Retseptoriga interakteeruv proteiinkinaas-1 (RIPK1) on TNF-i retseptori signaaliülekande ja raku saatuse määramise põhiregulaator. Karkassvalguna võib RIPK1 hõlbustada TNFR kompleksi I moodustumist ja soodustada põletikueelset NF-KB aktivatsiooni ellujäämiseks. Lisaks on RIPK1-l ka proteiinkinaasi aktiivsus, et soodustada II kompleksi ja nekrosoomide moodustumist apoptoosi ja nekroptoosi vallandamiseks (Yuan et al., 2019). Patsientidel, kellel on RIPK1 pärilikud funktsioonikaotuse mutatsioonid, tekivad immuunpuudulikkuse ja autoimmuunhaigused, mida iseloomustab erineva alguse ja raskusastmega soolepõletik ja polüartriit (Cuchet-Lourenço et al., 2018; Li jt, 2019a). Erinevalt RIPK1-puudulikest hiirtest, kes surevad varsti pärast sündi, võivad RIPK1-puudulike mutatsioonidega patsiendid pärast sündi ellu jääda kaua aega, mis näitab, et RIPK1 ei ole inimeste ellujäämiseks hädavajalik (Dillon et al., 2014; Rickard jt, 2014). RIPK1 kadumine naha fibroblastides inimpatsientidel kahjustab NF-κB raja aktivatsiooni, kuid suurendab RIPK3 ja MLKL poolt vahendatud nekroptoosi aktivatsiooni (Cuchet-Lourenço et al., 2018; Li et al., 2019a). On teatatud, et RIPK1 funktsionaalset üleminekut TNFR1 signaaliülekandes reguleerivad tugevalt translatsioonijärgsed modifikatsioonid, kõige olulisem on fosforüülimine, ubikvitinatsioon ja kaspaasi -8-vahendatud lõhustamine (Yuan et al., 2019). Kaspaas-8 lõhustab inimese ja hiire RIPK1 pärast jääke D324 ja D325, mis võivad inaktiveerida RIPK1 ja pärssida RIPK1-vahendatud nekroptoosi. Oluline on see, et uuemad uuringud on näidanud, et D234N/Y mutatsioonide funktsioonivõimega inimpatsientidel areneb autosomaalne autoimmuunhaigus, mida iseloomustavad korduvad palavikud ja lümfadenopaatia. D325A knock-in mutatsiooniga hiirtel on varajane embrüonaalne letaalsus ja tõsine põletik, mida saab päästa nii nekroptoosi kui ka apoptoosi inaktiveerimisega RIPK3 ja FADD või MLKL ja FADD kahekordse puudulikkusega (Lalaoui et al., 2020; Newton et al. , 2019a; Tao jt, 2020; Zhang jt, 2019c). Arvukad geneetilised uuringud hiirtel on veelgi näidanud RIPK1 tähtsust nekroptoosi signaaliülekandes autopõletikuliste haiguste reguleerimisel. RIPK1 defitsiit või RIPK1 rakuspetsiifiline kadu põhjustab süsteemset põletikku ja erakorralist vereloomet, mis on tingitud suurenenud nekroptoosi aktivatsioonist (O'Donnell et al., 2018; Rickard et al., 2014). Lisaks mängib RIPK1 ubikvitineerimine olulist rolli ka selle karkassi ja kinaasi aktiivsuse reguleerimisel TNFR1 signaaliülekandes. Meie ja teised rühmad loome K376R knock-in hiiri ja paljastavad, et K63-seotud RIPK1 ubikvitineerimine K376-l on kriitiline NF-κB aktivatsiooni soodustamiseks ja RIPK1 kinaasist sõltuva rakusurma piiramiseks embrüogeneesi ja põletiku ajal (Tang et al. , 2019; Zhang et al., 2019d). Samuti leidsime hiljuti, et K612 jääk on RIPK1 LUBAC-vahendatud lineaarse ubikvitinatsiooni n domineeriv koht. K612R knock-in hiiri genereerides leidsime, et RIPK1 Met1 ubikvitineerimine K612 peal on oluline rakusurma ärahoidmiseks, et ohjeldada süsteemset põletikku (Tu et al., 2021). RIPK1 võime hõlbustada nekrosoomide aktiveerimist vajab retseptoriga interakteeruva valgu homotüüpse interaktsiooni motiivi (RHIM) vahendatud interaktsiooni RIPK1, RIPK3 ja ZBP1 vahel. Genereerides RIPK1 RHIM-i motiivis mutatsioone kandvaid hiiri, leidsid mitmed rühmad, et RIPK1 RHIM-i mutantsetel hiirtel on suurenenud nekroptoosi aktiveerimise