Kuidas ravida kroonilist neeruhaigust?

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliin (NGAL) ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumine

Davide Bolignano, Antonio Lacquaniti, Giuseppe Coppolino, Valentina Donato, Susanna Campo, Maria Rosaria Fazio, Giacomo Nicocia ja Michele Buemi

Abstraktne

Taust ja eesmärgid: Krooniline neeruhaigus(CKD) on hiljuti omandanud epideemia mõõtme, muutudes murettekitavaks esilekerkivaks haigestumuse põhjuseks, eriti kui see areneb lõppstaadiumisse (ESRD). Autorid püüdsid hinnata, kas neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliin (NGAL), uudne spetsiifiline ägeda neerukahjustuse biomarker, võib ennustada kroonilise neeruhaiguse progresseerumist.krooniline neeruhaigus). Disain, seadistus, osalejad ja mõõdud:Seerumi ja uriini NGAL-i taset koos oletatavate progresseerumisfaktoritega hinnati 96-st mitteterminaalse kroonilise neeruhaigusega patsiendist (keskmine vanus: 57 ± 16 aastat) koosnevas rühmas. (krooniline neeruhaigus) (eGFR suurem või võrdne 15 ml/min/1,73 m²) erineva etioloogiaga. Kroonilise neeruhaiguse progresseerumine (krooniline neeruhaigus), mida hinnati seerumi kreatiniini algtaseme kahekordistumise ja/või ESRD algusena, hinnati jälgimise käigus.Tulemused:Algtasemel olid nii seerumi kui ka uriini NGAL pöördvõrdeline, sõltumatult ja tihedalt seotud eGFR-iga. Pärast 18,5-kuulist jälgimist (vahemikus 1,01 kuni 20) jõudis 31 patsienti (32 protsenti) kombineeritud lõpp-punktini. Algtasemel olid need patsiendid oluliselt vanemad ja neil oli suurenenud seerumi kreatiniini, kaltsiumfosfaadi, C-reaktiivse valgu, fibrinogeeni, igapäevane proteinuuria ja NGAL tase, samas kui eGFR väärtused olid oluliselt madalamad. Ühemõõtmeline, millele järgnes mitme muutujaga Coxi proportsionaalse ohu regressioonianalüüs, näitas, et uriini NGAL ja sNGAL ennustasid kroonilist neeruhaigust (krooniline neeruhaigus) progresseerumine sõltumata muudest võimalikest segajatest, sealhulgas eGFR-ist ja vanusest.Järeldus:Kroonilise neeruhaigusega patsientidel (krooniline neeruhaigus)NGAL peegeldab täpselt neerukahjustuse olemust ja kujutab endast tugevat ja sõltumatut kroonilise neeruhaiguse progresseerumise riskimarkerit. (krooniline neeruhaigus).

CISTANHE JA CISTANHE EKSTRAKT: NEERUHAIGUSTE RAVI

Sissejuhatus

Olenemata esmasest haigusprotsessist, peetakse neerufunktsiooni languse kiirust rangelt mõjutatuks mitmetest sekundaarsetest komponentidest. Kuigi hüpertensioon, proteinuuria, hüperlipideemia ja põletik kujutavad endast mõningaid olulisi muudetavaid riskifaktoreid, ei ole need elemendid iseenesest piisavad, et õigesti selgitada neerukahjustusi haigetel patsientidel.krooniline neeruhaigus(CKD) (1,2).

Hiljutised tähelepanekud on osutanud neerutuubulite olulisele rollile kroonilise neeruhaiguse tekkes ja progresseerumises. (krooniline neeruhaigus); Sõltumata primaarsest haigusest ja võimalikest kattuvatest kahjustavatest tingimustest, koonduvad progresseeruvat neerude hävimist põhjustavad patogeensed mehhanismid ühisele tubulointerstitsiaalsele rajale, mida iseloomustavad tubulaarne atroofia ja hüpoksia, peritubulaarsed kapillaaride vigastused ja interstitsiaalne fibroos, mis lõpuks selgitab pöördumatut arengut terminaalse ureenia tekkeni. (3). Selle seisukoha kohaselt on nüüdseks laialdaselt aktsepteeritud, et mõnes kroonilises neeruhaiguses (krooniline neeruhaigus)-seotud haigused, nagu diabeetiline nefropaatia, neerufunktsiooni halvenemise kiirus ja üldine neerude pikaajaline tulemus, on täpsemalt seotud neeru tubulointerstitsiaalse kahjustuse astmega kui glomerulaarsete kahjustuste raskusastmega. Tõepoolest, on teatatud, et mitmed torukujulised valgud on rangelt seotud torukujulise kahjustuse eksperimentaalse patogeneesiga ja selle progresseerumisega terminaalseks fibroosiks, mis viib ureemiani (4). Mitte vähem olulised, nagu on kirjeldanud mitmed autorid, paljud neist teguritest, nagu rakuline kandja-maksatüüpi rasvhappeid siduv valk (L-FABP), endoteliin-1, -2 mikroglobuliin ja N -atsetüül- -glükoosaminidaas (NAG) võib avaldada olulist kliinilist mõju, kui seda peetakse spetsiifilise kroonilise neeruhaiguse raskusastme ja progresseerumise ennustajaks (krooniline neeruhaigus)-seotud tingimused (5-7).

