Immuunvastus COVID-i korral{0}}: mis edasi?
Sep 12, 2023
2019. aasta koroonaviirushaigus (COVID{1}}) on üle 2 aasta olnud ülemaailmne pandeemia ning see mõjutab endiselt meie igapäevast elustiili ja kvaliteeti enneolematul viisil. Kiiresti on vaja paremini mõista immuunsust ja selle regulatsiooni vastuseks SARS-CoV-2 infektsioonile. Praeguse kirjanduse põhjal vaatame siin läbi erinevad viiruse mutatsioonid ja arenevad haiguse ilmingud koos immuunvastuste muutustega, keskendudes spetsiifiliselt kaasasündinud immuunvastusele, neutrofiilide ekstratsellulaarsetele lõksudele, humoraalsele immuunsusele ja rakulisele immuunsusele. Erinevat tüüpi vaktsiine võrreldi ja analüüsiti nende ainulaadsete omaduste põhjal spetsiifilise immuunsuse esilekutsumiseks. Arutati erinevaid ravistrateegiaid, nagu antikehad, viirusevastased ravimid ja põletikukontroll. Prognoosime, et olemasolevate ja pidevalt esile kerkivate uute tehnoloogiate, võimsamate vaktsiinide ja manustamisgraafikute, tõhusamate ravimite ja paremate rahvatervise meetmetega saab COVID{6}} pandeemia peagi kontrolli alla.
Tistanche toidulisandi eelised - kuidas tugevdada immuunsüsteemi
FAKTID
1. SARS-CoV-2 infektsiooniga seotud immuunvastused on COVID-19 patogeneesis kesksel kohal.
2. Kaasasündinud immuunsüsteemid tunnetavad viiruse RNA-d TLR3, TLR7 ja RIG-1 kaudu ning hüperaktiveerivad kaasasündinud immuunvastuseid.
3. Düsreguleeritud neutrofiilide ekstratsellulaarsed lõksud (NET) kutsuvad esile immuuntromboosi ja süvendavad põletikku COVID-iga patsientide kopsudes-19.
4. Apoptoosist ja süntsüütia moodustumisest põhjustatud lümfotsütopeenia soodustab COVID{1}} progresseerumist. 5. SARS-CoV-2 vaktsiinid ei suutnud sageli nakkust blokeerida, kuid tagavad immuunsuse, et vähendada haiguse tõsidust.
AVATUD KÜSIMUSED
1. Kuidas teha kindlaks spetsiifiliste CD8+ T-rakkude tähtsus SARS-CoV-2 immuunsuses?
2. Kuidas COVID-19 pandeemia lõpeb? Kas COVID{2}} muutub endeemseks?
3. Kuidas Omicroni variant areneb? Millised immuunomadused on järgmisel variandil?
4. Kas vaktsineerimise ja looduslike infektsioonide tulemusel loodud karja immuunsus lõpetab SARS-CoV-2 viiruse edasikandumise?
Pandeemilised nakkushaigused on inimühiskonda korduvalt laastanud, sealhulgas "Ateena katku" (üle 100,000 surma 430 eKr), Yersinia pestis'e (50 miljonit surma 1340. aastal) või "Hispaania gripi" ajal. " (50 miljonit surma 1918. aastal). Nende hulka kuuluvad ka mitmed viirushaigused, nagu HIV (40 miljonit surma aastatel 1980–2000), H1N1 "sigade gripp" (300 000 surma 2009. aastal), kollapalavik, Zika, Ebola, SARS, MERS ja praegune koroonaviirus haigus 2019 (COVID-19), mille on põhjustanud raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2). Sellest hoolimata on COVID-i esmakordsest ilmnemisest{20}} möödas üle kahe aasta ning see pandeemia mõjutab endiselt meie maailma elustiili, majandustegevust ja sotsiaalset käitumist [1]. Üle 500 miljoni kinnitatud COVID-19 juhtumiga (üle 6% maailma elanikkonnast) ja umbes 6,5 miljoni surmajuhtumiga kogu maailmas näitab põhjustav viirus SARS-CoV-2 [2–6] kiiresti laienevat. genealoogia, mis õigustab praegu vähemalt 13 variandi klassifikatsiooni ja näib muutuvat endeemiliseks, mutatsioonidega N-otsas ja retseptorit siduvas piirkonnas, sealhulgas p.Glu484Lys, mis on leitud kõige ohtlikumates variantides [7], joonis 1. Variandid murettekitavad (VoC) on olnud alfa, beeta (B.1.351), gamma (P.1), delta (B.1.617.2) ja omikroon (B.1.1.529), kusjuures kõige murettekitavamad on Delta ja Omicron ühed [8]. Kohutavalt on ilmunud uus Delta selgroo ja Omicroni tipuga variant [9]. COVID{47}} pandeemia kontrolli all hoidmisel on tehtud suuri edusamme, kuid suur osa jõupingutustest keskendub endiselt nakkuse ja haiguse raskuse vähendamisele vaktsineerimisega (manustatud enam kui 11 miljardit vaktsiinidoosi) [10–12], mis aeg-ajalt põhjustas mõned kahjulikud mõjud [13]. Vahepeal kipub viirus arenema suure leviku ja madala patogeensusega variantideks [14]. Kahjuks on peaaegu kindel, et viirus saab uusi mutatsioone, mis võivad olla suurema patogeensusega. Siin vaatame üle ägeda SARS-CoV{54}} nakkuse kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse yin ja yang ning rõhutame lahendamata küsimusi.
Joonis 1 Valitud SARS-CoV-2 variantide spike-valkude mutatsioonimaastik. Ülemine paneel näitab mutatsiooniprofiile ja spike-valkude levimust 13 SARS-CoV-2 liinis, mis said Kreeka nimetuse ja 7 hiljuti avalikustatud SARS-CoV-2 varianti. Uute SARS-CoV{10}} variantide vanemliinid on kujutatud tabelis. Alumised pildid näitavad külg- ja pealtvaadet Omicron spike valgu dimensioonilisest struktuurist koos kaardistatud mutatsiooniga aminohapetega [170]. Märkus. Sisestusmutatsioonid ei ole profileeritud.
PÕLETIKU ALUSED SEISUNDID JA NAKTSUSE RASKUS
Enamikul SARS-CoV-2-ga nakatunud inimestel esineb kerge kuni mõõdukas hingamisteede haigus, sealhulgas palavik, köha, õhupuudus, lihasvalu, peavalu, maitse- ja lõhnatundlikkuse kaotus, kurguvalu, ummikud või nohu; samas kui mõned haigestuvad tõsiselt ja vajavad arstiabi, eriti eakad ja need, kellel on haigusseisundid, nagu südame-veresoonkonnahaigused, diabeet, kroonilised hingamisteede haigused või vähk [15]. On selge, et põletikulised seisundid ja patsientide immuunstaatus on haiguse progresseerumise kulgu määramisel kriitilise tähtsusega [12]. COVID{4}} patsientide hulgas oli surnud tugev seos vanusega [1]. 30-aastase või noorema rühma suremus oli väiksem, samas kui 65-aastasel või vanemal rühmal oli dramaatiliselt kõrge suremus (Data.CDC.gov). Enamikus riikides täheldati nakatunud meeste surma rohkem kui nakatunud naisi [16]. Suuremat COVID-19 suremust täheldati ka suitsetajatel, rasvunud inimestel ja patsientidel, kes põevad kroonilist neeruhaigust, südame-veresoonkonna haigust või vähki [17]. Suurim muutus suremuses on seotud Omicroni variandi hiljutise ilmumisega, mis on väga ülekantav ja suremus on madalam kui teistel VoC-del [18, 19]. Muidugi võib see suremuse muutus olla tingitud vaktsineerimise edukusest. Tõepoolest, on teatatud, et vaktsineerimata, eriti üle 75-aastaste seas on suremus endiselt väga märkimisväärne [20]. Lendavate imetajatena on nahkhiired viiruste, eriti koroonaviiruste suur sodiaagireservuaar. Nahkhiirtel on aga ainulaadne immuunsüsteem, mis on tasakaalus kaitse- ja immuuntaluvuse vahel, mis takistab neil viirusinfektsiooni järgselt patoloogiliste muutuste tekkimist. Neil on suurenenud interferoonide (IFN-ide), interferooniga stimuleeritud geenide ja mitmete kuumašokivalkude konstitutiivne ekspressioon. Teisest küljest on nahkhiirtel vähenenud interferoonigeenide stimulaator (STING) ja pärsitud NLR-i perekonna püriini domeen, mis sisaldab 3 (NLRP3) põletikulist ainet [21]. Vastupidiselt nahkhiirtele ei ole inimesed mõne koroonaviiruse nakkuse suhtes täielikult resistentsed [21]. Huvitav on märkida, et erinevalt teiste viirustega, näiteks rõugete, leetrite või marutaudiga nakatumisest, puutuvad vaktsiini saanud või varasemast infektsioonist paranenud isikud kokku SARS-CoV-ga-2, eriti Omicroni variandiga. koos teiste variantidega võib põhjustada haigusi, kuid sümptomid võivad olla kergemad või ilma nendeta [22]. Selline immuunsüsteemist kõrvalehoidmine muudab viiruse elimineerimise raskemaks. SARS-CoV-2 viiruse geneetiline varieeruvus on kahtlemata peamiseks ebatäieliku immuunkaitse põhjuseks. Enamik seni tehtud töödest toetas kindlalt seisukohta, et SARS-CoV-2 ei nakata ringlevaid vere leukotsüüte, kuna need ei ekspresseeri SARS-CoV-2 retseptorit, angiotensiini konverteerivat ensüümi 2 (ACE2). Hiljutine uuring [23] näitas, et kuni 6% vere monotsüütidest võib olla viirusega nakatunud, kuid see nõuab täiendavat kinnitust. Teine oluline tegur on see, et limaskesta SARSCoV-2-spetsiifiline IgM ja IgA lagunevad väga kiiresti [24]. Samuti on võimalik, et viiruse neutraliseerimist saab saavutada ainult retseptorit siduva domeeni (RBD) spetsiifiliste antikehadega ja et RBD on peidetud valgu voltimisega kuni vahetult enne ACE2-ga seondumist [25].
cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi
KAASUNUD IMmuunsus
Arvukad uuringud viimase kahe aasta jooksul on näidanud, et kaasasündinud immuunsüsteem on SARSCoV-i vastu kriitilise tähtsusega kaitsja{0}}. Parimal juhul kõrvaldab kaasasündinud immuunsus SARS-CoV-2 ilma adaptiivset immuunsüsteemi aktiveerimata, luues nii nn mitte kunagi COVID-i kohordi. Seda arvamust toetab tugevalt hiljuti käivitatud inimese SARS-CoV-2 väljakutse uuring (NCT04865237), milles 36 noorele tervishoiutöötajale manustati ninasiseselt 10 TCID50 SARS-CoV-2/ human/GBR/ 484861/2020 (D614G, mis sisaldab pre-alfa metsiktüüpi viirust; Genbanki registreerimisnumber OM294022). Üllatuslikult jäi 16 vabatahtlikku (~44,4%) tahtliku SARS-CoV-2 kokkupuutel nakatumata. Nende C-reaktiivne valk (CRP), SARS-CoV-2 neutraliseeriv antikeha ja spike-spetsiifiline IgG jäävad negatiivseks, välistades adaptiivsete immuunrakkude panuse sellisesse kaitsesse [26]. Kaasasündinud immuunkaitsjad võivad aga SARSCoV-2 infektsioonide ajal sobimatult aktiveerimisel muutuda kahjulikuks [27].