tõttu postnataalne letaalsus ja tõsine põletik (Lin et al., 2016; Newton et al., 2016). Veelgi enam, hiljutised uuringud on teatanud RIPK1 fosforüülimisest Ser25/321/335-l, mida vahendavad TAK1, p38/MK2, TBK1/IKKε ja IKK / pakuvad füsioloogilist pidurit, et vältida TNF-indutseeritud RIPK1 kinaasist sõltuvat rakusurma embrüogeneesi, nakatumise ja neuropõletik (Delanghe et al., 2020). Seega võivad RIPK1 translatsioonijärgsete modifikatsioonide nende mutatsioonide uuringud anda täiendavat mehaanilist ülevaadet seotud inimese polümorfismidega seotud põletikulistest haigustest. ii) muud põletikulised haigused, mis on seotud nekroptoosi mutatsioonidega. On näidatud, et apoptoosi käigus aktiveeritud kaspaas-8 lõikab nekrosoomides kontrollpunktivalke, sealhulgas RIPK1 ja RIPK3, et pärssida nekroptoosi aktivatsiooni (Yuan et al., 2019). Patsientidel, kellel on kaspaasi{104}} pärilikud funktsioonikadu mutatsioonid, on ALPS-i sarnane haigus koos lümfadenopaatia ja splenomegaaliaga. Lisaks on neil patsientidel ka immuunpuudulikkus, mida iseloomustavad korduvad sinopulmonaarsed ja herpes simplex-viiruse infektsioonid, mis on tingitud antigeeni poolt indutseeritud T- ja B-lümfotsüütide aktivatsiooni kahjustusest (Chun et al., 2002; Niemela et al., 2015). Kuid erinevalt kaspaasi{109}} puudulikkusega hiirte varasest embrüonaalsest surmast võivad kaspaasi{110}} funktsioonikaotusega patsiendid pärast sündi pikka aega ellu jääda, mis võib olla tingitud kaspaasi üleliigsest funktsioonist{113 }} inimestel (Kaiser et al., 2011; Varfolomeev et al., 1998). Lisaks on hiljuti näidatud, et kaspaas{116}} lõhustab GSDMD-d apoptootilise aktiveerimise ajal ja vallandab veelgi püroptoosi, et soodustada peremeesorganismi kaitset bakteriaalse infektsiooni vastu (Orning et al., 2018). Värskemad uuringud näitavad ka, et Caspase{118}} katalüütiliselt inaktiivsetel C326A/S mutanthiirtel on varajane embrüonaalne letaalsus ja tugev põletik, mis on tingitud suurenenud apoptoosist, nekroptoosist ja püroptoosist (Fritsch et al., 2019; Newton et al., 2019b). , mis viitab kaspaasi{122}} olulisele rollile rakusurma vahendatud autopõletiku moduleerimisel. GWAS-i uuringus leiti Alzheimeri tõve riskialleelidena kaks CASP8 varianti, p.K148R ja p.I298V (Rehker et al., 2017). Kuid kuidas kaspaasi K148R mutatsioon{128}} mõjutab selle aktiivsust apoptoosi ja nekroptoosi ajal, vajab veel täiendavaid geneetilisi uuringuid. RIPK3 on veel üks oluline kinaas, mis aktiveerib allavoolu MLKL-i ja nekroptoosi induktsiooni. RIPK3 puudulikkusega hiired on elujõulised ja neil pole autopõletiku märke ning puuduvad teated RIPK3 inimese mutatsioonidest, mis on seotud autoinflammatoorsete haigustega. RIPK3 kinaasiga surnud D161N mutanthiiri genereeriv uuring näitas aga, et neil hiirtel ilmnes spontaanne apoptoos, põletik ja varajane embrüonaalne letaalsus (Newton et al., 2014). Lisaks on hiljuti näidatud, et MLKL, teine ​​​​nekroptoosi oluline komponent, on hiirte ja inimeste uuringutes seotud autopõletikulise haigusega. MLKL-s D139V mutatsiooniga hiiretüvel, mis asub kahe heeliksiga "klambris", tekib pärast sündi surmav põletik, mida iseloomustab nekroptoos ja põletikuline infiltratsioon süljenäärmetes ja südamepaunas. Need hiiremudeli tähelepanekud annavad olulise ülevaate kolme tavalise inimese MLKL-i polümorfismi võimalikust autoinflammatoorsest rollist, mis külgnevad MLKL-i trakside piirkonnaga (Hildebrand et al., 2020).