Hiljutises uuringus (8) juhtisime tähelepanu sellele, et membraanse nefropaatiaga ja neerufunktsiooni kahjustusega isikutel oli neutrofiilide želatiiniga seotud lipokaliini (NGAL), väikese 25-kD valgu, mis vabaneb massiliselt neerudest torukujulised rakud pärast mitmesuguseid vigastavaid stiimuleid. Veelgi enam, isikutel, kelle NGAL algväärtus oli kõrgem, oli 1 aasta jooksul märkimisväärselt suurem risk jääkneerufunktsiooni halvenemiseks võrreldes nendega, kelle NGAL algväärtus oli madalam. See omistas NGAL-ile huvitava ennustava väärtuse, kuigi see piirdus väikese ja patoloogiliselt homogeense patsientide populatsiooniga. Nendest eeldustest lähtudes oli käesoleva prospektiivse uuringu põhieesmärk, vastupidi, uurida seerumi ja uriini NGAL-i mõõtmise võimalikku ennustavat väärtust kroonilise neeruhaiguse progresseerumise suhtes. (krooniline neeruhaigus)laiemas mittearenenud patsientide rühmaskrooniline neeruhaiguserineva etioloogiaga.

Materjalid ja meetodid

Patsiendid ja lähteandmed

Uurisime 96 erineva raskusastmega neerukahjustusega valgenahalist Euroopa patsienti, kes viidati kroonilise neeruhaigusele (krooniline neeruhaigus)jaanuarist märtsini 2006 Messina ülikooli haigla sisehaiguste osakonna ambulatoorses kliinikus. Uuringu kiitis heaks kohalik eetikakomitee ja kõik patsiendid andsid kirjaliku teadliku nõusoleku. Kaasamise kriteeriumid olid kroonilise neeruhaiguse olemasolu (krooniline neeruhaigus)2. kuni 4. staadiumis vastavalt National Kidney Foundationi klassifikatsioonile ja stabiilne neerufunktsioon, mis on määratletud kui seerumi kreatiniinitaseme ajutise või püsiva kahekordistumise puudumine vähemalt 5 kuu jooksul enne uuringu alustamist.

Võimalike segavate tegurite minimeerimiseks tuleb patsientidele, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on üle 6 mg/dl ja/või hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR)<15ml in(national="" kidney="" foundation="" stage="" 5);="" malignancy;="" liver,="" thyroid,="" or="" infectious="" diseases;="" severe="" proteinuria="" (="">3,5 g/d), põletikulised seisundid; leukotsüütide arvu või valemi muutused; ja ravi steroidide või immunosupressoritega, jäeti uuringust välja. CKD (krooniline neeruhaigus) oli biopsiaga kinnitatud glomerulonefriidi tagajärg 25 patsiendil (26 protsenti), diabeetilise nefropaatia 19 (20 protsenti), autosoomse polütsüstilise haiguse tagajärg.neeruhaigusaastal 25 (26 protsenti), muud tüüpineeruhaigusaastal 21 (22 protsenti) ja ülejäänud kuuel teadmata. Patsientide ajalugu registreeriti hoolikalt intervjuu teel ja seda kinnitati patsientide dokumentide kontrollimisega, registreerides ka ravimite retseptid. Viidi läbi kliiniline uuring, sealhulgas BMI ja vere glükoosisisalduse hindamine. BP-d mõõdeti kolm korda ja andmete analüüsimisel võeti arvesse keskmist väärtust.

Laboratoorsed mõõtmised

Vereproovid võeti hommikul enne söömist ja koguti ka päeva teine ​​uriiniproov. Tavalises kliinilises laboris mõõdeti algtasemel kõikidel patsientidel tavapäraseid biokeemilisi parameetreid, sealhulgas uurea, kreatiniini, kusihappe, seerumi lipiidide ja elektrolüütide, albumiini, hemoglobiini, proteinuuria, fibrinogeeni ja C-reaktiivse valgu (CRP) taset. .eGFR määrati, kasutades valemit Modification of Diet in Renal Disease, võrrand 7, mille on tuletanud Levey et al. (9). Täiendavad vereproovid asetati viivitamatult jahutatud vakutainer-tuubidesse, mis sisaldasid kaaliumetüleendiamiintetraatsetaati, ja plasma eraldati viivitamatult jahutatud tsentrifuugis. Seejärel säilitati proove kuni analüüsimiseni temperatuuril -80 kraadi C. Kümme milliliitrit värsket uriini segati 1 ml 10 mM Tris puhvriga, pH 8,6, 0,05 protsenti Tween 20 ja 0,01 protsenti NaN3 sisaldava proteaasi inhibiitoritega (10 mM bensamidiin, 10 mM aminokaproonhape). 20 mM etüleendiamiintetraatsetaat ja aprotiniin). Seda segu tsentrifuugiti kiirusel 3000 p/min 8 minutit ja säilitati kuni analüüsimiseni -80 kraadi juures.