RAKULINE KAASUNUD IMmuunsus
Geneetilised tõendid näitavad, et rakkude vahendatud kaasasündinud immuunsus mängib võtmerolli COVID-i resistentsuses-19 ja raske haiguse patogeneesis [28–30]. Võtmerolli mängivate geenide hulka kuuluvad kemokiinid ja nendega seotud retseptorid ning IFN raja liikmed. Rakulised ja kaasasündinud immuunretseptorid, mis tunnevad ära SARS-CoV-2, kuuluvad erinevatesse klassidesse [31]. Hiire ja inimese geneetilised andmed tõestavad ühemõtteliselt, et GU-rikkad RNA järjestused tunneb ära Toll-like retseptori 7 (TLR7) plasmatsütoidsete dendriitrakkudes (pDC) ja TLR8 tavalistes DC- ja müeloidrakkudes [32]. Need TLR-retseptorid asuvad endosomaalses sektsioonis ja vallandavad hilisemates staadiumides IFN-i tootmise (pDC), antigeeni esitlemise ja kontrollimatu põletiku. Kooskõlas nende in vitro ja in vivo hiirte andmetega seostati TLR7 geneetilist puudulikkust raske haigusega [33]. Samuti on oletatud, et tsütosoolsed retseptorid, sealhulgas retinoehappega indutseeritav geeni-1 (RIG-1) kompleks, tunnetavad SARS-CoV-2 nukleiinhappeid [31]. Lõpuks näitavad hiljutised tõendid, et pinna C-tüüpi lektiinid interakteeruvad piigi glükosiidsete komponentidega ja mängivad olulist rolli viiruse sisenemisel [34–37]. Põletikueelsed makrofaagid on peamised immuunrakutüübid, mis ekspresseerivad kõrgel tasemel ACE2 [38]. SARS-CoV{28}} nakkuse korral vabastavad need makrofaagid põletikulisi tsütokiine ja kemokiine, sealhulgas CC motiivi kemokiini ligandi 7 (CCL7), CCL8 ja CCL13, et värvata ja aktiveerida T-rakke. T-rakud toodavad omakorda IFN-i ja teisi tsütokiine, et veelgi aktiveerida makrofaage [39]. See positiivne tagasiside ahel suurendab patoloogilise põletiku tõusu ja jätkub. Epidemioloogilised andmed näitavad, et vanematel täiskasvanutel ja haigusseisunditega inimestel esines dramaatiliselt kõrge raskete haiguste ja suremuse määr [17]. Koos vananemisega on kalduvus põletikuliste makrofaagide suurenemisele [40]. See mitte ainult ei selgita, miks kroonilised põletikulised haigused on levinumad, vaid annab ka võimaluse arvestada raskete COVID{38}} juhtude kõrge esinemissagedusega vanematel inimestel. Koos selle stsenaariumiga on mõistlik mõista, miks SARS-CoV-2 nakkuse korral esines ka haigusseisunditega inimestel suurem raskete haiguste esinemissagedus ja suurem suremus [12]. Üherakuline sekveneerimine koos tsütomeetriaga lennuaja järgi (CyTOF), Cite-Sequencing või mitmevärviline kaastsütomeetria on olnud eriti informatiivne COVID-19 patsientide kaasasündinud immuunrakkude kõrvalekallete kirjeldamisel. Alguses näidati, et granulotsüüdid ja monotsüüdid muutusid järsult raske haiguse kulguga patsientidel, samas kui mõõduka ja kerge haiguse kulg näitas üsna regulaarseid põletikuliste rakkude aktiveerimisprogramme kõrgetasemelise inimese leukotsüütide antigeeni-DR (HLA-DR) ja CD11c ekspressiooniga. 27]. Raske COVID{51}} korral iseloomustab monotsüüte alarmiinide ja CD163 kõrgetasemeline ekspressioon, samas kui peamiste histokompatibiliseerimiskompleksi (MHC) molekulide hulk on vähenenud. Neutrofiilide sektsioonis täheldatakse raske COVID-19 korral müeloidist pärinevaid supressorilaadseid rakke meenutavaid rakuseisundeid ja samal ajal on neutrofiilide ekstratsellulaarsete lõksude (NET) moodustamiseks vajalikud rakuprogrammid üleekspresseeritud. Lisaks ilmneb raske COVID-iga patsientidel erakorralise müelopoeesi korral neutrofiilide prekursorite ilmumine veres-19. Mononukleaarsed fagotsüüdid on äärmiselt plastilised ja mitmekesised ning läbivad erineva aktivatsiooni ja tolerantsuse [41, 42]. Makrofaagide funktsioonil on adaptiivne komponent, mida nimetatakse "koolituseks". Treenitud kaasasündinud immuunsus on valitud vaktsiinide, infektsioonide ja tsütokiinidega, nagu interleukiin-1 (IL-1) seotud patogeen-agnostilise kaitse aluseks [43]. On tõendeid selle kohta, et treenitud kaasasündinud immuunsus võib aidata kaasa resistentsuse tekkele COVID-i vastu-19. Näiteks kui emad puutusid vaktsineerimise tõttu kaudselt kokku poliomüeliidi elusvaktsiiniga, leiti, et nende imikutel on COVID-i sümptomaatiline nakatumine vähenenud-19 [44]. Treenitud kaasasündinud immuunsuse olulisus COVID-19 ja praegu kasutatavate vaktsiinide suhtes tuleb veel määratleda. Raske COVID-i{69}} peamine kliiniline probleem on "ägeda respiratoorse distressi sündroomi" (ARDS) väljakujunemine, mis on seotud pikaajalise hingamispuudulikkuse ja kõrge suremusega. Ka siin on kaasasündinud immuunrakud seotud selle patofüsioloogilise reaktsiooniga raske COVID-i korral-19 [45]. ARDS-patsientidel akumuleeruvad CD{72}}monotsüütidest pärinevad makrofaagid, mis omandasid profifibrootilise transkriptsioonilise fenotüübi [45]. Kopsumakrofaagide profibrootilised programmid COVID-is{75}} meenutavad idiopaatilise kopsufibroosi puhul varem tuvastatud rakkude ümberprogrammeerimist. Hämmastav on see, et monotsüütide in vitro kokkupuude SARS-CoV-2-ga indutseeris sellist profifibrootilist fenotüüpi piisavalt [45]. COVID-is on muutunud ka teised kaasasündinud immuunrakud-19 [46]. Näiteks rasketel COVID{81}} patsientidel ilmnes Nature killer (NK) rakkudes IFN-stimuleeritud geenide (ISG) pikaajaline ekspressioon, samas kui kasvaja nekroosifaktori (TNF) indutseeritud geene täheldati kerge ja mõõduka haiguse korral. Lisaks näitasid raske COVID-19 NK-rakud SARS-CoV-2-ga nakatunud rakkude suhtes halvenenud funktsiooni ja kahjustatud fibroosivastast toimet [46]. Teised uuringud näitasid, et enneaegselt transformeeruva kasvufaktori (TFG) vastused piiravad NK-rakkude viirusevastaseid funktsioone raske haiguse korral [47]. Üllataval kombel iseloomustas ka teisi verest pärinevaid rakke, sealhulgas megakarüotsüüte ja erütroidrakke, ISG-de suurenenud ekspressioon raske, kuid mitte kerge COVID{91}} korral, mis toetas veelgi pikaajalist IFN-vastust, mis on otseselt seotud haiguse tõsidusega [48]. Lisaks näib, et SARS-CoV{94}} käivitab kaasasündinud funktsionaalsuse T-rakkude alamhulgas, nimelt kõrgelt aktiveeritud CD16+ T-rakkudes, mis esinevad peamiselt raske COVID{96}} korral CD4-s, CD8 ja δ T-rakkude sektsioonid [49]. Näidati, et C3a suurenenud tootmine raske COVID{101}} korral kutsus esile selle omapärase T-raku fenotüübi. Funktsionaalselt võimaldas CD16 immuunkompleksi poolt vahendatud T-raku retseptorist (TCR) sõltumatut degranulatsiooni ja tsütotoksilisust, mis seni näib olevat spetsiifiline SARS-CoV-le{106}}.
Need funktsioonid olid veelgi seotud neutrofiilide ja monotsüütide kemoatraktantide vabanemise ning mikrovaskulaarsete endoteelirakkude kahjustusega, kusjuures viimased põhjustasid raske COVID-i korral paljusid erinevaid organeid hõlmavate heterogeensete ja mitmekülgsete kliiniliste sümptomite eest-19. Murettekitav on CD16+ T-rakkude kloonide tsütotoksilise fenotüübi püsimine väljaspool ägedat haigust, mis võib samuti olla seotud pikaajalise COVID-iga seotud patofüsioloogiliste mehhanismidega. See nõuab aga selgelt täiendavat uurimist. CD16+ T-rakkude kaasasündinud funktsionaalsus ei näi mitte ainult mängivat olulist patofüsioloogilist rolli, vaid näidati, et nende rakkude osakaal koos komplementvalkude plasmatasemetega C3a-st ülesvoolu on seotud surmaga lõppevate tagajärgedega.