Lõppmärkused ja tulevikuperspektiivid

Meie arusaam TNFR-i signaalimisest, sealhulgas ellujäämist soodustavast NF-κB-st ning surmaeelsest apoptoosi ja nekroptoosi signaalist, on viimase kümnendi jooksul oluliselt paranenud. Optimaalse ja tõhusa TNF-retseptori poolt vahendatud immuunvastuse säilitamine on immuunsüsteemi normaalse homöostaasi ja immuunpuudulikkuse või autopõletikuliste haiguste ennetamise jaoks kriitilise tähtsusega. Kuigi NF-κB hüperaktiveerimist TNF-i või IKK-blokaadi poolt on kasutatud teatud inimeste haiguste raviks, on sellel siiski mõningaid kõrvalmõjusid, mis on tingitud RIPK{5}}vahendatud tsütotoksilisuse edasisest suurenemisest. Arvukad geneetilised uuringud hiirtel on näidanud rakusurma, eriti nekroptoosi poolt vahendatud põletiku kriitilist rolli autoinflammatoorsete haiguste patogeneesis. Seega on vaja täiendavaid uuringuid, et uurida ja eristada NF-KB ja rakusurma signaalide keerulist rolli nende geneetiliste mutatsioonide põhjustatud põletikulise haiguse patogeneesi ajal. Eelkõige blokeerivad TNF-i signaalikomponentide, nagu NEMO ja LUBAC, mutatsioonid NF-κB aktivatsiooni ja põhjustavad immuunpuudulikkust, kuid teisest küljest võib see vallandada ka raske TNF-vahendatud rakusurma ja põhjustada autoimmuunsust. Need kahepalgelised tegelased näitavad aga täpselt meie immuunsüsteemi keerukust ja elegantsi, kuna nende geenide funktsioonil immuunsüsteemis on kõrge rakutüübi spetsiifilisus. Kaasasündinud immuunrakud, nagu makrofaagid ja dendriitrakud, mis puutuvad alati kokku patogeenidega, on TNF-vahendatud rakusurma suhtes tundlikumad ja kalduvad autoimmuunsuse tekkele. Kuid adaptiivsed immuunrakud, nagu T-rakud, on arengu ja aktiveerimise ajal tundlikumad Fas-vahendatud rakusurma suhtes. Seetõttu blokeerib geenidefitsiit nendes rakkudes peamiselt antigeeni poolt indutseeritud NF-κB aktivatsiooni ja põhjustab immuunpuudulikkust. Kuna nende geenide puudulikkus kutsub esile tõsise autoimmuunsuse ja kaasasündinud immuunvastuse, mis põhjustab peremeesorganismile tohutut kahju, võib samaaegne immuunpuudulikkus anda negatiivset tagasisidet põletikulise reaktsiooni summutamiseks. Seega tuleb edasistes uuringutes uurida nende geneetiliste mutatsioonide funktsiooni mitmetes immuunrakutüüpides nii kaasasündinud kui ka adaptiivsete immuunvastuste reguleerimisel põletikulise haiguse patogeneesi ajal.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Kriitiline küsimus, mis jääb TNFR1 signaaliülekandesse, on see, kuidas rakud määravad vastuseks TNF-i stimulatsioonile ülemineku NF-κB aktiveerimisega seotud kompleksi I moodustumise vahel rakusurmaga seotud kompleksi II või nekrosoomi moodustumise vahel. Varasemad uuringud näitavad, et RIPK1, mis osaleb NF-κB aktiveerimises, apoptoosis ja nekroptoosi signaalis, näib olevat võtmetähtsusega kontrollpunkt, kuna on tõestatud, et paljud TNFR kompleksi I komponendid, sealhulgas A20, LUBAC, IKK ja TBK1 inhibeerivad RIPK1 aktiivsust. pärssida rakusurma. Järjekindlalt on hiljutised uuringud, milles kasutati inimpatsientide proove, näidanud RIPK1 ja selle lõhustumise olulist rolli nekroptoosi ja sellega seotud autoinflammatoorsete haiguste piiramisel. Väga huvitav on uurida nekroptoosi reguleerimist ja RIPK1 translatsioonijärgseid modifikatsioone, kasutades geneetilisi välja- ja sisselülitatud hiiri või analüüsides inimpatsientide proove. Kuna RIPK1 kinaasi aktiivsus on apoptoosi ja nekroptoosi aktiveerimise jaoks kriitiline, tõstatab see küsimuse, kuidas RIPK1 kinaasi aktiivsust TNFR-i kompleksis translatsioonijärgsed modifikatsioonid alla surutakse. Huvitaval kombel nõuab RIPK1 kinaasi aktiivsus selle autofosforüülimist N-terminaalses kinaasi domeenis, kuid RIPK1 inhibeeriv fosforüülimine asub enamasti vahepealses domeenis ja ümbritseb RIPK1 lõhustumiskohta. Seega on RIPK1 inhibeeriva fosforüülimise ja autofosforüülimise või lõhustamise vahelise võimaliku läbirääkimise uurimiseks vaja täiendavaid biokeemilisi ja struktuurseid analüüse. Lisaks hõlbustaks nekroptoosile suunatud selektiivsete, tugevate ja ohutute väikesemolekuliliste inhibiitorite, nagu RIPK1, RIPK3 ja MLKL, väljatöötamine seotud autoinflammatoorsete haiguste tulevast kliinilist ravi.