NGAL-i mõõdeti veres ja uriinis, kasutades kaubanduslikult saadavat ELISA komplekti (Antibody Shop, Gentofte, Taani) vastavalt tootja juhistele. Kõiki proove lahjendati sageli, et saavutada optimaalse tiheduse kontsentratsioon vastavalt ELISA komplekti juhistele. Seerumi ja uriini NGAL-analüüside variatsioonikoefitsiendid (ja 95-protsendilised usaldusvahemikud [CI-d]) olid 3.0 protsenti (1,2). 4.0) ja 2,1 protsenti (1,3 kuni 4.0) vastavalt analüüsisisese variatsiooni korral ning 8,2 protsenti (2,2 kuni 11,2) ja 9,1 protsenti (6,8 kuni 18,1) analüüsidevahelise analüüsi puhul. variatsioon. Ensümaatilised reaktsioonid kvantifitseeriti automaatse mikroplaadi fotomeetriga. Kõik mõõtmised tehti kolmes korduses ja pimendatud viisil. NGAL tasemed väljendati nanogrammides milliliitri kohta; NGAL-i mõõdeti ka väikesel 14-st tervest isikust koosneval rühmal, kellel oli normaalne seerumi kreatiniinisisaldus, mis sobis hästi kroonilise neeruhaigusega. (krooniline neeruhaigus)patsientide vanuse, soo ja BP (vt tabel 1).

Prognoositav follo-UIp ja neerude tulemus

Pärast algtaseme hindamist jälgiti patsiente prospektiivselt kuni vaatlusperioodi lõpuni või uuringu esmase tulemusnäitajani. See viimane määratleti seerumi kreatiniini algtaseme kahekordistumise, GFR-i kalle aktsepteeritud asendusindeksi (10) ja/või lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD) algusega. Patsientidega võeti isiklikult ühendust, kui nad jäid mõnele kohtumisele vahele ja uuringu lõppkuupäeval, et vältida võimalikku kaotust jälgimise ajal.

Statistilised analüüsid

Statistilised analüüsid viidi läbi NCSS for Windows (versioon 4.0), MedCalc (versioon 8.0) tarkvara ja GraphPad Prismi (versioon 4.0) paketiga. Andmed esitati vastavalt vajadusele kui keskmine ± SD, mediaan (vahemik) või protsentuaalne sagedus. Rühmadevahelised erinevused määrati kindlaks paaritu t-testiga normaalselt jaotatud väärtuste jaoks ja Kruskal-Wallise analüüsiga, millele järgnes Dunni test mitteparameetriliste väärtuste jaoks. Dihhotomiseeritud väärtusi võrreldi X-testi abil. Pearsoni või Spearmani korrelatsioonikoefitsiente kasutati vastavalt vajadusele, et testida korrelatsioone eGFR-i ja muude muutujate vahel. Enne korrelatsioonide testimist muudeti kõik mittenormaalselt jaotunud väärtused logaritmiliselt, et normaaljaotust paremini lähendada. Neeruhaiguse dieedi muutmise valemis (9) sisalduvad muutujad jäeti analüüsist välja. Vastuvõtja töökarakteristiku (ROC) analüüsi kasutati NGAL-i ja eGFR-i kõveraaluse pindala (AUC) arvutamiseks ning parimate NGAL-i piirväärtuste leidmiseks neerude lõpp-punktini progresseerumise tuvastamiseks. Kaplan-Meieri kõverad loodi selleks, et hinnata neerude elulemust isikutel, kelle seerumi ja uriini NGAL väärtused olid optimaalsest ROC-st tuletatud piirtasemest kõrgemad ja madalamad. Progressiooni lõpp-punkti korrigeeritud riskihinnangud arvutati ühemõõtmelise ja seejärel mitme muutujaga Coxi proportsionaalse ohu regressioonianalüüsi abil. Uuriv graafiline analüüs ja konkreetsete rikkumiste testimine ei näidanud proportsionaalsete ohtude eeldusest kõrvalekaldumist. Kõiki tulemusi peeti oluliseks, kui P oli<>

Tabel 1. Uuritava populatsiooni demograafilised, somatomeetrilised, kliinilised ja laboratoorsed andmed

Tulemused

Patsientide algnäitajad

Uuringu kohordi peamised lähtenäitajad on kokku võetud tabelis 1. Patsientide keskmine vanus oli 57±16 aastat ja täpselt pooled neist (n=48) olid mehed. 21 patsiendil (22 protsenti) oli diabeet. Keskmine seerumi kreatiniinisisaldus oli 2,83 ± 1,37 mg/dl, keskmine hinnanguline GFR oli 41,8 ± 19,1 ml/min/1,73 m² (vahemikus 16,2–80,5). Seerumi NGAL tase oli oluliselt kõrgem võrreldes tervete kontrollidega mõõdetud tasemetega (515,4 [58.9-1405,5] versus 35,4 [18,9 kuni 46,5] ng/ml, P<0.0001),as were="" ungal="" levels(195.6="" [4.1="" to="" 801.6]="" versus="" 6.6="" [2.1="" to="" 9.6]="" ng/ml,=""><>

Hinnangulise GFR-i korrelaadid

Ühemõõtmelisel analüüsil leiti, et hinnanguline GFR on otseses korrelatsioonis hemoglobiiniga (R =0.24, P=0.02), samas kui fibrinogeeniga ilmnes olulisi pöördvõrdelisi korrelatsioone (R= -0). .23, P= 0.03), kaltsiumfosfaadi saadus (R =-0.26, P= 0.01), süstoolne vererõhk (R=-0.26, P=0.02) ja väga tihedalt koos uNGALiga (R=-0.41,P< 0.0001)and="" sngal="" (r="-0.44,"><0.0001).figure 1="" provides="" a="" graphical="" resume="" of="" these="" findings.="" on="" the="" contrary,="" any="" significant="" correlation="" was="" described="" with="" other="" parameters,="" such="" as="" age,="" gender,="" bmi,="" cholesterol,="" triglycerides,="" crp,="" or="" proteinuria(r="" ranging="" from="" 0.06="" to="" 0.18,="" p="">0.06). eGFR-i kasutamine sõltuva muutujana mitme regressioonimudelis, mis hõlmab kõiki varem teatatud ühemõõtmelisi korrelatsioone, ainult seosed seerumi NGAL-iga (sNGAL) (=-0.31,P=0 .005), uriini NGAL(uNGAL)( =-0.27, P= 0.01) ja fibrinogeen(=-0.22, P= 0.003) jäid alles märkimisväärne. Pange tähele, et see mudel selgitas umbes 34 protsenti eGFR-i kogu dispersioonist. Tabelis 2 on nende aruannete kokkuvõte.