cistanche toidulisandi eelised - suurendavad immuunsust
Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin
【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
HUMORAALNE KAASAANUD IMmuunvastus SARS-COV-2 NAKKUMISELE
Kaasasündinud immuunsus koosneb rakulisest ja humoraalsest käest [50]. Kaasasündinud immuunsuse humoraalse õla komponendid on mitmekesised molekulid, nagu komplemendi komponendid, kogumid (nt mannoosi siduv lektiin, MBL), fikoliinid ja pentraksiinid (nt C-reaktiivne valk, CRP ja PTX3) [50] , 51]. Nendel vedelfaasi mustri tuvastamise molekulidel on antikehade (autoantikehade) funktsioonid. Nendest anti-antikehadest leiti, et MBL seondub järsult, tundes ära selle glükosiidsed osad ja inhibeerib SARSCoV-2 [36]. MBL tundis ära kõik VoC-d, sealhulgas Omicron. Leiti, et MBL haplotüübid on seotud haiguse tõsidusega [36]. Pentraksiin 3 (PTX3), kuid mitte selle kauge sugulane CRP, sidus SARS-CoV-2 nukleoproteiini, kuid tuleb veel selgitada, kas selle äratundmine võimendab põletikku [36]. Tõepoolest, PTX3 on kujunenud haiguse tõsiduse oluliseks biomarkeriks, mille lõpp-punktiks on näiteks surm [52–56]. Tulemusi on laiendatud ka pikale COVID-ile [57], kus PTX3 on osa haiguse tõsidusest. Komplement on kujunenud põletiku ja koekahjustuste võimendamise viisiks [58]. Lektiini rada võib mängida rolli komplemendi aktiveerimisel. Väikesed pilootuuringud näitavad, et komplemendi sihtimine, inhibeerides C3 konvertaasi või blokeerides mannoosiga seotud seriinproteaasi (MASP) ja lektiini rada, võib olla kasulik COVID-19 korral [49, 59–63]. See, kas need ravimeetodid võivad mõjutada ka kaasasündinud immuunfunktsiooniga kõrgelt aktiveeritud CD16+ T-rakkude funktsionaalsust, nõuab täiendavat uurimist [49]. Seega mängib humoraalne kaasasündinud immuunsus (antikehad) COVID-is olulist rolli-19. MBL esindab SARS-CoV-2 VoC-vastase resistentsuse mitteülejäävat rada. Pentraksiinid CRP ja PTX3 pakuvad olulisi prognostilisi näitajaid, kusjuures PTX3 integreerib müeloidrakkude ja endoteelirakkude aktivatsiooni. Oluline on täiendavalt uurida eelantikehade kui biomarkerite (PTX3), kandidaatravimite (MBL) ja terapeutiliste sihtmärkide (komplemendi) väärtust ja tähtsust. Makrofaagid ja monotsüüdid ekspresseerivad mitmesuguseid mustrituvastusretseptoreid (PRR), sealhulgas TLR-e, (NOD) sarnaseid retseptori perekonna valke (NLR), mis puuduvad melanoomis 2 (AIM2) ja tsüklilises GMP-AMP süntaasi (cGAS)-STING rajas. Need võivad käivitada kaasasündinud immuunvastuse viirusinfektsioonile otsese nakatumise ja SARS-CoV-2 tuvastamise kaudu või tuvastades kahjustusega seotud molekulaarmustreid (DAMP) või patogeeniga seotud molekulaarmustreid (PAMP), mille vabastavad nakatunud rakud, mis toimivad mehhanism, mis levitab süsteemset põletikulist vastust. Üherakuline sekveneerimine ja teised tsütomeetrilised analüüsid on tuvastanud SARS-CoV-2 RNA olemasolu inimese kopsumakrofaagides [30, 39] ja vere monotsüütides [64]. Inimese kopsu makrofaagid ega monotsüüdid ei ekspresseeri primaarset SARS-CoV{52}} internaliseerimisretseptorit ACE2 ja sellisena on pakutud alternatiivseid mehhanisme viiruse internaliseerimiseks, sealhulgas Fcreceptor-vahendatud omastamist [23, 65]. SARS-CoV{58}}-ga nakatunud kopsu müeloidrakud kutsuvad esile kaasasündinud immuunvastuse transkriptsiooniprogrammid ja signaalikaskaadid. SARS-CoV{60}}nakatunud rakud reguleerivad üles kemokiine, tsütokiine, IFN rada ja TNF-iga seotud geene [30, 39]. Need pärsivad viiruse levikut ja värbavad monotsüüte ja T-rakke nakkuskohta. Siiski tuvastati rasketel COVID{65}} patsientidel varakult põletikueelsete tsütokiinide liigne vabanemine [66]. Viiruse RNA tuvastamine põhjustab potentsiaalselt selle transkriptsioonivastuse aktiveerimise endosomaalse TLR3 ja TLR7 abil, samuti SARS-CoV-2 E valgu tuvastamist rakumembraanil TLR2 abil [67]. Hiljutised aruanded on näidanud oligomeriseeritud apoptoosiga seotud täpitaolist valku, mis sisaldab kaspaasi aktiveerivat ja värbamisdomeeni (CARD) koos NLRP3-ga COVID{76}} patsientide monotsüütides ja kopsumakrofaagides [68]. Monotsüütides ilmnes samaaegne kaspaasi -1 aktiveerimine ning gastriini D pooride kompleksi lõhustumine ja translokatsioon plasmamembraanile, mis on põletikulise aktivatsiooni allavoolu sündmus, mis hõlbustab tsütokiinide vabanemist ja eelneb põletikulisele lüütilisele rakusurma protsessile, mida nimetatakse püroptoosiks. . Tõepoolest, COVID-19 patsientide seerumid on rikastatud IL-1, IL-18 ja laktaatdehüdrogenaasi (LDH) suhtes, mis viitab käimasolevale püroptoosile [68]. COVID-19 indiviidide kopsudes ei ole põletikuline aktivatsioon ainult SARS-CoV-2-nakatunud rakkude puhul, mis viitab sellele, et SARS-CoV-2 nakkuse põhjustatud parakriinsed signaalid võivad naaberrakkudes esile kutsuda püroptoosi. , võimendades põletikulist vastust ja haiguse tõsidust [64]. Inhibiitorid, mis on suunatud põletikuraja komponentidele, sealhulgas kaspaas-1 ja NLRP3, vähendasid SARS-CoV-2 nakkuse humaniseeritud hiiremudelis patoloogiat [65], mis viitab sellele, et NLRP3 põletiku terapeutiline sihtimine võib ühiskonna edenedes pakkuda translatsioonilist kasu. elama koos SARSCoV-ga-2. Siiski on oluline meeles pidada, et enamik inimpatsientidega tehtud uuringuid tugineb surmajärgsetele kudedele ja on seetõttu haiguse kõige raskem vorm. Järelikult tuleb veel näha, kas põletiku inhibeerimine võib anda tõhusaid tulemusi COVID-i kergete vormide korral-19. Kaasasündinud immuunvastus SARS-CoV{99}} infektsioonile ei piirdu makrofaagide ja monotsüütidega ning seda seostatakse sageli neutrofiilide ebanormaalse aktivatsiooni ja värbamisega. On teatatud, et müeloidist pärinevate supressor-sarnaste rakkude (MDSC-sarnaste) [69] arv on dramaatiliselt sagenenud, eriti COVID-i rasketes staadiumides{104}}, mis aitab kaasa SARS-CoV patogeneesile. {106}} nakkust. MDSC-d võivad SARS-CoV{108}} viiruse kliirensit edasi lükata ja T-rakkude proliferatsiooni ja funktsioone pärssida. On teada, et neutrofiilid vabastavad NET-i ning NET-i moodustumise ja lagunemise vaheline tasakaalustamatus mängib patofüsioloogias keskset rolli põletikuliste rakkude püüdmise ja kudesid parandavate rakkude värbamise takistamise kaudu. Strateegiad, mis reguleerivad NET-i moodustumist või hävitavad NET-i selliste ainetega nagu DNaas, võivad olla uued ravimeetodid COVID{110}}-patsientidele, eriti neile, kes põevad rasket haigust [2], vt allpool.
VÕRGU JUHITUD VASKULAARNE OKLUSIOONID JUHENDAVAD PATOLOOGIAT TÕSKE COVID-IDI puhul-19
Granulotsüütide membraani rebenemise ajal NET moodustumise protsessis moodustuvad põletikueelsed tsütokiinid (nt IL-6) ja kemokiinid (nt IL-8, CCL3) ning antimikroobsed peptiidid (nt. Lähedusse vabanevad bakteritsiidsed/läbilaskvust suurendavad valgud ja histoonid), seriinproteaasid (nt neutrofiilide elastaas ja proteinaas 3), teised ensüümid (nt müeloperoksidaas, laktoferriin, lüsosüüm ja fosfolipaas A2) ning reaktiivsed hapniku liigid (ROS). NET-ist. Lahustuvate vahendajate aktiivsus kaob, kuna suure neutrofiilide tiheduse korral moodustunud NET kipub agregeeruma. Need agregaadid toimivad põletikuvastaselt, kuna NET-i kaudu levivad proteaasid lagundavad proteolüütiliselt põletikulisi vahendajaid ja toksilisi histoone [70, 71]. Oluline on see, et anti-proteaasid ei antagoniseeri DNA-ga seotud proteaase [72]. Seega peetakse NET-i teket kahe teraga mõõgaks, mis algselt käivitab põletiku ja aitab hiljem selle lahenemist korraldada. NET moodustumise ja lagunemise vaheline tasakaalustamatus võib samuti põhjustada põletikku, nt veresoonte ja kanalite ummistumise kaudu [73]. Esimesed aruanded NET-i rolli kohta COVID-iga patsientidel{16}} avaldati juba varsti pärast pandeemia algust, kirjeldades NET-markerite (nt rakuvaba DNA, tsitrullineeritud histoon H3 (citH3) ja müeloperoksüdaas-DNA) kõrgenenud taset. (MPO-DNA) kompleksid nende patsientide seerumis [74]. Perifeersest verest pärinevate verest pärinevate neutrofiilide üherakuline järjestamine toetas neutrofiilide alamhulga ümberprogrammeerimist NET-i moodustumisega seotud transkriptsiooniprogrammide suunas, eriti raske COVID-i korral-19 [27]. COVID-19-ga patsientide seerum ja viirus ise võisid väidetavalt käivitada NET-i moodustumise, millega kaasnes rakusisese ROS-i taseme tõus [74–76]. See ROS-NET rada koos neutrofiilide aktiveerimise, neutrofiilide trombotsüütide agregaatide moodustumise ning komplemendi ja koefaktoritega rikastatud NET intravaskulaarse agregatsiooniga moodustavad oklusiivsed NET-st pärinevad immuuntromboosid, joonis 2. See on eriti ohtlik mikroveresoonkonnas. kus mikrotsirkulatsiooni häirimise tõttu tekib tõsine elundikahjustus [72, 77–79]. NET on oma keskse rolli tõttu COVID-i patofüsioloogias-19 terapeutilise sekkumise peamine sihtmärk. Näidati, et hepariini terapeutilised annused takistavad NET-i agregatsiooni nano- ja mikroosakeste poolt ning hiljuti näidati selle ravi efektiivsust COVID{39}} patsientidel [80, 81]. Lisaks kiirendab hepariin teadaolevalt NET-i DNaas I-vahendatud lagunemist ja esimesed katsed Dornase Alfaga, rekombinantse DNaasiga, on tehtud [82, 83]. Disulfiraam oli väidetavalt edukas ka loommudelites NET-i vähendamisel, ellujäämise suurendamisel ja vere hapnikuga varustamise parandamisel, mis teeb sellest uue paljulubava kandidaadi NET-iga seotud patoloogiate raviks COVID-iga patsientidel-19 [84 ]. Lõpuks käsitletakse peptidüülarginiini deiminaaside (PAD) inhibiitoreid kui ravimeetodeid NET-iga seotud trombootiliste tüsistuste raviks COVID-iga patsientidel-19, kuid kliinilisi uuringuid pole veel läbi viidud [85].