Viited

Acosta-Herrera, M., Kerick, M., González-Serna, D., Wijmenga, C., Franke, A., Gregersen, PK, Padyukov, L., Worthington, J., Vyse, TJ, Alarcón-Riquelme , ME, et al. (2019). Kogu genoomi hõlmav metaanalüüs näitab süsteemsete seropositiivsete reumaatiliste haiguste ühiseid uusi lookusi. Ann Rheum Dis 78, 311–319.

Adler, SH, Chiffoleau, E., Xu, L., Dalton, NM, Burg, JM, Wells, AD, Wolfe, MS, Turka, LA ja Pear, WS (2003). Notch signaalimine suurendab T-rakkude reageerimisvõimet, suurendades CD25 ekspressiooni. J Immunol. 171, 2896-2903.

Almutairi, KB, Nossent, JC, Preen, DB, Keen, HI ja Inderjeeth, CA (2021). Reumatoidartriidi levimus: populatsioonipõhiste uuringute süstemaatiline ülevaade. J Rheumatol, 48, 669–676.

Amador-Patarroyo, MJ, Rodriguez-Rodriguez, A. ja Montoya-Ortiz, G. (2012). Kuidas mõjutab vanus autoimmuunhaiguste tagajärgi? Autoimmuunhaigus 2012, 251730.

Amann, J., Blasimme, A., Vayena, E., Frey, D. ja Madai, VI (2020). Tehisintellekti seletatavus tervishoius: multidistsiplinaarne perspektiiv. BMC Med Inform Decis Mak 20, 310.

Ando, ​​DG, Clayton, J., Kono, D., Urban, JL ja Sercarz, EE (1989). Entsefalitogeensed T-rakud eksperimentaalse allergilise entsefalomüeliidi (EAE) mudelis B10.PL kuuluvad Th-1 lümfokiini alatüüpi. Cell Immunol. 124, 132-143.