Tabel 2. Algtaseme hinnangulise GFR-i ühemõõtmeline ja mitmekordne regressioonanalüüs

Joonis 1. Hinnangulise GFR (MDRD valem) ühemõõtmelised statistilised baaskorrelatsioonid (Pearsoni koefitsient).

Märkimisväärsed korrelatsioonid ilmnesid seerumi neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliini sNGAL-iga (A),

uriini NGAL (uNGAL) (B), süstoolne vererõhk (C), hemoglobiin (D), fibrinogeen (E) ja

kaltsiumfosfaatprodukt (F). Leiti, et sNGAL ja uNGAL on kõigi nende muutujate seas parimad eGFR-i korrelatsioonid.

Edenemise lõpp-punkt jälgimisperioodil

Vaatlusperioodi jooksul (keskmine jälgimisperiood 18,5 kuud; vahemik 1,01 kuni 20) saavutas 31 patsienti (32 protsenti) kombineeritud neerufunktsiooni lõpp-punkti. Eelkõige oli 24 patsiendil kreatiniini algtase kahekordistunud, samas kui seitsmel patsiendil esines tõsine neerufunktsiooni halvenemine, mis vajas peagi dialüütilist ravi (joonis 2); need viimased patsiendid ei erinenud peamiste kliiniliste ja laboratoorsete parameetrite poolest teistest progresseeruvatest patsientidest. Ükski progresseeruv patsient ei kogenud vaatlusperioodi jooksul seerumi kreatiniini taandumist algväärtustele. See välistas võimaluse, et ägeda neerukahjustuse (AKI) ilmnemist tõlgendati ekslikult kroonilise neeruhaigusena. (krooniline neeruhaigus)progresseerumist.

Ülejäänud 65 patsienti (68 protsenti), kellel ei esinenud kroonilise neeruhaiguse progresseerumist (krooniline neeruhaigus)läbinud kogu vaatlusperioodi (20 kuud). Algtasemel olid progresseeruvad isikud oluliselt vanemad ja neil oli suurenenud seerumi kreatiniini ja seerumi fosfaadi tase, samuti kaltsiumfosfaatprodukt, C-reaktiivne valk, fibrinogeen ja igapäevane proteinuuria. Nagu oodatud, näitasid nad ka madalamaid eGFR väärtusi. Seevastu ei täheldatud erinevusi soo, asendustoiteväärtuste (seerumi albumiin ja BMI või seerumi lipiidide (triglütseriidid ja kolesterool) ja BP) osas. Tabelis 1 on toodud peamised andmed ja statistilised erinevused patsientide vahel, kellel on kroonilise neeruhaiguse progresseerumine või ilma selleta. üles.

Joonis 2. 1/kreatiniini (mg/dl) lineaarne langus patsientidel, kellel on esinenud kroonilise neeruhaiguse progresseerumist (krooniline neeruhaigus)jälgimisperioodil.

NGAL ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumine (krooniline neeruhaigus)

Progresseeruvatel katsealustel oli sNGAL ja uNGAL väärtus algtasemel oluliselt suurenenud võrreldes mitteprogresseeruvatega. ROC analüüs näitas, et eGFR, sNGAL ja uNGAL AUC on {{0}},64 (95 protsenti CI, 0,53 kuni 0,73),{{1{ {12}}}},70(95 protsenti CI, 0,60 kuni 0,79) ja 0,78 (95 protsenti CI, 0,68 kuni 0,85). Nii sNGAL kui ka uNGAL alad olid eGFR-i omaga võrreldes statistiliselt erinevad (P= 0.03). Vastupidi, erinevus kahe NGAL-i piirkonna vahel oli ebaoluline (P=0.25). sNGAL-i parimaks piirtasemeks leiti 435 ng/ml (tundlikkus 83,9 protsenti, spetsiifilisus 53,8 protsenti). samas kui uNGAL-i puhul oli see 231 ng/ml (tundlikkus 80,6 protsenti, spetsiifilisus 73,8 protsenti). Joonisel 3 on näidatud ROC analüüsi aruanded.

Joonis 3.eGFR-i, seerumi neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliini (sNGAL) ja uriini NGAL-i (uNGAL) vastuvõtja tööomaduste kõverad, võttes arvesse kroonilise neeruhaiguse progresseerumist (krooniline neeruhaigus)olekumuutujana.

eGFR, sNGAL ja uNGAL kõvera alune pindala oli {{0}},64 (95 protsenti CI, 0,53 kuni 0,73), {{1{ Vastavalt {12}}}},70 (95 protsenti CI, 0,60 kuni 0,79) ja 0,78 (95 protsenti CI, 0,68 kuni 0,85).