Joonis 2 NETosis. Immuunfluorestsents tuvastab inimese tsentraalse kopsu veresoontes tsitrullineeritud histooni H3 ja neutrofiilide elastaasi (mõlemad rohelised) ning tuumavälise DNA (DAPI; punane) NET-i komponendid. Pange tähele, et intravaskulaarsed DNA-ensüümi-histooni kompleksid täidavad paljude veresoonte kogu valendiku (mõned ummistunud veresooned on tähistatud tärnidega).
I TÜÜPI SIHTIMINE, KUI SARS-COV TOOTMINE-2
Kui kaasasündinud immuunsus on peremeesorganismi esimene kaitseliin viirusnakkuse vastu, siis I tüüpi IFN-i vastus on tuum, mis annab peremeesrakkudele viirusevastase toime, mis koosneb kahest järjestikusest peamisest etapist, sealhulgas IFN-i tootmine ja ISG-de ekspressioon [{{1 }}]. Siin keskendume konkreetselt I tüüpi IFN-i tootmise reguleerimisele, mis on esimene ja kriitiline samm tõhusa kaasasündinud immuunvastuse saavutamiseks ning seetõttu on selle pärssimiseks suunatud peamiselt SARS-CoV-2 valgud.
Nagu on kujutatud joonisel 3, initsieerib I tüüpi interferooni tootmist viiruse elutsükli jooksul genereeritud kaheahelalise RNA (dsRNA) äratundmine RIG{3}}sarnaste retseptorite (RLR), sealhulgas RIG poolt. -1 ja/või melanoomi diferentseerumisgeen 5 (MDA5) tsütoplasmas või TLR-id endosoomides [87]. DsRNA-ga laadimisel võivad RIG-1 ja MDA5 interakteeruda adapteri mitokondriaalse viirusevastase signaalvalguga (MAVS), mille tulemuseks on signaalikompleksi moodustumine, mis koosneb TANK-i siduvast kinaasist 1 (TBK1) ja indutseeritavast IKB kinaasist (IKKi) . TBK1/IKKi kompleks fosforüülib seejärel interferooni regulatoorset faktorit 3/7 (IRF3/7), soodustades nende translokatsiooni tuuma, et juhtida IFN-/ekspressiooni. Samal ajal võivad TLR-id, nagu TLR3, ära tunda ka endosoomi PAMP-sid, et kutsuda esile tsütokiinide ja kemokiinide tootmist, suurendades kaasasündinud immuunvastust [87].
Selle protsessi käigus teatati, et SARS-CoV-2 kodeeris IFN-i tootmise häirimiseks vähemalt 14 valku, mis moodustab umbes poole viiruse poolt kodeeritud koguvalgust [88–90]. Nende valkude hulka kuuluvad struktuurmembraani (M), nukleokapsiidi (N) valgud, lisavalgud (3, 6, 8 ja 9b) ja mittestruktuursed valgud (NSP1, 3, 5, 6, 12, 13, 14 ja 15), mis on genereeritud suurest avatud lugemisraamist (ORF), mis kodeerib 1ab papaiinitaolise proteinaasi (NSP3, NLpro) ja 3C-taolise proteinaasi (NSP5, 3CLpro) poolt vahendatud lõhustamise teel. IFN-i tootmise pärssimine SARS-CoV-2 valkude poolt viidi läbi peamiselt nelja tüüpi mehhanismide kaudu, sealhulgas viiruse RNA äratundmise vältimine (N, ORF9b, NSP1 ja NLpro abil), mis kahjustas RIG-1 või TLR-e signaalimine (M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b ja ORF9b poolt), TBK1 kompleksi sihtimine (M, N, NSP13, ORF9b ja) ja IRF3 aktiveerimise segamine (M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6 ja ORF8), joonis 3. Vastavalt SARS-CoV-2-kodeeritud valkude ulatuslikule IFN-i tootmise häirimisele ilmnesid tavaliselt COVID{50}}-ga patsiendid. hilinenud I tüüpi IFN-vastus [90], st IFN-i tootmine inhibeeriti SARS-CoV{53}} nakkuse varases staadiumis, mis võimaldab viirusel saavutada peremeesrakkudes edukat replikatsiooni, õõnestades asümptomaatilist infektsiooni. IFN-i vastuse tugevdamine selles etapis aitas piirata SARS-CoV{55}} nakatumist [91–93].
Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi
Pärast varjatud IFN-vastust ilmnes COVID-i -19-ga patsientidel, eriti rasketes vormides, oluliselt liialdatud IFN-vastus, mis väljendus kontrollimatu tsütokiinitormi ja põletikuna, mis vastab teisele I tüüpi IFN-i hilinenud vastusele hiline staadium [90], millele hiljutised uuringud valgust heitsid. Zhao et al. teatas, et struktuurse N-valgu ekspressioonitasemel põhinev kahekordne roll võib olla osaliselt vastutav IFN-i signaaliülekande aktiveerimise eest, kus väikeses annuses N-valk supresseeris, samas kui suur annus oli soodustav. See õnnestus IRF3 fosforüülimise ja tuuma translokatsiooni kahekordse reguleerimisega [94]. Alternatiivina on Ren et al. leidis, et SARS-CoV-2 võib cGAS-STING signaaliraja kaudu ootamatult aktiveerida IFN-i vastuse, mille indutseerisid tsütoplasmaatilised mikrotuumad, mis tekkisid spike ja ACE2 ekspresseerivate rakkude vahelises mitmetuumalises süntsüütias [95]. Tulemusi kinnitasid sõltumatult Zhou jt, kes näitasid, et rakkude ja rakkude liitmine oli piisav tsütoplasmaatilise kromatiini esilekutsumiseks ja tsütoplasmaatiline kromatiin-cGAS-STING rada, kuid mitte MAVS-vahendatud viiruse RNA tuvastusrada, aitab kaasa interferoonile. ja põletikku soodustava geeni ekspressioon rakufusioonil [96]. Huvitav on see, et mitmed SARS-CoV-2 valgud (3CLpro, ORF3a ja ORF9) suutsid IFN-i reaktsiooni reguleerimiseks sihtida ka STING-i [97], mis viitab tõenäoliselt keerukale tagasiside interaktsioonile SARSCoV-2 ja kaasasündinud immuunsus ja seetõttu on COVID-19-ravi jaoks vaja IFN-i vastu suunatud hästi tasakaalustatud immuunhäireid.
Joonis 3 I tüüpi IFN-i tootmise sihtimine SARS-CoV-ga-2. Viirusvalkude skemaatiline esitlus. Tärniga tähistatud tooted reguleerivad IFN tootmist. b SARS-CoV-2 valkude sihtmärgiks olevad IFN-i tootmise signaalirajad. SARS-CoV-2 infektsioon kutsub esile I tüüpi IFN-i hilinenud vastuse, mille aluseks on inhibeeritud RIG-I/MDAS-MAVS signaaliülekanne varases staadiumis ja tsütoplasmaatiliste mikrotuumade poolt aktiveeritud cGAS-STING signaaliülekanne hilises staadiumis. .
ADAPTIIVNE IMMUNITEET: HUMORAALNE IMMUNITEET SARS-COV-I VASTU-2
Adaptiivne immuunsus tagab patogeenspetsiifilise immuunsuse, mis likvideerib infektsiooni ja tagab pika mälu ja immuunvastuste meeldetuletuse, joonis 4. Antikehi tekitades mängivad B-rakud viirusevastases immuunsuses kriitilist rolli. Erinevad antikehade klassid, nagu IgM, IgA, IgG ja IgE, osalevad viirusnakkuste humoraalses immuunvastuses. Neid antikehaklasse iseloomustavad nende olemuslikud omadused, funktsioonid, jaotus kudedes ja poolestusajad. SARS-CoV{5}} nakkuse või vaktsineerimise korral on IgD ja IgM esimesed antikehatüübid, mis toodetakse. IgM-antikehade positiivne test näitab, et viirus võib esineda või patsient on hiljuti infektsioonist taastunud ja viiruse spetsiifiline immuunvastus on alanud [98]. SARS-CoV-2 infektsiooni korral algavad sümptomid umbes 5. päeval ja organism hakkab tootma IgM antikehi umbes 7–8 päeva pärast nakatumist [99]. Ebapiisava afiinsusega küpsemise tõttu on IgM antikehadel suhteliselt madal afiinsus võrreldes IgG-ga. Teisest küljest on IgM-antikehadel oma pentameerse olemuse tõttu kõrge antigeenide aviidsus ja neil on opsoniseerimisel oluline roll.