Ando, ​​K., Kanazawa, S., Tetsuka, T., Ohta, S., Jiang, X., Tada, T., Kobayashi, M., Matsui, N. ja Okamoto, T. (2003). Notchi signaali indutseerimine kasvaja nekroosifaktoriga reumatoidsetes sünoviaalfibroblastides. Oncogene 22, 7796–7803.

Ang, QY, Alexander, M., Newman, JC, Tian, ​​Y., Cai, J., Upadhyay, V., Turnbaugh, JA, Verdin, E., Hall, KD, Leibel, RL jt. (2020). Ketogeensed dieedid muudavad soolestiku mikrobioomi, mille tulemuseks on soolestiku Th17 rakkude vähenemine. Cell 181, 1263–1275.e16.

Angum, F., Khan, T., Kaler, J., Siddiqui, L. ja Hussain, A. (2020). Autoimmuunhäirete levimus naistel: narratiivne ülevaade. Cureus 12, e8094.

Apostolaki, M., Armaka, M., Victoratos, P. ja Kollias, G. (2010). TNF-i funktsiooni rakulised mehhanismid põletiku ja autoimmuunsuse mudelites. Curr Dir Autoimmun 11, 1–26.

Armingol, E., ohvitser, A., Harismendy, O. ja Lewis, NE (2021). Rakkude ja rakkude interaktsioonide ja geeniekspressiooni kaudu suhtlemise dešifreerimine. Nat Rev Genet 22, 71–88.

Artjomov, MN ja Van den Bossche, J. (2020). Immunometabolism üherakulisel ajastul. Cell Metab 32, 710–725. Asanuma, K., Oliva Trejo, JA ja Tanaka, E. (2017). Notchi signaalimise roll neeru podotsüütides. Clin Exp Nephrol 21, 1–6.

Baglaenko, Y., Macfarlane, D., Marson, A., Nigrovic, PA ja Raychaudhuri, S. (2021). Genoomi redigeerimine riski lookuste ja variantide funktsiooni määratlemiseks reumaatiliste haiguste korral. Nat Rev Rheumatol 17, 462–474.

Baranzini, SE ja Oksenberg, JR (2017). Hulgiskleroosi geneetika: 0 kuni 200 50 aasta jooksul. Trends Genet 33, 960–970.

Leavitt, SJE, Harder, KW, Kemp, JM, Jones, J., Quilici, C., Casagranda, F., Lam, E., Turner, D., Brennan, S., Sly, PD jt. (2005). Lyni puudulikkusega hiirtel tekib raske, püsiv astma: Lyn on Th2 immuunsuse kriitiline negatiivne regulaator. J Immunol, 175, 1867–1875.

Berger, SB, Kasparcova, V., Hoffman, S., Swift, B., Dare, L., Schaeffer, M., Capriotti, C., Cook, M., Finger, J., Hughes-Earle, A. jt. (2014). Tipptasemel: RIP1 kinaasi aktiivsus on normaalseks arenguks hädavajalik, kuid see on SHARPIN-i puudulikkusega hiirte põletiku peamine regulaator. J Immunol. 192, 5476-5480.

Billiard, F., Lobry, C., Darrasse-Jèze, G., Waite, J., Liu, X., Mouquet, H., DaNave, A., Tait, M., Idoyaga, J., Leboeuf, M. ., et al. (2012). Dll4- Notch signalisatsioon Flt3-sõltumatu dendriitrakkude arengus ja autoimmuunsus hiirtel. J Exp Med 209, 1011–1028.

Bing, SJ, Silver, PB, Jittayasothorn, Y., Mattapallil, MJ, Chan, CC, Horai, R. ja Caspi, RR (2020). Autoimmuunsus neuroretina suhtes IFN- ja IL-17A samaaegse puudumise korral on vahendatud GM-CSF-i juhitud eosinofiilse põletiku poolt. J Autoimmun 114, 102507.

Blanco, P., Ueno, H. ja Schmitt, N. (2016). T-folliikulite abistaja (Tfh) rakud luupuses: aktiveerimine ja osalemine SLE patogeneesis. Eur J Immunol. 46, 281-290.