Nii sNGAL kui ka uNGAL alad erinesid oluliselt eGFR-i omadest (P= 0.03). Vastupidi, erinevus kahe NGAL-i piirkonna vahel oli ebaoluline (P=0.25).

Mustad ruudud esindavad parimaid piirväärtusi kroonilise neeruhaiguse progresseerumise ennustamiseks (krooniline neeruhaigus).

sNGAL-i puhul leiti, et see väärtus on 435 ng/ml, tundlikkusega 83,9 (95 protsenti CI, 66,3 kuni 94,5) ja spetsiifilisusega 53,8 (95 protsenti CI, 41.{12}} kuni 66,3).

samas kui uNGAL-i puhul oli see 231 ng/ml tundlikkusega 80,6 (95 protsenti CI, 62,5 kuni 92,5) ja spetsiifilisusega 73,8 (95 protsenti CI, 61,5 kuni 84,0).

Kaplan-Meieri ellujäämiskõverad patsientidel, kelle sNGAL-i ja uNGAL-i tasemed olid optimaalsest piirväärtusest kõrgemad ja madalamad, on esitatud joonistel 4 ja 5. Isikud, kelle sNGAL-i väärtused olid üle 435 ng/ml, kogesid oluliselt kiiremat arengut lõpp-punktini (P{{5} },002), mille keskmine jälgimisaeg progresseerumiseni on 14,9 kuud (95 protsenti CI, 13,1 kuni 17,6) võrreldes 18,9 kuuga (95 protsenti CI, 17,8 kuni 19,6) sNGAL-i puhul, mis on alla piirväärtuse. Sarnased, kuid tugevamad aruanded ilmnesid, kui katsealused liigitati uNGAL väärtuste järgi. Isikutel, kelle uNGAL väärtused olid üle 231 ng/ml, ilmnes oluliselt kiirem progresseerumine lõpp-punktini (P< 0.0001),="" with="" a="" mean="" follow-up="" time="" of="" 13.2="" mo="" (95%="" ci,11.9="" to="" 15.9)compared="" with="" 19.2="" mo="" (95%="" ci,17.9="" to="" 19.8)="" for="" ungal="" below="" the="">

Joonis 4. Neerude lõpp-punkti Kaplan-Meieri elulemuskõverad patsientidel, kelle seerumi neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliini (sNGAL) tase on üle ja alla optimaalse vastuvõtja tööomaduste piirtaseme 435 ng/ml.

sNGAL-iga patsiendid＞435 ng/ml näitas oluliselt kiiremat progresseerumist lõpp-punktini (P= 0.002, log-rank test), riskisuhtega 3,37 (95 protsenti CI, 1.86 kuni 7,62). Esitatakse mitteprogresseeruvate subjektide arv, kes on teatud ajahetkedel endiselt uuringus.

Joonis 5. Neerude lõpp-punkti Kaplan-Meieri elulemuse kõverad patsientidel, kelle uriini neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliini (uNGAL) tase on üle ja alla optimaalse ROC piirtaseme 231 ng/ml.

uNGAL-iga patsiendid＞231 ng/ml näitas oluliselt kiiremat progresseerumist lõpp-punktini (P＜{1}}.0001, log-rank test), riskisuhtega 7,45 (95 protsenti CI, 3,58 kuni 15,53). Esitatakse mitteprogresseeruvate subjektide arv, kes on teatud ajahetkedel endiselt uuringus.

Kasutades sNGAL-i (195 ng/ml) ja uNGAL-i (515 ng/ml) mediaani parima ROC-st tuletatud piirväärtuse asemel, täheldati mõlemas ellujäämiskõveras sarnast tendentsi (andmeid pole näidatud).

UInioariaadi/Multiple Cox regressioonianalüüs ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumine (krooniline neeruhaigus): Kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega seotud oletatavate riskitegurite tuvastamine (krooniline neeruhaigus), teostasime Coxi regressioonianalüüsi, lisades mudelisse kõik muutujad, mis olid algtasemel erinevad patsientidel, kes jõudsid lõpp-punktini kogu jälgimisperioodi jooksul (vanus, kaltsiumfosfaadi toode, fibrinogeen, CRP ja proteinuuria). . Ühemõõtmeline analüüs näitas, et ainult eGFR (HR 0.78;95 protsenti CI, 0.63 kuni 0.96; P=0.02), sNGAL (HR 1.02) :95 protsenti CI 1,01 kuni 1,03;P= 0.0003) ja uNGAL (HR1,04;95 protsenti CI, 1,02 kuni 1,05;P<0.0001)were significantly="" associated="" with="" endpoint,="" whereas="" calcium-phosphate="" product,="" fibrinogen,="" crp,="" proteinuria,="" and="" even="" age="" failed="" to="" reach="" statistical="" significance.="" table="" 3="" summarizes="" the="" unadjusted="" hazard="" ratios="" for="" the="" study="" outcome="" associated="" with="" various="" parameters="" taken="" into="">

Tabel 3. Ühemõõtmeline Coxi proportsionaalsete ohtude regressioonimudel kroonilise neeruhaiguse progresseerumiseks (krooniline neeruhaigus)

Konstrueeriti mitmekordne Coxi regressioon, lisades samaaegselt mudelisse kõik muutujad, mis leiti olevat olulisel määral seotud ühemõõtmelise analüüsi lõpp-punktiga (sNGAL, uNGAL ja eGFR). Lisaks lisati sellesse mudelisse ka vanus, kuna see on tavaliselt üks olulisemaid kroonilise neeruhaiguse riskitegureid (krooniline neeruhaigus)progresseerumist, kuigi selles populatsioonis ei leitud, et see oleks statistiliselt seotud neerude tulemusnäitajaga.