IgG antikehad ilmuvad tavaliselt hiljem immuunvastuse ajal, kuna nende afiinsuse küpsemiseks kulub aega, et saavutada kõrge aviidsus ja suurem võime patogeenide neutraliseerimiseks, komplemendi raja aktiveerimiseks ja nakatunud rakkude tapmiseks antikehast sõltuva rakulise tsütotoksilisuse (ADCC) kaudu. IgG antikehadel on suhteliselt pikk poolväärtusaeg seerumis ja need on seotud B-rakkude mäluga. SARS-CoV-2 IgG antikehad tekivad alles umbes 14 päeva pärast nakatumist [100]. Positiivne IgG test näitab, et olete nakatunud või vaktsineeritud. Huvitaval kombel on SARS-CoV-ga nakatunute hulgas{8}} tuvastatavad IgG antikehad peamiselt IgG1 ja IgG3 [101]. IgA antikehad toodetakse vahetult pärast IgM-i, kusjuures seerumi tase on kõrgem kui IgM ja need on peamine antikehade klass limaskestade pindadel ja sekretsioonides. On teatatud, et SARS-CoV-2--spetsiifilist IgA-d saab tuvastada enne IgM ilmumist ja see domineerib varajases neutraliseerivas reaktsioonis [102]. IgA moodustab sekretsioonil dimeere, et suurendada aviidsust. Hingamisteedesse sekreteeritavad IgA antikehad mängivad võtmerolli limaskesta immuunsuses SARSCoV{15}} infektsiooni vastu, hõlbustades peremeesrakkude agregatsiooni ja ennetades nende esmast nakatumist. Oluline on märkida, et SARS-CoV{17}} vastaste neutraliseerivate antikehade tuvastatav tase hakkab vähenema kolme kuu jooksul pärast kergeid ja asümptomaatiliseid infektsioone. See võib ennustada mööduvat immuunsust ja suurenenud uuesti nakatumise ohtu. Huvitaval kombel on mitmed rühmad teatanud selgest seosest T-rakulise immuunsuse ulatuse ja humoraalse vastuse vahel taastuvatel inimestel [103–105]. Raskekujulise COVID{21}}-ga patsientidel leiti esimestel nädalatel pärast nakatumist nende raske ahela muutuva piirkonna geenides madal mutatsioonisagedus, eriti spike-valgu vastastes antikehades [106], mis viitab suboptimaalsele immunoglobuliinide küpsemisele. Lisaks on täheldatud antikehade, sealhulgas SARSCoV-2-vastaste neutraliseerivate antikehade tekke viivitust raskete vormide puhul võrreldes COVID-19 kergemate vormidega [107, 108]. Need on kooskõlas tõsiasjaga, et CD4+ T-rakud on olulised germinaalse keskuse (GC) moodustumise ja B-rakkude diferentseerumise säilitamiseks, mis viib isotüübi muutumiseni ja immunoglobuliinide küpsemiseni, mis on T-rakkudest sõltuva humoraalse vastuse kaks tunnust. Defektset GC moodustumist seostatakse järjekindlalt CD4+ T-rakkude vähenemisega raskete COVID-19 patsientide lümfisõlmedes [109]. See defekt ja viivitus spike-valgu vastaste antikehade tekkes võivad aidata kaasa viiruse levikule ja SARS-CoV-2 pikemale püsimisele patsientidel [110]. Veelgi enam, apoptoosist tingitud T-rakkude enneaegne ammendumine oli seotud filoviiruse [111] või retroviirusega [112, 113] nakatunud isikute madalama B-raku vastusega. Seega, mil määral võib CD4+ T-rakkude surm apoptoosi tõttu [114] olla korrelatsioonis tõhusa humoraalse vastuse tekkimise ja tagajärgede tekke viivitusega, väärib edasist uurimist.
cistanche taime suurendav immuunsüsteem
ADAPTIIVNE IMmuunsus: RAKULINE IMMUNITEET JA VASTUPIDAVUS SARS-COV-ile-2
Spetsiifilist rakulist immuunsust SARS-CoV-2 suhtes vahendavad T-rakud. Need rakud on naiivsed ja ringlevad vereringes ja perifeersetes lümfoidorganites, kuni puutuvad kokku nende spetsiifilise antigeenpeptiidiga, mida esitleb MHC. SARS-CoV-2 viirus ise ega katmata viiruspeptiidid ei suutnud T-rakke aktiveerida. Kõrge afiinsusega interaktsioon ise-MHC esitletud SARS-CoV-2 peptiidide ja TCR vahel kutsub esile T-rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist rakkudeks, mis on võimelised kaasa aitama viirusega nakatunud rakkude eemaldamisele või aitama kaasa antikehade tootmisele. I klassi MHC esitles endogeenseid antigeenpeptiide, mis aktiveerivad CD8+ T-rakke, samas kui II klassi MHC esitles eksogeenseid antigeenpeptiide, mis aktiveerivad CD4+ T-rakke. SARS-CoV-2-spetsiifilised T-rakud on kriitilise tähtsusega immuunsüsteemis infektsioonide vastu ja vastuvõtlikkus rasketele haigustele on korrelatsioonis HLA alleelidega [115]. On teada, et põletikulised monotsüüdid ja makrofaagid ning DC ekspresseerivad ACE2, mis võimaldab SARS-CoV-2 sisenemist nendesse professionaalsetesse antigeeni esitlevatesse rakkudesse, et aktiveerida T-rakke, eriti CD{18}} T-rakke. Kuigi ACE2 ekspressioon makrofaagidel ja DC-l on ainult vahepealsel tasemel, võib CD209 (DC-SIGN) koosekspressioon oluliselt hõlbustada SARS-CoV{24}} sisenemist DC-sse [116]. Tuleb märkida, et enamikul juhtudel ei kutsu SARS-CoV{27}} nakkused esile dramaatilist põletikulist reaktsiooni makrofaagides ja DC-s. IL-6 on peaaegu tuvastamatu ja teised tsütokiinid, nagu IL-1, on väga madalad [117]. See võib piirata nende migratsiooni lokaalsesse lümfoidkoesse ja küpsemist rakkudeks, mis ekspresseerivad kostimulatsioonimolekule, mis on väga tõhusad antigeeni esitlemisel retsirkuleerivatele T-rakkudele, mis viitab tugevale T-rakkude vastusele SARS-CoV-le{32}} võib olla raske. indutseerida ja seega piirata immuunsuse teket. Oluline on märkida, et B-rakud võivad toimida ka SARS-CoV-2 antigeeni esitlevate rakkudena, eriti need, mille pinna immunoglobuliin on spetsiifiline SARS-CoV-2 antigeenidele. Raske staadiumis COVID{38}}-ga patsientidel ilmnes perifeersete lümfotsüütide arvu vähenemine, mida nimetati lümfopeeniaks või lümfotsütopeeniaks, mis arvati soodustavat haiguse progresseerumist [118]. Kuna lümfotsüüdid ekspresseerivad vaevu ACE2, ei ole see tõenäoliselt SARS-CoV-2 viiruse otsene sihtmärk [119]. Lümfotsüütide kadu arvestamiseks pakuti välja kaks peamist kaudset mehhanismi. Üks on suurenenud raku-autonoomne surm, peamiselt apoptoosi tõttu. Raskekujulise COVID{45}}-ga patsientidelt eraldatud T-rakkudel oli suurem kalduvus surra apoptoosi kaudu, mida tõendab suurem kaspaaside aktivatsiooni tase ja ekspositsioon fosfatidüülseriinile ning spontaanse apoptoosi kõrge määr [114]. See oli tugevalt seotud lahustuva Fas ligandi suurenemisega seerumis ja Fas/CD95 suurenenud ekspressiooniga T-rakkudel, eriti CD4+ T-rakkudel [114, 120]. Kuigi leiti, et tegemist on nii välise kui ka sisemise apoptoosi, kuid mitte nekroptoosiga, kaitses ravi pan-kaspaasi inhibiitori Q-VD-ga eraldatud T-rakke rakusurma eest ja suurendas Th1 transkriptide ekspressiooni [114]. Järjekindlalt leiti, et raske COVID-ga patsientide seerumis on TNF- ja IFN-d selgelt ülesreguleeritud, mis oli seotud nähtusega, mida nimetatakse tsütokiinitormiks või viirussepsiseks [31]. See nähtus on vähemalt osaliselt põhjustatud põletikulisest rakusurmast PANoptosis, mida lühendatakse püroptoosi, apoptoosi ja nekroptoosi segatud rakusurma kohta. Oluline on see, et Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒ hiirtel, kelle PANoptoos oli alla surutud, suudeti päästa loomade TNF-/IFN- -indutseeritud suremus koos T-rakkude suurenenud tasemega [121]. Veel üks lümfotsüütide kadumise eest vastutav mehhanism on mitteautonoomselt vahendatud süntsütia poolt, mida saab tõhusalt indutseerida SARS-CoV-2 poolt selle fusogeense piigivalgu kaudu, mille dikteerib manustatud biarginiini motiiv [122]. Leiti, et mitmetuumaline süntsütia suudab sisestada infiltreerunud eluslümfotsüüdid, eelistatavalt CD8+ T-rakud, moodustades rakusiseseid struktuure, mis on ainulaadne nähtus, mis on levinud kasvajakudedes [123] ja millel on oluline roll. klonaalsele valikule ja immuunhomöostaasile jms [124–126]. Vaikimisi, nagu toimub vähirakkudes, põhjustas raku-rakus-struktuuri moodustumine peamiselt süntsütias sisestatud lümfotsüütide surma, mis viis kiire eliminatsioonini, mida saab päästa kas süntsütia moodustumise blokeerimise või raku- rakusisene vahendatud surm, pakkudes seega COVID{80}}-ravi uudset sihtmärki [127–130]. Huvitaval kombel näib, et kaks lümfopeenia mehhanismi eelistavad suunatud lümfotsüüte, autonoomne CD4+ T-rakkudele, mitteautonoomne aga CD8+ T-rakkudele [114, 122]. kas eelistus kehtib ka teist tüüpi lümfotsüütide kohta ning selle bioloogilised omadused ja võimalikud tagajärjed nõuavad edasist uurimist. Lisaks lümfotsüütide rakulisuse otsesele reguleerimisele näidati hiljuti, et süntsütia suudab aktiveerida cGAS-STING signaaliülekande palja tsütoplasma mikrotuumade indutseerimise kaudu [95, 96] ja algatada põletikulise rakusurma [131], mis mõlemad kuigi see võib aidata luua infektsioonivastast immuunsust, soodustaks lõpuks põletikku ja koekahjustusi, mis põhjustavad raskemaid kliinilisi seisundeid. Kokkusattumus näitas SARS-CoV-2 vähem patogeense Omicroni variandi võimet indutseerida süntsütia moodustumist inimese ACE2 ekspresseerivates rakkudes [132–134]. Süntsütia ja mitmesugused rakusurma tüübid võivad koos olla SARS-CoV{99}} nakkuse põhjustatud patogeneesi oluliseks keskuseks. Kuigi üldiselt tunnistatakse, et T-rakuline immuunsus mängib SARS-CoV kontrollimisel keskset rolli{102}}, on selle tähtsust siiski alahinnatud ja mehaaniliselt ebaselge. Õige T-raku vastus on nakkuse piiramiseks oluline. Erinevalt antikehadest, mis on vähem püsivad ja ainult need, mis on RBD-le spetsiifilised, võivad neutraliseerida, reageerivad T-rakud vähemalt 30 viirusvalkude epitoobile ja neil on püsiv mälu. See, et CD4+ T-rakud on altid apoptoosile, võib samuti kaasa aidata "abitute" CD{106}} T-rakkude arengule, mis on kurnatud ja lühema elueaga rakud [135, 136], mis põhjustab defektne T-rakkude toksilisus [137] ja CD8+ T-rakkude surm [114] raske COVID-iga patsientidel{113}}. Lisaks aitavad ülalmainitud kõrgelt aktiveeritud CD{114}} T-rakud kaasa ka COVID-19 patofüsioloogiale [49]. Seega võib patogeensuse ja tõenäoliselt pikaajaliste tagajärgede piiramiseks huvi pakkuda lümfopeenia, T-rakkude surma ja CD{117}} T-rakkude sobimatu funktsionaalsuse ärahoidmine. Järjekindlalt on kaspaasi inhibiitorite kasutamine infektsiooni varases faasis pakkunud kaitset ahvidele, kellel areneb omandatud immuunpuudulikkuse sündroom (AIDS) [138]. Seetõttu võivad sarnased strateegiad pakkuda huvi SARS-CoV{121}} nakkuse puhul. Samal ajal, kuigi lastel on COVID{122}} harva raskekujuline, tekkis osal patsientidest multisüsteemne põletikuline sündroom lastel, kellel oli tugev II tüüpi interferooni- ja NF-kB reaktsioon, mis väljendub TRBV11-2 T-rakkude mööduvas laienemises. klonotüübid ja põletikuliste T-rakkude aktivatsiooni tunnused [139]. Seos HLA A*02, B*35 ja C*04 alleelidega viitab geneetilisele eelsoodumusele, mida tuleb suuremates kohortides veel kinnitada [139]. Kuigi füüsilised ja vaimsed pinged, nii ägedad kui kroonilised, avaldavad immuunsüsteemile dramaatilist mõju, võivad mõjutada nii kaasasündinud kui ka adaptiivsed immuunkomponendid. Inimestel ja loomadel, kes olid allutatud stressitingimustele, vähenes oluliselt lümfotsüütide arv [140], suurenes IL-6 tootmine [141], vähenes IFN- [142], suurenes regulatoorsete T-rakkude arv [142] ja muutused soolestiku mikrobiotas [143]. Fas-i ekspressiooni indutseerimine lümfotsüütidel kroonilise stressi tõttu [144] võib vähemalt osaliselt põhjustada lümfopeenia arengut ülalmainitud COVID{138}} patsientidel. Kindlasti tuleb rõhutada, et COVID{139}} pandeemia ajal ei tohiks eirata ärevuse, depressiooni, hirmu ja ebapiisava sotsiaalse toetusega seotud stressi levimust. On väga oluline mõista stressi mõju COVID{140}} kogemustele ja stressi juhtimine tuleks kaasata patsientide, eriti vaimsete ja psühholoogiliste häirete all kannatavate patsientide ravisse.