Blaser, H., Dostert, C., Mak, TW ja Brenner, D. (2016). TNF ja ROS läbirääkimine põletiku korral. Trends Cell Biol 26, 249–261.

Block, KE, Zheng, Z., Dent, AL, Kee, BL ja Huang, H. (2016). Soolestiku mikrobiota reguleerib K / BxN autoimmuunset artriiti folliikulite abistaja T, kuid mitte Th17 rakkude kaudu. J Immunol. 196, 1550–1557.

Bogdanos, DP, Smyk, DS, Rigopoulou, EI, Mytilinaiou, MG, Heneghan, MA, Selmi, C. ja Eric Gershwin, M. (2012). Autoimmuunhaiguste kaksikuuringud: geneetika, sugu ja keskkond. J Autoimmun 38, J156–J169.

Boisson, B., Laplantine, E., Dobbs, K., Cobat, A., Tarantino, N., Hazen, M., Lidov, HGW, Hopkins, G., Du, L., Belkadi, A., et al. (2015). Inimese HOIP ja LUBAC puudulikkus on autopõletiku, immuunpuudulikkuse, amülopektinoosi ja lümfangiektaasia aluseks. J Exp Med 212, 939–951.

Boisson, B., Laplantine, E., Prando, C., Giliani, S., Israelsson, E., Xu, Z., Abhyankar, A., Israël, L., Trevejo-Nunez, G., Bogunovic, D ., et al. (2012). Immuunpuudulikkus, autopõletik ja amülopektinoos inimestel, kellel on pärilik HOIL-1 ja LUBAC puudulikkus. Nat Immunol. 13, 1178–1186.

Bradfield, JP, Qu, HQ, Wang, K., Zhang, H., Sleiman, PM, Kim, CE, Mentch, FD, Qiu, H., Glessner, JT, Thomas, KA jt. (2011). Kuue I tüüpi diabeedi kohordi genoomi hõlmav metaanalüüs tuvastab mitu seotud lookust. PLoS Genet 7, e1002293.

Bradley, CP, Teng, F., Felix, KM, Sano, T., Naskar, D., Block, KE, Huang, H., Knox, KS, Littman, DR ja Wu, HJJ (2017). Segmenteeritud filamentsed bakterid kutsuvad esile kopsu autoimmuunsuse, kutsudes esile soole-kopsu telje Th17 rakud, mis ekspresseerivad topelt TCR-e. Cell Host Microbe 22, 697–704.e4.

Brandt, D. ja Hedrich, CM (2018). TCR + CD3+ CD4−CD8− (topeltnegatiivsed) T-rakud autoimmuunsuses. Autoimmun Rev 17, 422–430.

Brown, MA, Kenna, T. ja Wordsworth, BP (2016). Anküloseeriva spondüliidi geneetika - ülevaade patogeneesist. Nat Rev Rheumatol 12, 81–91.

Bungau, SG, Behl, T., Singh, A., Sehgal, A., Singh, S., Chigurupati, S., Vijayabalan, S., Das, S. ja Palanimuthu, VR (2021). Probiootikumide sihtimine reumatoidartriidi korral. Toitained 13 3376.

Caielli, S., Athale, S., Domic, B., Murat, E., Chandra, M., Banchereau, R., Baisch, J., Phelps, K., Clayton, S., Gong, M., et al. (2016). Neutrofiilide poolt vabastatud oksüdeeritud mitokondriaalsed nukleoidid juhivad inimese luupuses I tüüpi interferooni tootmist. J Exp Med 213, 697–713.

Caliskan, M., Brown, CD ja Maranville, JC (2021). Kataloog GWAS-i täpsema kaardistamise jõupingutustest autoimmuunhaiguste korral. Am J Hum Genet 108, 549–563.

Cárdenas-Roldán, J., Rojas-Villarraga, A. ja Anaya, JM (2013). Kuidas autoimmuunhaigused peredes koonduvad? Süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. BMC Med 11, 73.

Charbonnier, LM, Wang, S., Georgiev, P., Sefik, E. ja Chatila, TA (2015). Perifeerse tolerantsuse kontroll regulatiivse T-rakkudele omase Notchi signaalimise abil. Nat Immunol. 16, 1162-1173.