Selle analüüsi tulemused näitasid, et nii uNGAL kui ka sNGAL ennustasid suuremat kroonilise neeruhaiguse riski (krooniline neeruhaigus)progresseerumine sõltumata eGFR-ist ja vanusest. Üksikasjalikumalt seostati uNGAL-i 10 ng/ml suurenemist progresseerumisriskiga 3 protsenti (HR1,03; 95 protsenti CI, 1,02 kuni 1,04; P= 0,0005), samas kui suurenemine 10 protsenti ng/ml sNGAL suurendas seda riski 2 protsenti (HR 1,02;95 protsenti CI, 1,01 kuni 1,03; P= 0,04).

CKD korral jäid tulemused oluliselt muutumatuks (krooniline neeruhaigus)progresseerumist määratleti kui kreatiniinisisalduse kahekordistumist ja seitse patsienti, kes alustasid dialüütilist ravi, tsenseeriti. Tabelis 4 on kokku võetud mitme muutujaga Coxi analüüsi andmed.

Tabel 4. Mitme muutujaga Coxi proportsionaalsete ohtude regressioonimudel kroonilise neeruhaiguse progresseerumiseks (krooniline neeruhaigus)

Arutelu

Käesoleva uuringu tulemused näitavad selgelt, et NGAL on uudne kroonilise neeruhaiguse riskimarker (krooniline neeruhaigus)progresseerumist. Kui algtaseme eGFR-i ennustusväärtus kinnitab üldist soovitust, et juba kahjustatud neerufunktsioon on neerukahjustuse edasise progresseerumise oluline tegur, näitasid nii kuseteede kui ka sNGAL-i ennustusvõime sellisel võistlusel isegi pärast eGFR-i kohandamist. . See viitab sellele, et NGAL ei oleks lihtne eGFR-i algtaseme asendusindeks, vaid omaette marker, mis ennustab kroonilise neeruhaiguse progresseerumist kaugemale GFR-i hinnangust saadud teabest.

Viimastel aastatel on CKD (krooniline neeruhaigus)on muutunud tõsiseks rahvatervise probleemiks. USA 2007. aasta andmete aruanne. Neeruandmete süsteemi hinnangul suureneb kroonilise neeruhaiguse üldine levimus dramaatiliselt (krooniline neeruhaigus)(11), eriti varasemate etappide puhul (12). Lisaks on krooniline neeruhaigus tänapäeval sõltumatu südame-veresoonkonna haiguste riskiseisund; see risk suureneb paralleelselt neerufunktsiooni halvenemisega ja on maksimaalne terminaalses staadiumis (ESRD) (13). Nendel põhjustel kujutab kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega seotud uute keskkonna-, geneetiliste ja bioloogiliste tegurite kindlakstegemine endast intrigeerivat, kuid rasket väljakutset, mis on muutumas hädavajalikuks, kuna on laialdaselt mõistetud, et traditsiooniliselt peetavad riskifaktorid, nagu hüpertensioon või proteinuuria, ei ole üksi. pikemaks ajaks piisav, et täielikult selgitada ja ennustada selle haiguse erinevaid arenguid.

Hiljuti uuriti kroonilise neeruhaiguse oletatavate riskitingimustena mitmeid teisi muudetavaid ja mittemodifitseeritavaid tegureid (krooniline neeruhaigus)progresseerumist. Näiteks seostasid sõltumatud uuringud meessoost sugu oluliselt kiirema progresseerumisega ESRD-sse (14), samas kui teised autorid vaidlesid selle seose üle, kuna see näis olevat tugevalt segatud muude teguritega (15). Erinevalt seerumi kaltsiumisisaldusest seostati kõrgem seerumi fosfaat ja kaltsiumfosfaatprodukt suurenenud sõltumatu riskiga progresseeruva kroonilise neeruhaiguse tekkeks (krooniline neeruhaigus)(16), samuti mitmed ringlevad tegurid, nagu fibroblastide kasvufaktor 23, apolipoproteiin-A4, asümmeetriline dimetüülarginiin ja B-tüüpi natriureetiline peptiid (17-20).

Viimastel aastatel on erinevad uuringud aga rõhutanud neerutuubulite olulist rolli progresseeruvate ägedate ja.krooniline neeruhaigusja selle areng lõppfaasini (3). Varajaste spetsiifiliste ainete otsimine, mis suudavad paljastada ägeda neerukahjustuse algust, on avastanud NGALi kui kliinilise nefroloogia tuleviku ühe lootustandvama biomarkeri (21). See väike 25-kD valk, mis kuulub "lipokaliinide" superperekonda, vabaneb massiliselt vigastatud torukujulistest rakkudest veres ja uriinis pärast erinevaid seisundeid, mis võivad eksperimentaalsetes ja inimese kliinilistes mudelites neerudele kahjustada. Mitte vähem oluline on see, et NGAL vabaneb neerutuubulitest varsti pärast kahjustust, eriti enne seerumi kreatiniinisisalduse tõusu ja võimaldab seega õigeaegselt alustada ennetavaid ravimeetmeid.