Joonis 5. Joonisel on kujutatud SARS-CoV-2 valgu retseptorit siduvat domeeni (RBD), mis on seotud klassi 1/2 (sinine), klassi 3 (oranž) ja klassi 4 (roheline) neutraliseerivate antikehadega. SARS-CoV-2 variantide neutraliseerimise tugevus ja ulatus on märgitud iga antikehaklassi jaoks [171–173].
SARS-COV VASTASED REAPEUTILISED ANTIKEHAD-2
Enamiku mittepolümeraasi ahelreaktsiooni (PCR){0}}põhiste diagnostiliste testide väljatöötamiseks on kasutatud loomset või inimpäritolu monoklonaalseid aineid. Tavaliselt on nad suunatud nukleokapsiidile, mis on viiruse kõige rikkalikum valk. Pandeemia ajal on neid kasutatud sadades miljonites kiirtestides. Siin keskendume oma tähelepanu inimese monoklonaalsete antikehade (pliidiplaatide) kasutamisele. Enne SARS-CoV-2 pandeemiat kasutati hmAb-sid laialdaselt vähi ning põletikuliste ja autoimmuunhaiguste raviks [145]. Välja arvatud 1998. aastal kliiniliseks kasutamiseks heaks kiidetud respiratoorse süntsüütilise viiruse vastane antikeha [146], ei kasutatud hmAb-sid nakkushaiguste korral, kuna nende veenisiseseks manustamiseks on vaja suuri koguseid ja need olid nakkushaiguste ravistandardiga võrreldes liiga kallid. Mäng hakkas muutuma Antonio Lanzavecchia teedrajava tööga SARS-CoV puhangu ajal 2002–2003-1 [147]. Tema labor suutis esimest korda kloonida tervenevast patsiendist B-rakke tootva antikeha, mis neutraliseerib viirust. Sellest ajast alates on taastuvate või vaktsineeritud doonorite B-rakkudest alustades hmAb-de isoleerimiseks kättesaadavaks muutunud palju muid tehnoloogiaid. Kliinikumis töötati välja ja testiti HIV suhtes palju antikehi ning täiustatud tehnoloogia võimaldas eraldada antikehi, mis olid enam kui 1000- korda tugevamad kui need, mis selle patogeeni vastu algselt eraldati [148]. Selles keskkonnas avaldas Wellcome Trust 2019. aastal aruande, milles väideti, et aeg nakkushaiguste hmAb-de väljatöötamiseks oli küps (Wellcome Trust. "Juurdepääsu laiendamine monoklonaalsetele antikehadele põhinevatele toodetele." (2020)).
Niipea kui SARS-CoV-2 pandeemia algas, eraldasid mitmed akadeemilised ja tööstuslikud laborid taastuvatelt inimestelt B-rakud ja avaldasid mainekates ajakirjades arvukalt publikatsioone, mis näitasid hmAb-de tuvastamist, mis suudavad viirust in vitro neutraliseerida ja kaitsta. ja hiirte, hamstrite ja ahviliste ravi in vivo viirusnakkuse eest [149]. Neutraliseerivad antikehad jagatakse tavaliselt nelja klassi, mis seovad teraviku erinevaid piirkondi, joonis 5. Lisaks prekliinilistele tõenditele näitasid mitmed kliinilised uuringud, et kui neid kasutati varakult pärast nakatumist, oli hmAb-del väga kõrge efektiivsus raskete haiguste ennetamisel. 150]. Arvestades nende tõhusust ja kuna need olid esimesed pandeemia ajal välja töötatud terapeutilised molekulid, kasutati USA-s ja Euroopas hädaolukorras paljusid hmAb-sid: REGN COV2 (kasirivimab ja imdevimab), bamlanivimab (LYCoV555), sotrovimab (VIR 7831 või S309), Evusheld. (tiksagevimab ja cilgavimab) ja bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. Rohkem kui üheks aastaks jäid hmAb-d ainsaks tõeliseks terapeutiliseks vahendiks SARS-CoV vastu{14}}. Kahjuks ei töötanud hmAb-d terapeutilises keskkonnas kaugelearenenud raske haiguse korral haiglaravil olevatel patsientidel ja paljud neist jäid alla SARSCoV-2 variantide ilmnemisega, mis kandsid erinevaid mutatsioone spike-valgul, mis on hmAb-de neutraliseerimise peamine sihtmärk. Tegelikult kaotas SARS-CoV-2 Omicroni variandi ilmnemisega 85% kliiniliseks kasutamiseks heakskiidetud kodudest selle viirusevastase tugevuse [151]. Tänapäeval on meil endiselt kolm heakskiidetud hmAb-d, mis toimivad Omicroni vastu suhteliselt hästi, ja kirjanduses on kirjeldatud uusi tugevaid monoklonaalseid aineid selle variandi vastu [151]. Kokkuvõtteks võib öelda, et COVID{21}} pandeemia on näidanud hmAb-de ennetamist ja terapeutilist potentsiaali nakkushaiguste korral ning seda saab välja töötada kiiremini kui mis tahes muud ravimit. Lisaks on nüüd võimalik välja töötada väga tugevatoimelisi ravimtaimi, mida saab manustada pigem intramuskulaarselt kui intravenoosselt, hõlbustades nende manustamist väljaspool haiglat. Seetõttu võib inimesi pidada nakkushaiguste valdkonna meditsiiniliste sekkumiste esirinnas, kuna nende omadused muudavad nad oluliseks vahendiks tekkivate patogeenide ja pandeemiatega võitlemisel.
SARS-COV-2 VAKTSINEERIMINE
Kokkupuude nõrgestatud patogeenide või patogeenide osadega, et kutsuda esile spetsiifiline immuunsus patogeeni vastu, algas Hiinas rõugete variolatsiooniga enam kui 1,000 aastat tagasi [152]. Edward Jenner kasutas lehmarõugeid, et kaitsta inimesi rõugete eest 800 aastat hiljem. Kuna ladina keeles tähistab sõna Vacca lehma, kohandas terminit vaktsineerimine hiljem Jenneri sõber Richard Dunning 1800. aastal. Viimase 200 aasta jooksul on välja töötatud erinevaid lähenemisviise inimeste kaitsmiseks erinevate nakkuste eest vaktsineerimise kaudu. Kaasaegse meditsiini üks muljetavaldavamaid tulemusi on väga tõhusate vaktsiinide väljatöötamine SARS-CoV-2 vastu vähem kui aasta jooksul alates pandeemia algusest, joonis 6. Alates SARSCoV ilmnemisest{{9} }, on teadlased proovinud erinevaid viise vaktsiinide väljatöötamiseks ja kõige olulisemad neist on modifitseeritud mRNA, mis kodeerib S-valku (Moderna ja BioNTech), replikatsioonidefektset viirusvektorit, mis sisaldab S-valgu järjestust (Ad5-nCov-CanSino). , ChAdOx1-l põhinev AZD1222-A-AstraZeneca, GRAd-COV2-Reithera, inaktiveeritud patogeenne SARS-CoV-2 (SinoVac, SinoPharm) ja rekombinantsed viiruse subühiku valgud (kogu S-valk või RBD), tabel 1. 10 miljardist tarnitud annusest hõivavad seni enam kui 95% turust BioNTechi ja Moderna mRNA vaktsiinid ning AstraZeneca viirusvektoritel põhinev vaktsiin ning Sinovaci ja Sinopharmi inaktiveeritud vaktsiinid.
COVID{0}} pandeemia hädaolukorra tõttu oli teadlastel minimaalselt piisavalt aega, et hinnata väljatöötatud vaktsiinide tõhusust ja arenguruumi on palju. Näiteks näib annuste vaheline intervall (21 päeva Pfifizeri puhul; 28 päeva Moderna puhul) liiga lühike ja lühiajalise antikeha vastuse (6 kuud) mõistmine on endiselt raskesti mõistetav. Ristreaktiivsus SARSi ja MERSiga võib viidata universaalse pankoronaviiruse vaktsiini võimalusele. Veelgi enam, nagu ka teiste vaktsineerimiste puhul, on olemas võimalus, et spetsiifiline kommensaalne mikrobiota, helmintid, toitained (sapphapped, butüraadid) või antibiootikumid, rääkimata immuunsupressiivsest seisundist, võivad immuunvastust kahjustada. Seni on vaktsiini tõhususe hindamiseks kaks kõige populaarsemat meetodit, antikehade tase ja kaitse reaalses maailmas. On selge, et antikeha on hea ennustaja ja epidemioloogilised andmed toetavad head korrelatsiooni antikehade taseme ja haigustele vastuvõtlikkuse vahel [153], eriti arvestades antikehaklasside keerukust ja nende kineetikat. Kuna vaktsiinid suudavad ainult raskusastet vähendada, ei ole head mudelit ja spetsiifikat, et kvantitatiivselt analüüsida ja kaitstavuse täpselt kindlaks määrata.