Charles, N., Hardwick, D., Douglas, E., Illei, GG ja Rivera, J. (2010). Basofiilid ja T helper 2 keskkond võivad soodustada luupusnefriidi teket. Nat Med 16, 701–707.

Chen, J., He, R., Sun, W., Gao, R., Peng, Q., Zhu, L., Du, Y., Ma, X., Guo, X., Zhang, H., et al. (2020). TAGAP juhendab Th17 diferentseerumist, ühendades kaasasündinud seenevastases vastuses dektini aktiveerimise EPHB2 signaaliülekandega. Nat Commun 11, 1913.

Chi, X., Jin, W., Zhao, X., Xie, T., Shao, J., Bai, X., Jiang, Y., Wang, X. ja Dong, C. (2022). ROR t ekspressioon küpsetes TH17 rakkudes kaitseb nende liini spetsifikatsiooni, inhibeerides muundumist TH2 rakkudeks. Sci Adv 8, eabn7774.

Chiou, J., Geusz, RJ, Okino, ML, Han, JY, Miller, M., Melton, R., Beebe, E., Benaglio, P., Huang, S., Korgaonkar, K. jt. (2021). I tüüpi diabeedi riski tõlgendamine geneetika ja üherakulise epigenoomika abil. Loodus 594, 398–402.

Cho, JH ja Feldman, M. (2015). Autoimmuunhaiguste heterogeensus: patofüsioloogilised teadmised geneetikast ja mõju uutele ravimeetoditele. Nat Med 21, 730–738.

Choi, BY, Choi, Y., Park, JS, Kang, LJ, Baek, SH, Park, JS, Bahn, G., Cho, Y., Kim, HK, Han, J. jt. (2018). Notch1 inhibeerimine indutseerib põletikulise artriidi korral reguleerivate T-rakkude populatsiooni ja supresseerivat aktiivsust. Theranostics 8, 4795–4804.

Choi, SW, Mak, TSH ja O′Reilly, PF (2020). Õpetus: juhend polügeense riskiskoori analüüside tegemiseks. Nat Protoc 15, 2759–2772.

Chong, WP, Mattapallil, MJ, Raychaudhuri, K., Bing, SJ, Wu, S., Zhong, Y., Wang, WW, Chen, Z., Silver, PB, Jittayasothorn, Y. jt. (2020). Tsütokiin IL-17A piirab Th17 patogeensust negatiivse tagasiside ahela kaudu, mida juhib IL-24 autokriinne induktsioon. Immunity 53, 384–397.e5.

Chun, HJ, Zheng, L., Ahmad, M., Wang, J., Speirs, CK, Siegel, RM, Dale, JK, Puck, J., Davis, J., Hall, CG jt. (2002). Kaspaas-8 mutatsioonidest põhjustatud lümfotsüütide aktivatsiooni pleiotroopsed defektid põhjustavad inimese immuunpuudulikkust. Loodus 419, 395–399.

Chung, SA, Brown, EE, Williams, AH, Ramos, PS, Berthier, CC, Bhangale, T., Alarcon-Riquelme, ME, Behrens, TW, Criswell, LA, Graham, DC jt. (2014). Lupus nefriidi vastuvõtlikkuse lookused süsteemse erütematoosluupusega naistel. J Am Soc Nephrol 25, 2859–2870.

Chung, SA, Taylor, KE, Graham, RR, Nititham, J., Lee, AT, Ortmann, WA, Jacob, CO, Alarcón-Riquelme, ME, Tsao, BP, Harley, JB jt. (2011a). Süsteemse erütematoosluupuse diferentsiaalsed geneetilised ühendused, mis põhinevad anti-dsDNA autoantikehade tootmisel. PLoS Genet 7, e1001323.

Chung, Y., Tanaka, S., Chu, F., Nurieva, RI, Martinez, GJ, Rawal, S., Wang, YH, Lim, H., Reynolds, JM, Zhou, X. jt. (2011b). Follikulaarsed regulatoorsed T-rakud, mis ekspresseerivad Foxp3 ja Bcl-6, pärsivad idukeskuse reaktsioone. Nat Med 17, 983–988.