Nende ainulaadsete omaduste põhjal on hiljutised tööd kinnitanud NGAL-i usaldusväärsust AKI spetsiifilise, mõistliku ja varajase ennustajana pärast südameoperatsiooni, kontrastaine manustamist, septilist šokki ja isegi neerusiirdamist (22-26). Meie uuringus mõõdeti NGAL-i mittearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientide rühmas (krooniline neeruhaigus)stabiilse neerufunktsiooniga. Huvitaval kombel kirjeldati nii sNGAL-i kui ka uNGAL-i puhul lisaks juba viidatud ennustavale väärtusele ranget, sõltumatut ja pöördvõrdelist korrelatsiooni hinnangulise GFR-iga, mis viitab sellele, et nendes konkreetsetes tingimustes võib see valk esindada ka neerufunktsiooni jääkfunktsiooni asendusindeksit, mis on sarnane mida on varem mujal kirjeldatud (27-29).

Hiljuti pakkusid Mori ja Nakao (30) välja huvitava teooria, mis võib selgitada NGAL-i ja GFR-i vahelist seost, mis viitab sellele, et NGAL-i suurenemine ei ole ainult neerukliirensi vähenemise passiivne tagajärg. See hüpotees, mida nimetatakse "metsatulekahju teooriaks", eeldab, et NGAL-i suureneminekrooniline neeruhaigus("metsatulekahju") on "põletikuliste", kuid elutähtsate torukujuliste rakkude pideva tootmise tagajärg, samas kui seerumi kreatiniinisisalduse tõus ja GFR-i kokkutõmbumine on funktsionaalsete rakkude või nefronite üldise kadumise lihtsalt passiivne tagajärg. Sellest vaatenurgast oleks NGAL reaalajas indikaator selle kohta, kui palju aktiivset neerukahjustust esineb kroonilise neerukahjustuse üldises seisundis.

Järeldused

Oleme selgelt näidanud, et mitteterminaalse kroonilise neeruhaigusega patsientidel (krooniline neeruhaigus), NGAL esindab uudset sõltumatut kroonilise neeruhaiguse ennustajat (krooniline neeruhaigus)progresseerumist, mis peegeldab hästi ka neeruhaiguse tõsidust. Käesoleval uuringul on siiski mõned piirangud, mida tuleks mainida.

Esiteks oli see ühe keskuse uuring ja patsientide rühm oli suhteliselt väike. Need piirangud ei võimaldanud meil näiteks hinnata erinevate esmaste haiguste mõju kroonilise neeruhaigusele (krooniline neeruhaigus)progresseerumist ja võimalikku seost vastavate NGAL-tasemetega. Kinnitamine laiemates kohortides on meie aruannete üldise kehtivuse omistamiseks hädavajalik. Teiseks, kuigi uuringusse kaasatud patsientidel ilmnesid mitmesugused kroonilise neeruhaiguse põhjustanud esmased haigused (krooniline neeruhaigus), ei olnud sellest tulenev neerupatoloogia protsentuaalne jaotus tüüpilise kroonilise neeruhaiguse jaoks tüüpiline (krooniline neeruhaigus)elanikkonnast.

Lõpuks valiti jälgimisaja kestus tahtlikult suhteliselt lühikeseks. Sellele vaatamata jõudis esmase lõpp-punktini üks kolmandik osalejatest ja statistiline mudel oli piisavalt võimas, et luua sõltumatud seosed NGAL-i ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumise vahel. (krooniline neeruhaigus). Tuleks läbi viia täiendavad põhjalikud uuringud, et kontrollida, kas neid leide saab kinnitada pikema vaatlusperioodi jooksul ja teha kindlaks, kas NGAL-i tasakaalule suunatud ravimeetmed aitaksid edasi lükata kroonilise neeruhaiguse progresseerumist. (krooniline neeruhaigus).

cistanche kroonilise neeruhaiguse raviks

Viited

1. Kent DM, Jafar TH, Hayward RA, Tighiouart H, Landa M, DeJong P, De Zeeuw D, Remuzzi G, Kamper AL, Levey AS: progresseerumisrisk, valgu eritumine uriiniga ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite raviefektid mittediabeetneneeruhaigus. J Am Soc Nephrol 18:1959-1965, 2007

2. HunsickerLG, Adler S, Caggiula A, England BK, Greene T, Kusek W, Rogers NL, Teschan PE: Neeruhaiguse progresseerumise ennustajad neeruhaiguste uuringus dieedi muutmisel. Kidney Int 51:{{2} },1997

3. Eddy AA, Neilson EG.Krooniline neeruhaigusedenemine: J Am Soc Nephrol 17:2964-2966, 2006

4. Phillips AO: Neeru proksimaalsete tubulaarrakkude roll diabeetilises nefropaatias. Curr Diab Rep 3:491-496, 2003

5. BruzziI, Remuzzi G, Benigni A: endoteliin: neeruhaiguse progresseerumise vahendaja. J Nephrol 10:179-183, 1997

6. Hofstra JM, Deegens JK, Willems HL, Wetzels JF: beeta-2-mikroglobuliin on parem kui N-atsetüül-beeta-glükosamiin-daseiin, ennustades prognoosi idiopaatilise membraanse nefropaatia korral. Nephrol Dial Transplant 23:2546-2551, 2008

7. Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A, Yamanouchi M, Hirata Y, Ishimitsu T, Numabe A, Takagi M, Hayakawa H, Tabei F, Sugimoto T, Mise N, Kimura K: kangi tüüpi uriinierituse kliiniline hindamine rasvhappeid siduv valk kui marker seirekskrooniline neeruhaigus: mitmekeskuseline prooviversioon. J Lab Clin Med 145: 125-133, 2005