We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90% täiskasvanutest on varem kokku puutunud külmetushaigustega. Kas rakuline immuunsus teiste koroonaviiruste (nt SARS-CoV-1) suhtes püsib, on endiselt küsimus, kuigi on näidatud, et T-raku vastuseid saab esile kutsuda 17 aasta pärast [155]. Mõnedel MERS-iga nakatunud patsientidel on täheldatud püsivaid T-raku vastuseid, kuid seda tuleb veel kontrollida rohkemate patsientidega läbi viidud pikisuunaliste uuringute abil. Arvestades hobuseraua-nahkhiirte laialdast levikut Kagu-Aasias ja madalat SARS-CoV{8}} nakatumise määra piirkonnas (3,1% Kagu-Aasias, 14,9% Ameerikas ja 22,5% Euroopas WHO andmetel COVID-19 juhtpaneel 2022. aasta veebruari seisuga) võib oletada, et mõned nahkhiirte koroonaviirused võivad pakkuda kohalikele elanikele loomulikku immuunsust. Nagu Edward Jenner tegi lehmarõugeviirusega, et kaitsta inimesi rõugete eest, võime püüda tuvastada nahkhiirte koroonaviirust, et kaitsta inimesi SARS-CoV eest{18}}. Edukas vaktsiin sõltub mitmesugustest teguritest, nagu tõhusate epitoopide või viiruskomponentide tuvastamine, manustamisvektorid, õige adjuvant, manustamisviisid ning retsipientide füüsilised ja meditsiinilised seisundid [156]. Isegi kui meil on tõhusad vaktsiinid, võivad vaktsineerimise määr teatud aja jooksul, sotsiaalne vastuvõetavus/resistentsus ja ebapiisav sotsiaalne distants võimaldada viirusel esineda populatsioonis piisavalt kaua, et muteeruda [157]. Praeguse seisuga ei näi ükski saadaolevatest vaktsiinipreparaatidest olevat võimeline viirusnakkust täielikult ära hoidma, vähemalt kui tegemist on väga nakkavate variantidega, nagu Omicroni variant. Sellistel juhtudel tuleb sageli ainult osaliste immuunkaitsetingimustega arvestada sellega, et viirus satub ebasoodsasse olukorda, mis võib sundida viirust muteeruma.
Joonis 6 Heteroloogilised esmase võimendusstrateegiad inaktiveeritud vaktsiiniga (1.) ja mRNA vaktsiiniga (2.) pakuvad tugevat kaitset SARS-CoV-2 vastu. Inaktiveeritud SARS-CoV-2 vaktsiin jätab kõik viirusvalgud immuuntuvastuseks. Pärast immuniseerimist võivad need antigeenid kutsuda esile T-abistajakogumi, mis on üldiselt suunatud SARS-CoV-2 valkudele. Teisest küljest kutsub mRNA vaktsiin esile tugeva humoraalse ja rakulise immuunvastuse SARS-CoV-2 variantide vastu isikutel, kes on varem saanud inaktiveeritud vaktsiini. Me oletasime, et inaktiveeritud vaktsiiniga praimitud T-abistajakogum võib aktiveerida mRNA vaktsineerimisel, mis hõlbustab tugevama immuunvastuse ja mälu loomist.
MIS JÄRGB OMICRONILE
Kõigist SARS-CoV-2 variantidest toob Omicron kaasa kõige rohkem muresid, segadust ja ootusi. Omicroni variandi kiire levikukiirus on tekitanud tõsist muret epidemioloogide, poliitikute ja haigustõrjeekspertide seas alates sellest, kui Lõuna-Aafrikast 24. novembril 2021 esmakordselt teatati sellest [158]. Kiiret levikut soodustavad paljud tegurid. Võimalik, et viirus hakkab levima vahetult pärast esmast nakatumist ja kaua enne sümptomite ilmnemist. Omicron on ligikaudu 10 korda nakkavam kui metsiktüüpi SARS-CoV-2 või 2,8 korda nakkavam kui Delta. Äsja ilmunud Omicron BA.2 on veelgi nakkavam [159]. Omicroni ja selle BA.2 variantide mutatsioonianalüüs näitab, et nende spike-valgud kannavad palju rohkem mutatsioone kui eelmine VoC, joonis 1. Mutatsioonidest on D614G hästi tuntud mutatsioon, mis suurendab nakkavust mitme mehhanismi kaudu, sealhulgas bimodulaarne mõju teraviktrimeeri stabiilsusele [160, 161]; arvati, et RBD piirkonna K417 ja E484 mutatsioonid muudavad terava afiinsuse ACE2 suhtes [162]; On näidatud, et N501Y mutatsioon muudab viiruse tropismi, võimaldades hiirtele liikidevahelise ülekande [163], luues seega potentsiaalse vaheperemehe, mis aitab viirust levida [164]. Viimased uuringud tuvastasid rottidel ja hiirtel Omicroni infektsiooni [165–167], mis toetab uue murettekitava SARS-CoV{30}} variandi zoonootilist ülekandumist. Eeldatakse, et Omicron RBD mutatsioonid muutsid koos afiinsust ACE2 suhtes, kuid valgu struktuurianalüüs ei leidnud suuremat afiinsust [168]. Väga nakkavat olemust soodustavad tegurid jäävad saladuseks. Sellegipoolest on suur levimisvõime ja näiliselt väiksem patogeensus sütitanud lootuse karja immuunsuseks ja pandeemia lõppemiseks. Küsimus on selles, kas Omicron on praegu tõepoolest vähem patogeenne, kuid võib edasiste mutatsioonide kaudu saada suurema patogeensuse.
Pole mingit garantiid, et järgmine variant tuleb leebem. Kõige murettekitavam on Deltacroni välimus, millel on Delta variandi selgroog ja Omicroni teravik. Kiiresti on vaja teavet Deltacroni ülekandekiiruse ja patogeensuse kohta. Olemasolevate Omicroni vastaste vaktsiinide tõhususe üle on palju arutelusid. Omicroni variant võib vallutada peaaegu kogu vaktsiinist põhjustatud immuunsuse. Arvatakse, et inaktiveeritud vaktsiinid ei kaitse infektsiooni eest nii tõhusalt, kuna neil on väiksem võime indutseerida antikehi. Teadlased ootavad värsket teavet Omicroniga nakatunud patsientide haiguse raskusastme kohta Mandri-Hiinast, kus ligi 90% on saanud inaktiveeritud vaktsiine, ja Hongkongist, kus enamik inimesi on immuniseeritud RNA vaktsiinidega. Tuleb märkida, et rahvusvaheline uuring näitas, et retsipientidel, keda immuniseeriti esmalt inaktiveeritud vaktsiiniga ja seejärel RNA vaktsiiniga, oli kõrgeim RBD-spetsiifiline antikeha ja Omicron-spetsiifilised T-rakud, võrreldes kahe ühe vaktsiinitüübiga immuniseerimisega. Inaktiveeritud vaktsiin indutseerib rohkem T-abistajarakke, kuna seda pakub klass II MHC, joonis 6. On teatatud, et heteroloogne immuniseerimine inaktiveeritud vaktsiiniga, millele järgneb mRNA võimendus, kutsub esile tugeva humoraalse ja rakulise immuunvastuse SARS-CoV{ vastu {6}} Omicroni variant [169]. Lõpetuseks, kuidas COVID{8}} pandeemia lõpeb? Kas Omicron on viimane variant? Kui ei, siis millised omadused on järgmisel variandil? Suurim küsimus on selles, kas COVID{9}} muutub endeemseks. Loodame vaid, et vaktsineerimise ja nakatumise tõttu elanikkonnas loodud immuunsuse tõttu ei ole endeem nii surmav. On selge, et peame õppima SARS-CoV{11}} uued rutiinid.
VIITED
1. Chen J, Lu H, Melino G, Boccia S, Piacentini M, Ricciardi W jt. COVID-19 nakkus: Hiina ja Itaalia perspektiivid. Cell Death Dis. 2020; 11:438.
2. Ackermann M, Anders HJ, Bilyy R, Bowlin GL, Daniel C, De Lorenzo R jt. COVID-iga patsiendid-19: neutrofiilide pimedas võrgus. Rakkude surma erinevus. 2021;28:3125–39.
3. Goubet AG, Dubuisson A, Geraud A, Danlos FX, Terrisse S, Silva CAC jt. Pikaajaline SARS-CoV-2 RNA viiruse levik ja lümfopeenia on COVID-19 iseloomulikud tunnused halva prognoosiga vähihaigetel. Rakkude surma erinevus. 2021;28:3297–315.
4. Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, Pfeffer K, Mak TW. Aberrantne STAT-rada on COVID-i kesksel kohal-19. Rakkude surma erinevus. 2020;27:3209–25.
5. Matsuyama T, Yoshinaga SK, Shibue K, Mak TW. Kaasnevate haigustega seotud glutamiinipuudus on eelsoodumus raske COVID-i tekkeks-19. Rakkude surma erinevus. 2021;28:3199–213.
6. Verkhratsky A, Li Q, Melino S, Melino G, Shi Y. Kas COVID{1}} pandeemia võib hoogustada neurodegeneratiivsete haiguste epideemiat? Biol Direct. 2020;15:28.
7. Murray CJL, Piot P. COVID{1}} pandeemia potentsiaalne tulevik: kas SARSCoV-2 muutub korduvaks hooajaliseks nakkuseks? JAMA. 2021;325:1249–50.
8. Buonvino S, Melino S. Uus konsensuse muster Spike CoV-s-2: võimalikud tagajärjed hüübimisprotsessis ja raku-rakkude sulandumises. Rakusurma disko. 2020; 6:134.
9. Colson P, Fournier PE, Delerce J, Million M, Bedotto M, Houhamdi L jt. "Deltamicron" SARS-CoV-2 kultiveerimine ja tuvastamine Lõuna-Prantsusmaal kolmest juhtumist koosnevas klastris. J Med Virol. 2022. Internetis enne trükkimist.
10. Forni G, Mantovani A. Covid-19 Commission of Accademia Nazionale dei Lincei R. COVID-19 vaktsiinid: meie seis ja ees seisvad väljakutsed. Rakkude surma erinevus. 2021;28:626–39.