8. Bolignano D, Coppolino G, Lacquaniti A, Nicosia G, Buemi M: Uriini neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliini (NGAL) patoloogiline ja prognostiline väärtus neerufunktsiooni halvenevatel makrovalgu-uriiga patsientidel. Kidney Blood Press Res 31:274-279, 2008

9. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D: Täpsem meetod glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamiseks seerumi kreatiniini järgi: uus ennustusvõrrand. Dieedi muutmine neeruhaiguste uurimisrühmas. Ann Intern Med 130:461-470, 1999

10. Rossing P: Seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine: kas see on tundlik ja asjakohane? Nephrol Dial Transplant 13:244-246, 1998

11. Ameerika Ühendriikide neerude andmesüsteem: USA neeruandmete süsteemi aastaaruanne 2007. Riiklik Terviseinstituut, Riiklik Diabeedi- ja Seedeelundite InstituutNeeruhaigused, Bethesda, MD.2007

12. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P, Van Lente F, Levey AS: levimuskrooniline neeruhaigusAmeerika Ühendriikides. JAMA 298:2038-2047,2007 13. Zoccali C: südame-veresoonkonna haiguste koormus kroonilise neeruhaigusega ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Contrib Nephrol 161:63-67, 2008

14. Neugarten J, Acharya A, Silbiger SR: Soo mõju mittediabeetilise neeruhaiguse progresseerumisele: metaanalüüs. J Am Soc Nephrol 11:319-329.2000

15. Jafar TH, Schmid CH, Stark PC, Toto R, Remuzzi G, Ruggenti P, Marcantoni C, Becker G, Shahinfar S, De Jong PE, De Zeeuw D, Kamper AL, Strangaard S, Levey AS: progresseerumise kiirus neeruhaigus ei pruugi naistel olla meestega võrreldes aeglasem: patsiendi tasandi metaanalüüs. Nephrol Dial Transplant 18: 2047-2053, 2003

16. Schwarz S, Trivedi BK, Kalantar-Zadeh K, Kovesdy CP: Mineraalide ainevahetuse häirete seoskrooniline neeruhaigus. Clin J Am Soc Nephrol 1:825-831, 2006

17. Fliser D, Kollerits B, Neyer U, Ankerst DP, Lhotta K, Lingenhel A, Ritz E, Kronenberg F; MMKD Study Group, Kuen E, König P, Kraatz G, Mann JF, Müller GA, Köhler H, Riegler P: Fibroblasti kasvufaktor 23 (FGF23) ennustab haiguse progresseerumistkrooniline neeruhaigus: kerge kuni mõõdukasNeeruhaigus(MMKD) Study.J Am Soc Nephrol 18:2600-2608, 2007

18. Boes E, Fliser D, RitzE, König P, Lhotta K, Mann F, Müller GA, Neyer U, Riegel W, Riegler P, Kronenberg F: Apoli-poproteiin A-IV ennustab haiguse progresseerumistkrooniline neeruhaigus: kerge kuni mõõduka neeruhaiguse uuring. J Am Soc Nephrol 17:528-536, 2006

19. Ravani P, Tripepi G, Malberti F, Testa S, Mallamaci F, Zoccali C: asümmeetriline dimetüülarginiin ennustab dialüüsi ja surmaga patsientidelkrooniline neeruhaigus: konkureeriv riskide modelleerimise lähenemisviis. J Am Soc Nephrol 16: 2449-2455, 2005

20. Fliser D, Kronenberg F, KielsteinJT, Morath C, Bode-Böger SM, Haller H, Ritz E: asümmeetriline dimetüülarginiin ja haiguse progresseeruminekrooniline neeruhaigus: kerge kuni mõõdukasNeeruhaigusUuring. J Am Soc Nephrol 16:2456-2461, 2005

21. Bolignano D, Donato V, Coppolino G, Campo C, Buemi A, Lacquaniti A, Buemi M: neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliin (NGAL) kui markerneerukahjustus. Am J Kidney Dis 52: 595-609, 2008

22. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, Mitsnefes MM, Ma Q, Kelly C, Ruff SM, Zahedi K, Shao M, Bean J, Mori K, Barasch J, Devarajan P: neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliin (NGAL) biomarker ägeda neerukahjustuse jaoks pärast südameoperatsiooni. Lancet 365: 1231-1238, 2005

23. Hirsch R, Dent C, Pfriem H, Allen J, Beekman RH3rd, Ma Q, Dastrala S, Bennett M, Mitsnefes M, Devarajan P: NGAL on kontrastaine indutseeritud nefropaatia varane ennustav biomarker lastel. Pediatr Nephrol 22:2089-2095.2007

24. Ling W, Zhaohui N, Ben H, Leyi G, Jianping L, Huili D, Jiaqi Q: Urinary I-18 and NGAL kui varajased ennustavad biomarkerid kontrastainest põhjustatud nefropaatias pärast koronaarangiograafiat. Nephron Clin Pract 108: c176-c181, 2008

25. Wheeler DS, Devarajan P, Ma O, Harmon K, Monaco M, Cvijanovich N, Wong HR: Seerumi neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliin (NGAL) kui akuutse haiguse markerneerukahjustusseptilise šokiga kriitiliselt haigetel lastel. Crit Care Med 36: 1297-1303, 2008

Märge:Ei ole täielik viidete loend