11. Lin L, Wang Y, Li Q, Hu M, Shi Y. Uued SARS-CoV-2 terapeutilised sihtmärgid: RNA korrektuurikompleks ja viirusest põhjustatud vananemine. Rakkude surma erinevus. 2022;29:263–5.
12. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X jt. COVID-19 infektsioon: immuunvastuste perspektiivid. Rakkude surma erinevus. 2020;27:1451–4.
13. Mauriello A, Scimeca M, Amelio I, Massoud R, Novelli A, Di Lorenzo F jt. Trombemboolia pärast COVID-19 vaktsiini olemasoleva trombotsütopeeniaga patsientidel. Cell Death Dis. 2021; 12:762.
14. Telenti A, Arvin A, Corey L, Corti D, Diamond MS, Garcia-Sastre A jt. Pärast pandeemiat: perspektiivid COVID-i tulevikutrajektoorile-19. Loodus. 2021;596:495–504.
15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. COVID-i sümptomid-19 vanematel täiskasvanutel: biomeditsiinilise kirjanduse süstemaatiline ülevaade. Geriatr. Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2020;18:135–9.
16. Dehingia N, Raj A. Soolised erinevused COVID{1}} surmajuhtumite puhul: kas me teame piisavalt? Lancet. Glob Health. 2021;9:e14–e5.
17. Flaherty GT, Hession P, Liew CH, Lim BCW, Leong TK, Lim V jt. COVID-19 kroonilise südame-, hingamisteede ja ainevahetushaigusega täiskasvanud patsientidel: kriitiline kirjanduse ülevaade koos kliiniliste soovitustega. Trop Dis Travel Med vaktsiinid. 2020;6:16.
18. Karim SSA, Karim QA. Omicron SARS-CoV-2 variant: uus peatükk COVID-19 pandeemias. Lancet. 2021;398:2126–8.
19. Kozlov M. Omicroni nõrk rünnak kopsudele võib muuta selle vähem ohtlikuks. Loodus. 2022; 601:177.
20. Wolter N, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie H, Groome M jt. SARS-CoV-2 omikronilise variandi kliinilise raskusastme varajane hindamine Lõuna-Aafrikas: andmete seose uuring. Lancet. 2022;399:437–46.
21. Irving AT, Ahn M, Goh G, Anderson DE, Wang LF. Õppetunnid nahkhiirte peremehe kaitsest, ainulaadsest viirusreservuaarist. Loodus. 2021;589:363–70.
22. Burki TK. Omicroni variant ja COVID{1}} kordusvaktsiin. Lancet Respir Med. 2022;10:e17.
23. Junqueira C, Crespo A, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski M, Ingber J jt. Monotsüütide FcgammaR-vahendatud SARS-CoV-2 infektsioon aktiveerib põletikku. Loodus. 2022. Internetis enne trükkimist.
24. Moncunill G, linnapea A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M jt. SARSCoV-2 serolevimus ja antikehade kineetika Hispaania haigla tervishoiutöötajate seas pärast 3-kuulist jälgimist. J Infect Dis. 2021;223:62–71.
25. Zipeto D, Palmeira JDF, Arganaraz GA, Arganaraz ER. ACE2/ADAM17/TMPRSS2 koosmõju võib olla COVID-i peamiseks riskiteguriks-19. Front Immunol. 2020;11:576745.
26. Callaway E. Teadlased andsid inimestele teadlikult COVID-i – siin on see, mida nad õppisid. Loodus. 2022;602:191–2.
27. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B jt. Rasket COVID-i-19 iseloomustab düsreguleeritud müeloidrakkude sektsioon. Kamber. 2020;182:1419–40 e23.
28. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J jt. I tüüpi IFN-i immuunsuse kaasasündinud vead eluohtliku COVID-iga patsientidel-19. Teadus. 2020;370:eabd4570.
29. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, Albillos A, Invernizzi P jt. Kogu genoomi hõlmav raske COVID-i{1}} ja hingamispuudulikkuse seoste uuring. N Engl J Med. 2020;383:1522–34.
30. Delorey TM, Ziegler CGK, Heimberg G, Normand R, Yang Y, Segerstolpe A jt. COVID-19 kudede atlased paljastavad SARS-CoV-2 patoloogia ja rakulised sihtmärgid. Loodus. 2021;595:107–13.
31. Schultze JL, Aschenbrenner AC. COVID-19 ja inimese kaasasündinud immuunsüsteem. Kamber. 2021;184:1671–92.
32. Salvi V, Nguyen HO, Sozio F, Schioppa T, Gaudenzi C, Laffranchi M jt. SARSCoV-2-seotud ssRNA-d aktiveerivad põletikku ja immuunsust TLR7/8 kaudu. JCI Insight. 2021;6:e150542.
33. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S jt. Geneetiliste variantide esinemine raske COVID-iga noorte meeste seas-19. JAMA. 2020;324:663–73.
34. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle M, Dong J jt. SARS-CoV-2 süvendab müeloidrakkudes põletikueelseid reaktsioone C-tüüpi lektiini retseptorite ja Tweety perekonnaliikme 2 kaudu. Immuunsus. 2021;54:1304–19 e9.
35. Lempp FA, Soriaga LB, Montiel-Ruiz M, Benigni F, Noack J, Park YJ jt. Lektiinid soodustavad SARS-CoV-2 infektsiooni ja mõjutavad neutraliseerivaid antikehi. Loodus. 2021;598:342–7.
36. Stravalaci M, Pagani I, Paraboschi EM, Pedotti M, Doni A, Scavello F jt. SARS-CoV-2 äratundmine ja inhibeerimine humoraalsete kaasasündinud immuunsusmustri tuvastamise molekulide abil. Nat Immunol. 2022;23:275–86.
37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro A, Silipo A jt. SARS-CoV-2 uudne ACE2-sõltumatu süsivesikute sidumine peremeeslektiinide ja kopsu mikrobiotaga. Eeltrükk aadressil https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020.
38. Muus C, Luecken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray A, Heimberg G jt. SARS-CoV-2 sisenemisgeenide üherakuline metaanalüüs kudede ja demograafiliste andmete lõikes. Nat Med. 2021;27:546–59.
39. Grant RA, Morales-Nebreda L, Markov NS, Swaminathan S, Querrey M, Guzman ER jt. Ringlused nakatunud makrofaagide ja T-rakkude vahel SARS-CoV-2 kopsupõletiku korral. Loodus. 2021;590:635–41.
40. van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, de Winther MPJ, Leenen PJM. Vananevate makrofaagide metaboolsed muutused: põletiku koostisosad? Trends Immunol. 2019;40:113–27.
41. Locati M, Curtale G, Mantovani A. Makrofaagide plastilisuse mitmekesisus, mehhanismid ja tähtsus. Annu Rev Pathol. 2020;15:123–47.
42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I jt. Transkriptoomipõhine võrguanalüüs paljastab inimese makrofaagide aktiveerimise spektrimudeli. Immuunsus. 2014;40:274–88.
43. Mantovani A, Netea MG. Treenitud kaasasündinud immuunsus, epigeneetika ja Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:1078–80.
44. Habibzadeh F, Sajadi MM, Chumakov K, Yadollahie M, Kottilil S, Simi A jt. COVID-19-nakkus Iraani naiste seas, kes on kokku puutunud lastega, kes said suukaudses poliomüeliidi vaktsiinis kasutatud nõrgestatud polioviirust. JAMA Netw avatud. 2021;4:e2135044.
45. Wendisch D, Dietrich O, Mari T, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier M jt. SARS-CoV-2 nakkus kutsub esile makrofaagide profibrootilised reaktsioonid ja kopsufibroosi. Kamber. 2021;184:6243–61 e27.
46. Kramer B, Knoll R, Bonaguro L, ToVinh M, Raabe J, Astaburuaga-Garcia R jt. Varased IFN-alfa signatuurid ja püsiv düsfunktsioon on NK-rakkude eristavad tunnused raske COVID-i korral-19. Immuunsus. 2021;54:2650–69 e14.
47. Witkowski M, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F jt. Enneaegsed TGF-beeta vastused COVID-19-s piiravad NK-rakkude viirusevastaseid funktsioone. Loodus. 2021;600:295–301.
48. Bernardes JP, Mishra N, Tran F, Bahmer T, Best L, Blase JI jt. Pikisuunalised multi-oomika analüüsid tuvastavad megakarüotsüütide, erütroidrakkude ja plasmablastide vastused raske COVID-i tunnustena-19. Immuunsus. 2020;53:1296–314 e9.
49. Georg P, Astaburuaga-Garcia R, Bonaguro L, Brumhard S, Michalick L, Lippert LJ jt. Komplemendi aktiveerimine kutsub raske COVID-i korral esile liigse T-rakkude tsütotoksilisuse-19. Kamber. 2022;185:493–512 e25.
50. Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. Integreeritud vaade humoraalsele kaasasündinud immuunsusele: pentraksiinid kui paradigma. Annu Rev Immunol. 2010;28:157–83.
51. Garlanda C, Bottazzi B, Magrini E, Inforzato A, Mantovani A. PTX3, humoraalne mustrituvastusmolekul kaasasündinud immuunsuse, kudede parandamise ja vähi korral. Physiol Rev. 2018;98:623–39.
52. Brunetta E, Folci M, Bottazzi B, De Santis M, Gritti G, Protti A jt. Pika pentraksiini PTX3 makrofaagide ekspressioon ja prognostiline tähtsus COVID-is-19. Nat Immunol. 2021;22:19–24.
53. Gritti G, Raimondi F, Bottazzi B, Ripamonti D, Riva I, Landi F jt. Siltuksimab vähendab interleukiini-8 ja pentraksiini-3 reguleerimist, et parandada ventilatsiooni seisundit ja elulemust raske COVID-i-19 korral. Leukeemia. 2021;35:2710–4.
54. Gutmann C, Takov K, Burnap SA, Singh B, Ali H, Theofifilatos K jt. SARS-CoV-2 RNAemia ja proteoomilised trajektoorid annavad prognoosi COVID-19 patsientidel, kes on võetud intensiivravisse. Nat Commun. 2021;12:3406.
55. Hansen FC, Nadeem A, Browning KL, Campana M, Schmidtchen A, van der Plas MJA. Trombiinist pärinevate peremeesorganismi kaitsepeptiidide diferentsiaalne sisestamine monotsüütideks ja makrofaagideks. J Kaasasündinud immuunsus. 2021: 1–15.
56. Schirinzi A, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana A jt. Pentraksiin 3: potentsiaalne prognostiline roll SARS-CoV-2 patsientidel, kes on sattunud erakorralise meditsiini osakonda. J Nakata. 2021;82:84–123.
